Farmakologisk behandling av malign smärta

Definition

Med malign smärta avses i denna framställning cancerrelaterad smärta. Smärta definieras av den internationella organisationen för klinik och forskning om smärta; International Association for the Study of Pain (IASP), som ”en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse förenad med vävnadsskada eller hotande vävnadsskada eller beskriven i termer av en sådan skada”.  Smärta är således en subjektiv upplevelse som av patienten kan kvantifieras med hjälp av olika skattningsskalor.

Palliativ vård, enligt WHO, ”bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och anhöriga vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och andra fysiska symtom samt erbjuder psykosocialt och existentiellt stöd” (1, 2, 7).

[ReadMoreLinkBoxSecond]

Bakgrund och epidemiologi

Antalet nya cancerfall i Sverige är cirka 55 000 per år och varje år avlider drygt 20 000 svenskar av cancerrelaterade orsaker. Prevalensen för patienter med cancerdiagnos är ungefär 300 000 och antalet beräknas stiga som en följd av effektivare behandlingar. Smärta är ett av de vanligaste symtomen som föranleder läkarbesök med påföljande cancerupptäckt. Mer än hälften av alla patienter med cancerdiagnos kommer att behöva sjukvårdens insatser för smärtlindring. Förekomsten av smärta varierar i olika studier beroende på upplägg, men vid avancerad cancersjukdom behöver 70 till 90 procent av patienterna behandling för moderat till svår smärta. 

[ReadMoreLinkBoxThird]

Etiologi och patogenes

Smärtan orsakas vanligen direkt av tumörväxt (från primärtumör eller metastaser) eller som en följd av densamma i form av trycksår eller inaktivering av rörelseapparaten.

Smärta som en sekundär effekt till cancerbehandlingen i form av strålbehandling, cytostatika eller tumörkirurugi kan ses hos 30 procent och smärta oberoende av cancern förekommer hos cirka 5 procent. Därtill kommer smärta i samband med specifika procedurer. 

En mångfald av patofysiologiska mekanismer kan ligga bakom cancerrelaterad smärta. Infiltrativ tumörinväxt i smärtkänsliga ben-, buk- eller mjukdelshinnor kan orsaka smärta liksom kompression av utförsgångar och obstruktion av håliga organ. Vidare kan lokala metastaser med tänjning av organkapslar, fjärrmetastaser med nervkompression eller skelettpåverkan samt ischemi på grund av kärlinväxt, i exempelvis peritoneala kärl, ge upphov till smärta.

Klinisk bild  

Den kliniska bilden varierar med bakomliggande patofysiologi och smärta kan utgå från somatiska strukturer som skelett, muskler och hud eller från viscerala strukturer med koliksymtom, trängningar eller diffus värk som följd eller från nervpåverkan som utlöser neuropatisk smärta.

Cancerrelaterad smärta kan innehålla både akuta och långvariga smärtkomponenter. För att kunna planera och erbjuda adekvat smärtlindring på rätt vårdnivå kan det ur behandlingssynpunkt vara praktiskt att skilja på smärta i tidigt skede av sjukdomen då smärtbehandlingen kan vara temporär, och på behandling i tidig respektive sen palliativ fas.

Diagnostik

Smärtdiagnostiken vid cancersjukdom är krävande avseende såväl medicinskt och psykologiskt kunnande som social kompetens. Man måste kunna skilja på smärtupplevelsens kroppsliga, själsliga och existentiella komponenter. Beträffande smärtanalysens specifika innehåll och dess genomförande hänvisas till översikten Smärtanalys vid långvarig smärta.

Man bör rikta särskild uppmärksamhet mot förekomst av neuropatisk smärta eftersom denna har sin definierade behandling. Ofta samexisterar såväl somatisk som visceral och neuropatisk smärta hos samma patient. Man bör också utreda om det föreligger genombrottssmärta och dess eventuella intensitet och tidsmönster eftersom det finns möjligheter till specifik behandling (3).

När nya symtom uppstår måste diagnostiken avseende grundsjukdomen och därtill kopplad smärtanalys uppdateras för att avgöra vilka faktorer som ligger bakom de nya symtomen. Sjukdomsprogress är en vanlig orsak men cancerpatienter kan, liksom andra patienter, drabbas av annan smärta än den cancerrelaterade och genesen kan vara av såväl akut som kronisk karaktär.

Differentialdiagnoser

Icke-malign, även benämnd godartad, smärta från hals- och ländrygg är mycket vanlig hos inaktiverade patienter liksom symtom från mag-tarmkanalen och artrossmärtor. Generellt gäller att kunna differentialdiagnostisera mellan godartad och malign smärta. Vidare har själslig och existentiell smärta sin speciella behandling och den skall primärt inte behandlas med smärtstillande läkemedel.

Behandling

Behandling med analgetika

Smärtlindrande läkemedel (analgetika) indelas i lätta analgetika (paracetamol och NSAID) och opioider (morfinpreparat). Dessa tre preparatgrupper har olika farmakologiska angreppspunkter och bör därför kombineras i en multimodal behandlingsstrategi med successiv upptrappning för att nå bästa resultat. I en sådan strategi kan också övrig farmakologisk och icke-farmakologisk behandling, som berörs i avsnitten nedan, ingå (2).

Paracetamol
Paracetamol är förstahandspreparat vid lätt smärta men har även en etablerad plats i terapiarsenalen vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet vid överdosering har det få biverkningar. Många beredningsformer finns. Upptaget från mag-tarmkanalen är snabbt och komplett vid oral tillförsel. Maximal dos till vuxen är 4 gram per dygn. Tabletter med förlängd effekt för dosering var åttonde timma ger jämnare effekt över dygnet. Intravenös beredning kan användas i speciella situationer. Rektal administration ger ojämnt upptag och är ett osäkrare alternativ. Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med hög dos av potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang, är osäker. Vid klinisk god smärtkontroll i en sådan situation kan utsättningsförsök göras för att om möjligt minska det ofta omfattande dagliga medicinintaget.

NSAID
Dessa läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasenzymerna och kallas också COX-hämmare. De tillhör våra mest potenta analgetika och har en given plats vid behandling av malign smärta, och som tillägg till paracetamol ses en tydligt förstärkt analgetisk effekt. Deras användbarhet begränsas dock av välkända och ibland svåra biverkningar såsom vätskeretention, blödningsrubbningar, kardiovaskulära och gastrointestinala störningar, njurtoxicitet och kognitiva effekter. Biverkningarna är ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan NSAID ges intravenöst. Detta avser såväl selektiva COX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak och diklofenak som infusion). Ketorolak kan även ges subkutant och diklofenak rektalt. 

Morfin
Morfin är förstahandsalternativ bland starka opioider och är den referenssubstans som övriga opioider jämförs med. Morfin har en varierande biotillgänglighet på i genomsnitt 30 procent vid peroral tillförsel. Parenteralt är morfin därför två till tre gånger mer potent än peroralt. Det har effekt inom 30–45 minuter efter peroralt intag av kortverkande tablett och maximal effekt inom en till två timmar. Effekten kvarstår cirka fyra timmar. Effekt efter intravenöst givet morfin ses inom 10–15 minuter och efter subkutan administration inom 15–25 minuter. Morfin är olämpligt som långtidsbehandling vid nedsatt njurfunktion på grund av risk för ackumulering av aktiva morfinmetaboliter.

Behandling med kortverkande morfintabletter inleds med 5–10 mg var fjärde till var sjätte timme – den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, bör vara 1/6–1/10 av den totala dygnsdosen. Dostitrering sker med stöd av antalet extradoser som getts det senaste dygnet så att den totala mängden extra givet morfin fördelas på var och en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärtlindring uppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessa preparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depottabletten ges två timmar efter den senast givna kortverkande tabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados vid smärtgenombrott.

Titrering med depotpreparat direkt går också bra. Startdoser är 10–60 mg per dygn – den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Under titreringen används kortverkande morfin som extrados på sätt som beskrivits ovan för att därefter ordineras som ”trygghetsdos” vid smärtgenombrott. Regelbundna dosökningar är vanliga vid långtidsbehandling för att behålla den smärtlindrande effekten, men det individuella dosbehovet visar stora variationer.

Oxikodon
Oxikodon är i parenteral form ekvipotent med morfin. Biotillgängligheten är 60–80 procent. Peroralt oxikodon är därför cirka två gånger mera potent än morfin och har maximal effekt inom en till två timmar vid oral tillförsel. Effekt kvarstår i upp till sex timmar. Dosjustering kan behövas vid njurinsufficiens på grund av minskad elimination såväl av oxikodon som av dess metaboliter. Oxikodon finns i de flesta beredningsformer.

Hydromorfon
Hydromorfon har en biotillgänglighet, anslagstid och effektduration som liknar morfinets. Det är 5–7,5 gånger mer potent än morfin och kan vara ett alternativ vid höga subkutana opioiddoser, eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel.

Fentanyl
Fentanyl är 50–100 gånger mera potent än morfin. Det är ett beprövat intravenöst anestesimedel som nu även kan ges transdermalt eller transmukosalt (buccalt, sublingualt och intranasalt) vid behandling av malign smärta. De olika transdermala preparaten är bioekvivalenta, 25 mikrogram per timme motsvarar 40–60 mg peroralt morfin per 24 timmar. Fentanyl har klinisk effekt vid transdermal behandling inom cirka tolv timmar. Full effekt efter cirka 24 timmar – då först kan utvärdering ske. Fentanylplåster byts normalt var tredje dygn. Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter eller har osäkert upptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindre lämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd med mycket höga opioiddoser.

Fentanyl för transmukosal tillförsel är nya beredningsformer som är avsedda att ges vid smärtgenombrott där snabb effekt eftersträvas. Effekt ses inom 10–15 minuter. De kliniska erfarenheterna av dessa högpotenta preparat är ännu begränsade och man bör särskilt beakta säkerhetsaspekterna när de används.

Metadon
Metadon har en biotillgänglighet på cirka 80 procent vid peroral tillförsel. Det är marginellt mer potent än morfin vid behandling med enstaka doser, men vid kontinuerlig behandling är metadon flera gånger mera potent och det finns inget fast ekvianalgetiskt förhållande. Metadon har en halveringstid som varierar mellan 15 och 60 timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av metadonbehandling svårstyrd och insättning av metadon ska göras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerade metadondoser tenderar dock att vara mer stabila än övriga opioiders och det har specifika smärtlindrande effekter som gör att det ibland kan lösa behandlingssituationer där annan opioidbehandling sviktar. Metadon bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion.

Ketobemidon
Ketobemidon är ekvipotent med morfin men har en begränsad klinisk dokumentation. Depotpreparat saknas vilket begränsar dess användning. Det saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan användas till patienter med nedsatt njurfunktion.

Svaga opioider
Rekommenderas inte vid behandling av malign smärta.

Biverkningar av opioider
Generella biverkningar vid opioidbehandling är förstoppning, initialt illamående och trötthet samt kognitiv dysfunktion, men den individuella känsligheten för biverkningar varierar stort mellan såväl individer som preparat. Alla patienter som behandlas med långverkande opioider bör ordineras regelbunden laxantia. Natriumpikosulfat, eventuellt i kombination med osmotiskt verkande medel, är standardregim. Ett alternativ är att utnyttja kombinationspreparatet oxikodon plus naloxon som depottablett. Vid manifesta symtom kan injektion med metylnaltrexon lösa problemet.

Initialt illamående kan behandlas profylaktiskt med meklozin under några dagar. Svårare illamående kan kräva kombinationsbehandling med neuroleptika och steroider. Observera att obstipation kan ge upphov till både illamående och buksmärtor.

Vid svårbehandlade biverkningar är det en beprövad strategi att byta opioid. (Se figur 1) Förtryckta tabeller underlättar ekvipotensberäkningar vid opioidbyte. Praktiska råd finns också i Läkemedelsverkets rekommendationer (2). Observans för andningsdepression är motiverad vid byte till metadon och vid initiering av transmukosalt fentanyl. Vid övrig initiering av opioidbehandling i rekommenderade doser på indikationen malign smärta är andningsdepression inte något kliniskt problem frånsett små barn, mycket gamla och svårt sjuka patienter som kan kräva initialt ökad observans. Underhållsbehandling med opioider leder snabbt till tolerans mot andningspåverkan.

Behandling med medel mot neuropatisk smärta

Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är väletablerade och förstahandsalternativ är tricykliskt antidepressiva och/eller antiepileptika. Dessa riktlinjer kan följas även för malign neuropatisk smärta. För mer information hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer om neuropatisk smärta (4).

Övrig farmakologisk behandling

Kortikosteroider
Vid inflammatoriska tillstånd, skelettsmärta, perineuralt ödem, ryggmärgskompression och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroider ge god smärtlindring. Biverkningar i form av hyperglykemi, störd dygnsrytm med ökad vakenhet och, i sällsynta fall, psykotisk bild kan komma snabbt och risken för gastrointestinala komplikationer är ökad vid kombination med NSAID. Risken för biverkningar som kan ses vid längre behandlingstider behöver inte beaktas om den förväntade överlevnadstiden är kort. Steroider har gynnsamma effekter mot illamående, klåda och aptitlöshet och kan ge ökad livskvalitet i livets slutskede.

Spasmolytika
Vid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Då kan butylskopolamin eller glykopyrron ha god smärtlindrande effekt. 

Specialistpreparat
Om grundarsenalen enligt ovan inte räcker behöver läkare med speciell kunskap och intresse för problematiken kontaktas. Ytterligare preparat som då kan bli aktuella är exempelvis ketamin,
bisfosfonater, alfa-2-adrenoreceptoragonister och spinal behandling.

Spinal smärtbehandling

Intratekal tillförsel av lokalanestetika, till exempel bupivakain, i kombination med morfin är en avancerad men värdefull behandlingsmetod när annan multimodal smärtbehandling ger otillräcklig effekt.

Doseringen sker via en bärbar läkemedelspump med möjlighet att ge extradoser vid smärtgenombrott. Metoden lämpar sig bäst vid regionala smärttillstånd. Störningar på motorik och sfinkterfunktion kan vara biverkningar som patienten ibland har svårt att tolerera.  

Övriga behandlingsmöjligheter

Onkologiska metoder omfattande strålbehandling och kemoterapi har en central roll och kan vara såväl kurativa som palliativa. Hormonbehandling och radioaktiva isotoper används för palliation.

Palliativ onkologisk kirurgi syftar främst till att reducera eller avlägsna tumörvävnad, avlasta stasade organ, återställa kontinuitet i mag-tarmkanalen och stabilisera skelettstrukturer.

Alternativa metoder som TENS och taktil massage kan reducera smärtupplevelsen.

Omhändertagande av själslig och existentiell smärta har samma höga prioritet som behandling av kroppslig smärta, men berörs inte i denna framställning.

Prognos

I tidigt skede kan cancerbehandlingen vara kurativ och smärtan därmed övergående. I tidig palliativ fas kan man oftast erhålla god lindring och ibland smärtfrihet med måttliga biverkningar. I ett avancerat sjukdomsskede kan man inte utlova smärtfrihet men väl god lindring, ibland till priset av biverkningar som kan påverka vakenhet, rörelseförmåga, aptit eller andra funktioner.

Komplikationer

Otillräckligt behandlad malign smärta ger upphov till en rad medicinska, psykologiska och sociala komplikationer och är inte förenlig med en modern vårdideologi. Å andra sidan kan de flesta medicinska behandlingsformer vid malign smärta ge upphov till biverkningar av olika slag som bör uppmärksammas och så långt möjligt reduceras. En teambaserad multimodal behandlingsstrategi skapar bästa förutsättningar för låg komplikationsfrekvens.

Uppföljning

Av de tre stegen smärtanalys, behandling och uppföljning är det senare avgörande för ett gott resultat. Effekten av en åtgärd är den information som den fortsatta behandlingen skall vila på. Efter en väl genomförd initiering av en smärtbehandlingsstrategi mot malign smärta måste denna följas upp kontinuerligt eftersom toleransutveckling mot opioider (se medicinsk översikt om läkemedelsberoende) och eventuell progress av cancersjukdomen kräver succesivt ökade doser. Behovet av extradoser styr eventuell ökning av underhållsdos. Opioider har ingen maxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effekten och biverkningarna. (Se figur 1 ovan) Målet är att ligga steget före i behandlingen så att svåra smärtgenombrott eller andra komplikationer inte uppstår eftersom dessa ger onödiga och plågsamma effekter för patienten och blir resurskrävande för vårdapparaten.

Särskilda råd

Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Vid otillfredsställande smärtlindring av opioider trots ökad dos kan subkutan eller intravenös behandling prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas. Ofta förekommer flera olika typer av smärta vilket medför att en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behövas. För en översikt, se tabell 1 nedan.

När livets slut närmar sig medför sjukdomen ofta att vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingen kompletteras med sedativa/hypnotika. Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination med analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring (5).

Smärta vid cancersjukdom är en laddad och angelägen fråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest och oro vilket i sig förstärker smärtupplevelsen. Denna patientgrupp är därför särskilt beroende av en god och professionell omvårdnad för att skapa en lugn och trygg terapeutisk situation.

En viktig etisk princip är respekten för patientens rätt att vara med i beslutsprocessen, ”autonomiprincipen”. Det innebär att såväl analys som behandling är en angelägenhet för patient och läkare i samråd och dialog. Patientens egen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma symtom som kan anses acceptabla är av central betydelse. Patienten har rätt att avstå från en rekommenderad behandling (6).

SMÄRTTYP	PREPARATVAL
Visceral kontinuerlig smärta:
- Molande buksmärta	Morfin, ev COX-hämmare och paracetamol.
- Smärta från leverkapseln	Betametason, sedan COX-hämmare, ev morfin.
Visceral intermittent smärta:
- Krampsmärta i buken eller urogenitalregionen, t ex ileus/subileus	Buscopan subkutant, COX-hämmare. Om molande grundsmärta finns ges morfin. Vid utbredda metastaser ges betametason mot visceralt ödem med sekundär smärta.
Djup somatisk kontinuerlig smärta:
- Molande värk i skelett, mjukdelar	COX-hämmare, paracetamol, morfin, ev betametason, bisfosfonat.
Ytlig somatisk kontinuerlig smärta:
- Molande värk i cancersår	Paracetamol, COX-hämmare. Lokal morfinbehandling om inflammation. Ofta dålig effekt av systemisk opioid.
Somatisk intermittent smärta:
- Kramper i perifer muskulatur	Låg dos bensodiazepin.
- Aktivitetsutlöst skelettsmärta	Paracetamol, COX-hämmare, ev betametason. Morfin om molande grundsmärta. Transmukosalt fentanyl vid smärtgenombrott. Strålbehandling. Ev bisfosfonat.
Neuropatisk kontinuerlig smärta:
- Utstrålande, ev brännande värk i extremitet och påvisbar nervpåverkan	Amitriptylin o/e gabapentin. Lidokainplåster vid lokal beröringssmärta. Morfin. Långtidsblockad med kvarliggande kateter spinalt eller regionalt.

Tabell 1. Guide för farmakologisk behandling av nociceptiv respektive neuropatisk cancerrelaterad smärta. Vid njurinsufficiens utesluts COX-hämmare, morfin byts till annan opioid och dosen gabapentin reduceras. Vid svårighet att ta opioid oralt byts till fentanylplåster eller subkutan infusion. Modifierat efter (2).

Vidare information

Boken ”Smärta och Smärtbehandling” med Werner och Leden som redaktörer (Libers förlag, 2010) har uttömmande avsnitt om farmakologi och om cancerrelaterad smärta. För ytterligare fördjupning rekommenderas ”Oxford Textbook of Palliative Medicine” (Hanks et al. 2009) på Oxford University Press, New York.

I USA har National Comprehensive Cancer Network (NCCN) år 2010 uppdaterat sin guideline om ”Adult Cancer Pain”.

IASP publicerar ”Pain Clinical Update” varje månad som ofta berör cancersmärta. Dessa publikationer kan nås via iasp-pain.org.

ICD-10

Cancerdiagnoser har specificerade koder men malign smärta har ingen ICD-kod. Man kan utnyttja ospecificerade smärtkoder, exempelvis R529, som tillägg till cancerdiagnosen.

Referenser

1) National cancer control programs: policies and managerial guidelines, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 2002.

2) Smärtlindring I livets slutskede. Information från Läkemedelsverket 6: 2010.

3) Samuelsson H. Genombrottssmärta vid cancer – utredning och behandling. Smärtbiblioteket, Mundipharma 2010.

4) Behandling av neuropatisk smärta. Information från Läkemedelsverket 6: 2007.

5) Nathan et al. European Association for Palliative Care (EAPC) recommended framework for the use of sedation in palliative care. Palliat Med 2009;23:581-93.

6) Rätten att avstå från vård. Läkartidningen 2010(18):107;1203

7) Nationellt vårdprogram för palliativ vård 2012–2014