Systemisk skleros (sklerodermi)

Systemisk skleros indelas i två huvudgrupper:

Begränsad systemisk skleros

Vid begränsad sklerodermi engageras huvudsakligen hand, underarm och ansikte av fibrosbildning. 

Diffus systemisk skleros

Vid diffus sklerodermi ses fibrotisk förtjockning av huden i ansikte, extremiteter, bål och med större risk för inre organengagemang. 

Bakgrund och epidemiologi

Napolitanaren Carlo Curzio anses av många ha varit den förste som beskrivit ett fall av systemisk skleros (1). 1753 publicerade han en ovanlig sjukhistoria där en 17-årig kvinna drabbades av generell och uttalad förtjockning samt stelhet i hela hudkostymen. Elva månader senare hade dock hudförändringarna normaliserats varför nutida läsare har ifrågasatt diagnosen och istället föreslagit andra sjukdomstillstånd, exempelvis skleredema Buschke (2). Den berömde William Osler är en av de första som rapporterade och sammanställde de karakteristiska hudförändringarna vid sklerodermi. Så sker i en artikel 1898 baserad på åtta fall (3). Här beskrivs maskansikte, karpmun, ökad hudpigmentering, sklerodaktyli/klohand och fingertoppsulcerationer. Beteckningen sklerodermi introducerades av Gintrac 1847 och först 1945 föreslog Goetz ny terminologi med begreppet progressiv systemisk skleros (1).

Mot bakgrund av att systemisk skleros (sklerodermi) är en heterogen sjukdom saknas bra och validerade klassifikationskriterier. Akronymen CREST (calcinos, Raynaud´s fenomen, motilitetsstörningar i esofagus, sklerodaktyli samt telangiektasier) är inte längre bruklig eftersom den inte motsvaras av en enhetlig grupp av patienter och ger inte heller adekvat information om omfattningen av inre organpåverkan. Information om visceral organpåverkan är en viktig faktor framför allt för prognosbedömningen. Det förekommer dessutom att patienter som bedöms ha sklerodermi saknar hudpåverkan. Det är även av betydelse att skilja patienter med enbart sklerodermi från patienter som har ett ”overlap syndrom” (sklerodermi med samtidigt SLE, reumatoid artrit, polymyosit eller primärt Sjögren´s syndrom).

Prevalens

Varierande prevalens anges i olika studier mellan 50–300 fall/1 000 000.

Incidens

Beräknas till 2.3–22.8 nya fall/1 000 000.

Mortalitet

40 till 90 procent uppvisar en tioårsöverlevnad och den betingas till stor del av vilken typ av systemisk skleros (sklerodermi) patienten uppvisar.

Etiologi och patogenes

Orsaken, liksom bakomliggande mekanismer till systemisk skleros, är trots omfattande forskning och klinisk erfarenhet fortfarande delvis okänd. Det har länge diskuterats om de primära sjukdomsprocesserna startar i kärlbädden eller beror på aktivering av fibroblaster och andra bindvävskomponenter. Sjukdomen är vanligare hos kvinnor med en fördelning av 3/1 till 14/1 i olika studier. Debutåldern är vanligtvis mellan 40–50 år, men sjukdomen kan debutera redan under tonåren. Familjär anhopning och variation av fenotyp samt förlopp ses mellan raser och etniska grupper. Systemisk skleros är något vanligare bland svarta afroamerikaner. Studier har visat att koppling mellan vissa humana leukocytantigen (HLA) klass II-molekyler och fenotyp, och framför allt typ av autoantikroppar förekommer. En sklerodermilik bild kan induceras av virus, läkemedel, vinylklorid och silika. Kliniska, serologiska och histopatologiska likheter mellan sklerodermi och kronisk graft-versus-hostsjukdomen finns beskrivna.

 

Sklerodermi i olika stadier av sjukdomen karaktäriseras av tidiga småkärlsskador; framför allt arterioliskador, intra- samt perivaskulär infiltration av mononukleära celler och kapillärförlust. Autoantikroppar mot endotelceller kan ha betydelse för den apoptos som uppkommer. I blodet liksom i vävnaden ses förhöjda nivåer av vascular endothelial growth factor (VEGF) som tolkas som ett svar på den hypoxi som uppstår i vävnaden. Fibrosutvecklingen startar i djupare delen av dermis och subkutis med kärlpåverkan, förändrad bindvävsstruktur och nysyntes av olika typer av bindvävsfaktorer som kollagen, proteoglykaner, elastiska fibrer och fibrillin. I senare stadier syntetiserar fibroblaster framför allt kollagen typ I. Aktiveringen av fibroblaster drivs framför allt av platelet-derived growth factor (PDGF), tumor growth factor-beta (TGF-beta) och endotelin-1 (ET-1) med ökad syntes av bindvävsfaktorer som inte motsvaras av samtidig nedbrytning av bindvävskomponenter med proteaser. 
 
Vid systemisk skleros är autoantikroppar ett viktigt kännetecken, men dess betydelse för patofysiologin är delvis okänt. Antinukleärt antikroppsmönster kan vara diffust, som vid förekomst av anti-topoisomeras I antikroppar. Detta ses hos 30 procent av patienter med diffus sklerodermi. Ett homogent antikroppsmönster förekommer hos 25–50 procent av patienter med overlap-syndrom med inslag av sklerodermi och myosit. Nukleolärt mönster förekommer vid anti-RNA-polymeras, anti-fibrillin och anti-Th/Toantikroppar. Anticentromerantikroppar återfinns hos 70–80 procent av patienter med begränsad sklerodermi och är kopplat till pulmonell hypertension.

Ett antal nyligen beskrivna och klassificerade antikroppar vid systemisk skleros är anti-endotelcells-antikroppar vilka är kopplade till apoptos av endotelceller, anti-fibrillin-1 antikroppar som aktiverar fibroblaset, anti-MMP-1 och anti-MMP-3 antikroppar som medför minskad degenerering av bindvävsproteiner, anti-Nag-2 antikroppar (antikroppar mot aktiverad gen inom NSAID-området) inducerar apoptos av endotelceller. Dessa autoantikroppar är inte validerade i kliniken men är av intresse för patofysiologin vid sklerodermi.

Klinisk bild av systemisk skleros

Raynaud´s fenomen

Raynaud´s fenomen kan uppträda flera år före debuten av hudengagemang och det orsakas av spasm i blodkärlen till perifera strukturer som fingrar och tår. Raynaud´s fenomen kan utlösas av temperaturförändringar och av stress men förekommer även spontant utan känt stimulus. Man brukar tala om ett trefasigt Raynaud´s fenomen med initial blekhet som följs av cyanotiskt blågrå färgade fingrar och/eller tår. När kärlspasmen släpper övergår falangerna i en lilaröd missfärgning. (Se bild)

Vid progressiv sklerodermi uppstår svårläkta smärtsamma sår som atrofiskt omvandlar huden vid läkning. Förutom att iaktta Raynaud´s fenomen i till exempel fingrar så kan man med mikroskop studera kapillärbädden i nagelbandet på patienten. Kapillärerna är förtjockade, formförändrade och ses i minskat antal. Mer än 90 procent av patienterna med sklerodermi uppvisar Raynaud´s fenomen.

Sklerodermi betyder hård hud och det är hudengagemanget som gett sjukdomen dess namn. Initialt ses en förtjockad hud som speglar fibrosutveckling vilken startar med ett ödem i underhuden och i senare stadium produktion av ökad mängd bindväv. När fibrosen manifesterat sig blir huden atrofisk. Graden av förtjockning kan mätas på olika sätt. Subkutan kalcinos förekommer hos vissa patienter.

Klassisk systemisk skleros kännetecknas av generellt ökad hudpigmentering (se bild), spridda telangiektasier ofta i ansikte, maskansikte, karpmun (svårt att gapa på grund av kontraktur i läpparnas ringmuskel som också orsakar små fina hudrynkor runt läpparna), sklerodaktyli (se bild), förlust av behåring på fingrarnas dorsalsida, pulpaartrofi och fingertoppsulcera som läker med typisk ärrbildning.

Ledengagemang

Destruktioner på basen av synovit är synnerligen ovanligt, däremot anger patienter artralgier och myalgier och klagar över morgonstelhet.

Magtarmkanalen

 

Magtarmkanalen påverkas hos merparten av patienterna och dysfunktion av esofagus är det vanligaste viscerala engagemanget. Patienterna upplever sväljningssvårigheter och har symptom på reflux och esofagit. Utan behandling utvecklar patienterna en atonisk matstrupe med strikturer. Tillståndet orsakas av försämrad motorik på basen av neurogena och myogena skador. Genom cine esofagus eller med tryckmätning i esofagus kan tillståndet diagnostiseras. Försämrad tarmmotorik i övriga magtarmkanalen kan ge överväxt av patogena bakterier i tarmen och buksmärtor med obstipation eller diareér. Upptag av spårämnen och vitaminer påverkas och bristen på B12 kan spegla tarmengagemanget. Anal inkontinens förekommer på grund av lågt tryck i analsfintern.

Njurpåverkan vid sklerodermi

Ett fruktat tillstånd vid sklerodermi är akut renal kris. Orsaken till detta tillstånd, med akut uppseglande sjukdomsbild karaktäriserad av tillkomst av hypertoni, stigande kreatinin och snabbt isättande njurinsufficiens, är oklar. Kärlengagemanget som är centralt i den patofysiologiska mekanismen vid systemisk skleros drabbar även njurartärer med endotelcellsskada och på sikt kollageninlagring och fibros i kärlväggen. Detta medför kraftigt förträngda lumen av njurartärerna och en försämrad njurperfussion.

Genom aktivering av renin-angiotensinsystemet utvecklas hypertoni och progress av njurpåverkan. Eftersom akut renal kris kan utvecklas utan samtidig hypertoni är mekanismen inte helt klarlagd. Patienter med kort sjukdomsduration är mer benägna att utveckla en renal kris. Andra faktorer som predisponerar för tillståndet är patienter med anti-RNAP (RNA-polymeras I och II) antikroppar, diffus sklerodermi samt med ilsket aktivt hudengagemang. Patienterna uppvisar allt ifrån inga specifika symptom till tecken på malign hypertoni med huvudvärk, synpåverkan och andfåddhet. Tillståndet misstänks när patienter uppvisar stigande blodtryck, njurpåverkan med stigande kreatinin och proteinuri/hematuri och korniga cylindrar i urinen.

Diagnosen ställs med njurbiopsi men behandling skall insättas snarast vid misstanke och ACE-hämmare har i kliniken visat sig förebygga akut renal kris och det används även terapeutiskt då filtration förbättras. Den akuta behandlingen kan kräva dialys. Idag insätts alla nydiagnostiserade patienter på ACE-hämmare.

Lungenagemang vid sklerodermi

Engagemang av lungorna är något vanligare vid diffus sklerodermi jämfört med begränsad form, men båda formerna kan uppvisa tecken på interstitiell lungsjukdom. Den tidiga inflammatoriska processen med kärlengagemang karaktäriseras av alveolit och i detta stadium kan patienten vara helt symtomfri, uppvisa normala lungfunktionstester och normal slätröntgen. Den initiala utredningen skall därför omfatta HRCT, bronkialsköljning (BAL) och lungbiopsi vilket ger möjlighet till diagnos av tillståndet.

Obehandlat leder tillståndet till lungfibros och risk för pulmonell arteriell hypertension (PAH). Sjukdomstillståndet leder till en restriktiv lungpåverkan varvid vitalkapacitet och diffusionskapacitet för kolmonoxid reduceras. PAH är en effekt av högt tryck i lungkretsloppet som en konsekvens av lungfibros. Tillståndet kan leda till högerkammarsvikt och hög mortalitetsrisk. PAH diagnostiseras via ekokardiografi eller tryckmätning under arbete vid hjärtkateterisering. Tillståndet kan misstänkas hos patienter med låg diffusionskapacitet. Kliniskt uppvisar patienterna en uttalad trötthet, bröstsmärta och svimningskänsla.

Hjärtengagemang vid sklerodermi

De vanligaste konsekvenserna av systemisk skleros är retledningsrubbningar. Senare kan arytmi med både supraventrikulär som ventrikulär påverkan utvecklas. Vanligt förekommande är förmaksflimmer. Perikardit kan även förekomma.

Tabell 1. Kliniska manifestationer vid sklerodermi i procent av patienter med diffus respektive begränsad sklerodermi (4)

Manifestation	Diffus systemisk skleros	Begränsad systemisk skleros
Raynaud´s fenomen	96	98
Kalcinos	20	33
Ledengagemang	62	51
Dysmotilitet i esofagus	71	61
Lungfibros	54	35
Pulmonell arteriell hypertension	14	33
Hjärtengagemang (behandlad arytmi)	19	17
Reducerad LVEF	18	9
Njurkris	13	4

Diagnos och undersökning

Kriterier för diagnosen upprättades 1980 och för diagnos krävs huvudkriteriet samt två av tre bikriterier:

Huvudkriterium

Proximal sklerodermi med symmetrisk förtjockad, indurerad och stram hud proximalt om MCP- eller MTP-leder.

Bikriterier

• Sklerodaktyli (förtjockad, indurerad och stram hud på fingrar och tår. (Se tidigare bild)

• Pitting scars (indragna ärr på eller substansförlust av fingertoppar).

• Bilateral, basal lungfibros på lungröntgen.

Misstänkt systemisk skleros

• Raynaud´s fenomen i vuxen ålder speciellt kombinerat med svårläkta sår på fingertoppar, svullna händer eller specifika sjukdomsautoantikroppar.

• Stram och förtjockad hud på extremiteter eller bål.

• Sväljningssvårigheter med motorikstörningar.

• Andfåddhet på grund av fibros.

Utredningen består av:

• Anamnes och medicinskt/neurologiskt status

• Blodprover med blodstatus, kalcium, albumin, Na, K, kreatinin, SR, CRP. 

• EKG, 24 timmars bandspelar-EKG.

• Hudstatus med bedömning av ödem och hudtjocklek, (högfrekvent ultraljud kan användas för bedömning av hudtjockleken), telangiektasier, atrofi på fingertoppar och ärrbildning och förkalkningar.

• Mikroskopi av nagelbädd.

• Lungröntgen, HRCT, lungfunktionsutredning med DLCO och vitalkapacitet.

• Blodtrycksmätning, urinsediment, urinsticka.

• Cine esofagus eller manometri av esofagus.

Mer omfattande utredning kan bli aktuell utifrån det enskilda fallet.

Differentialdiagnoser

A. sjukdomar som ger förtjockad hud i fingrar och händer

Diabetes mellitus
Bleomycin-inducerad sklerodermi
Sjukdom på basen av vinylklorid
Acrodermatitis chronica atrophicans
Adult celiaki
Vibrationsskador
Mycosis fungoides
Amyloidos

B. Generell hudförtjockning utom fingrar och händer

Eosinofil fasceit
Generell subcutan morphea
Graft-versus-host reaktion
Amyloidos
Porfyria cutana tarda
Silicainducerad sklerodermi

C. Inre organpåverkan liknande sklerodermi

Primär pulmonell hypertension
Primär biliär cirrhos
Collagen colit
Infiltrativ kardiomyopati
Idiopatisk pulmonell fibros

D. Andra tillstånd som ger Raynaud´s fenomen

Behandling av systemisk skleros

• ACE-hämmare ges till nydebuterade och till patienter med risk för utvecklande av renal kris.

• Syrahämmande medel minskar risken för esofagit gärna tillsammans med motorikstimulerande läkemedel. Kost och antibiotika kan minska symtom från mage och tarm.

• Metotrexat kan i vissa fall ge effekt på hudengagemanget.

• Kalciumflödeshämmare har effekt på Raynaud´s fenomen. En upptrappad dos till 60 mg nifedipin har effekt inte bara på Raynaud´s fenomen utan har också visat på förbättrad sårläkning och ökad genomblödning i inre organ.

• Iloprost, en syntetisk prostaglandinanalog, kan ge förbättrad sårläkning, minskat Raynaud´s fenomen och minskad effekt på trombocytaggregationen.

• Bosentan, en endotelinreceptorantagonist, används för att minska trycket i lungkretsloppet.

• Cyklofosfamid i högdos och efterföljande azatioprin ger regress av alveolit.

Nya specifika terapier (framför allt fibroshämmare) är under utveckling och läkemedelsstudier pågår. Hittills saknas effektiv sjukdomsmodulerande terapi, men mortalitet och morbiditet kan påverkas och livskvalitet förbättras.

Prognos

Generellt förbättras överlevnaden i jämförelse med tidigare publicerade data. Hjärtengagemang, diffus sklerodermi och högt blodtryck är markörer för försämrad överlevnad. Aktuella siffror talar för en femårsöverlevnad på 90 procent (95 procent för begränsad och 81 procent för diffus sklerodermi). Motsvarande tioårsöverlevnad var 82 procent (92 för begränsad och 65 procent för diffus sklerodermi).

Komplikationer

Se klinisk bild.

Särskilda och/eller förebyggande råd

• Rökstopp är A och O. Rökning i sig kan vara en utlösande faktor eller försämrande faktor för Raynaud´s fenomen.

• Undvika stora temperaturskillnader genom att värma handleder och klä sig efter temperatur i omgivningen.

• Kostrådgivning för att motverka mag-tarmproblem och för att optimera näringsintag.

• Tillskott av vitaminer och spårämnen kan krävas.

Vidare information

Vårdprogram för Sklerodermi/Systemisk skleros, Svenska Sklerodermi-studiegruppen

Scleroderma på eMedicine

ICD-10

M 34.0 - Progressiv systemisk skleros
M 34.2 - Systemisk skleros orsakad av läkemedel eller kemiska ämnen
M 34.8 - Andra specificerade former av systemisk skleros
M 34.9 - Systemisk skleros, ospecificerat

Referenser

1. Rodnan G. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (Diffuse Scleroderma). Ann Intern Med 1962; 57: 305-19.
2. Capusan I. Sclérodermie ou scleroedème? Commentaires à propos du cas pulié en 1753 par le docteur Carlo Curzio, de Naples. Minerva Derm 1971; 46. 43-7.
3. Osler W. On diffuse scleroderma; with special reference to diagnosis, and to the use of the thyroid-gland extract. J Cutan Genito-urin Dis 1898; 16: 49-67 och 127-34.
4. Källa: N Engl J Med 2009;360:1989-2003
5. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009;360:1989-2003.
6. Launay D, Hachulla E. Diagnosis and classification of systemic sclerosis. Clin Rev Allerg Immunol 2010 Online.
7. Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM. Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum 2010;39:269-77.
8. Jinnin M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis. J Dermatol 2010;37:11-25.
9. Åkesson A, Scheja A. Systemisk skleros, i Klareskog L, Saxne T, Enman Y red. Reumatologi. Lund: Studentlitteratur, 2005: 153-62 (Uppdaterad utgåva beräknas utkomma hösten 2010).