Malignt melanom i huden

Definition av malignt melanom

Huden, “kroppens största organ”, är den vävnad hos människan som är mest drabbad av cancer och incidensen är så hög i Sverige att hudcancer är vanligare än all annan cancer sammanräknad. 

Att incidensen är så pass hög framgår sällan av redovisad svensk cancer-statistik eftersom basalcellscancer (basaliom) brukar utelämnas. Basalcellscancer, som trots att den innehåller maligna celler i princip aldrig metastaserar, har en årlig incidens på minst 54 000 fall (1).

Den näst vanligaste formen av hudcancer är skivepitelcancer, som i statistiken brukar presenteras som "hudcancer exklusive malignt melanom". Under 2019 fick 3 807 svenska kvinnor och 5 344 män denna diagnos, alltså totalt 9 151 svenskar. Skivepitelcancer i huden är tillsammans med malignt melanom i huden de av alla cancersjukdomar som ökar mest.

Malignt melanom i huden har ökat ända sedan 1960-talet och är, trots lägre incidens än övrig hudcancer, den mest dödliga hudcancertypen. Det är också den enda, av alla cancerformer i Sverige, som antalet döda har fortsatt att öka (senaste åren drygt 500 per år) (2).

Ett trendbrott kan anas, då antalet döda i spritt malignt melanom 2018 låg under 500 för första gången sedan 2011. Den troligaste förklaringen är en förbättrad överlevnad vid spridd sjukdom till följd av nya effektiva målstyrda behandlingar.

Malignt melanom utvecklas ur våra pigmentförande celler, melanocyterna, vilka förutom i huden finns i mindre omfattning i ögon och slemhinnor (munhåla och underliv, till exempel). Dessa vävnader kan därför också drabbas, men då utan relation till ultraviolett (UV) strålnings-exponering. Dessa varianter av malignt melanom avhandlas inte i denna text.

Ord och begrepp inom benign och malign dermatologi:

1. Begreppet "nevus" (eller naevus; nevi eller naevi i plural) är att föredra framför de ålderdomliga "leverfläckar" (som hos allmänheten kan ge felaktiga associationer om att ha med levern att göra) och "födelsemärken" (som missvisande påskiner att alla nevi är medfödda, istället är det så att vi nybildar nevi under hela uppväxten och även senare i livet, särskilt efter solexponering).
   
   

2. Det råder också viss förvirring kring begreppet "Malignt melanom" eftersom det i svenskt eller internationellt språkbruk inte finns något som heter "benignt melanom". Den "benigna" motsvarigheten till malignt melanom skulle i så fall vara ett benignt nevus, men dessa benämns som bekant aldrig melanom, utan snarare då med de mer ålderdomliga synonymerna "leverfläckar" eller "födelsemärken".
   
   

3. En annan brist med svenska språket är benämningar för önskade och oönskade effekter av UV-exponering, eftersom "solbränna" i vardagsspråket kan betyda rödbränd hud eller solbrunhet (ofta önskad). I texterna nedan används företrädesvis "(sol)bränd" för det oönskade och "solbrun(het)" för det oönskade, även om också beteendet som leder till det senare är förknippat med ökad risk för hudcancer.

Indelning / subtyper av melanom

I grunden finns fyra beskrivna kliniska och histologiska subtyper av melanom (3):

1. Med ytlig spridning (Superficially spreading melanoma, SSM)

2. Nodulära melanom (NM)

3. Lentigo maligna-melanom (LMM)

4.  Akralt lentiginöst melanom (ALM)

I vissa fall är histologisk klassificering ej möjlig. Man talar då om ”malignant melanoma unclassified”. Dessutom förekommer en sällsynt desmoplastisk variant samt ett flertal övriga, sällsynta varianter (t.ex. Spitzoida).

Subtyp kan också korrelera till var tumören utvecklas. Lentigo maligna-melanom (LMM) är vanligare i ansiktet medan Akralt lentiginöst melanom är vanligare på handflator, fotsulor och under naglar (subungualt). 

Cirka 60 procent av alla hudmelanom i Sverige utgörs av Superficially spreading melanoma (SSM), 20 procent av Nodulära melanom (NM) och cirka 7 procent av LMM. SSM och LMM har ett bifasiskt växtsätt: de växer initialt horisontellt i huden men utvecklar efterhand också ett invasivt, vertikalt växtsätt. NM har sitt namn av ett mer typiskt vertikalt växtsätt (3).

Oavsett histopatologisk typ av melanom är prognosen starkt kopplad till växtsätt och eventuell påvisad spridning, vilket klassificeras enligt TNM. Den senaste TNM-klassifikation, enligt AJCC/UICC, uppdaterades 2011 (4).

• "T" beskriver där primärtumörens tjocklek och förekomst av ulceration eller mitoser (och kan vara Tis = in situ, eller T1-T4).

• "N" beskriver förekomst av spridning till regionala lymfkörtlar, mikroskopiska eller makroskopiska lymfkörtelmetastaser (och kan vara N0-N3).

• "M" beskriver förekomst av fjärrmetastaser, alltså spridning till andra vävnader än regionala lymfkörtlar (och kan vara M0-M1c).

Utifrån denna karakterisering av utgångsläget vid diagnos "översätts" TNM till en stadieindelning (även den enligt AJCC/UICC, uppdaterad senast 2011) och kan vara Stadium 0 (in situ) eller invasivt melanom I-IV. För detaljerad information se (4).

Bakgrund och epidemiologi

Lite historik kring melanom:

John Hunter var 1787 den förste kirurg som dokumenterat har opererat hudmelanom. Ingen visste på den tiden vad det var, han citerade det som en "svampaktig form av cancer". 

Den första bortopererade tumören hamnade på Hunterian Museum, Royal College of Surgeons i England. Men denna typ av cancer kom att kallas melanom först senare av Rene Laennec, som hade flera föredrag om det i Paris 1804-20. 

Vid den tiden börjar också melanom tas upp i utbildningar. Det tog däremot mer än 100 år, till 1960-talet, innan melanoms metastaserings-potential klarlades: att lymfkörtlarna vanligen drabbas först och sedan inre organen.

Melanom förekommer i alla åldrar, men drabbar ytterst sällan barn före puberteten. Den årliga incidens-ökningen har i Sverige varit flera procent, ända sedan 1960-talet. Denna närmast exponentiella ökning tillskrivs svenskarnas solvanor, som i sin tur är kopplad till ett solbrunt ideal (5-9). 

Våra sol- och semestervanor har utvecklats över åren till att, för allt fler, omfatta flera veckor per år. Och det sker inte enbart sommartid i Sverige. Fler tar möjligheten till resor till platser närmare ekvatorn, i syfte att utsättas för stark UV-strålning övriga delar av året. Till skillnad från flera av våra andra vanliga cancersjukdomar är förekomsten av hudmelanom högre hos de med högst socioekonomisk status, vilket sannolikt förklaras av att de har råd och möjlighet till fler och längre vistelser i stark sol.

År 2021 fick 2 138 svenska kvinnor och 2 333 män diagnos hudmelanom. Det motsvarar långt mer än en fördubbling jämfört med incidensen år 2000, 161 procents ökning för kvinnorna, respektive 193 procents ökning för männen (1). Mest bidragande till incidensökningen (cirka 5% per år) är män >70 år, men tyvärr ses också att malignt melanom går “ner i åldrarna” och förekommer hos allt yngre vuxna..

Etiologi och patogenes

Den enda yttre riskfaktorn av betydelse för malignt melanom är UV-strålning. UV utgör riskfaktor även för andra hudcancerformer, men för melanom är det typiskt en intermittent solexponering, som vid solsemestrar, som medför en riskökning för hudmelanom (5). Solexponering under uppväxten tycks utgöra en särskild risk, främst via utveckling av fler melanocytära nevi (6).

Ett flertal studier visar att svenskar solar mycket med avsikt att bli bruna (7-9). En internationell studie visar dessutom att svenskar solar mer och har ett mer solbrunt skönhetsideal än andra nationaliteter (10). Svenska studier har visat att riskabelt solbeteende är utbrett även bland personer med hög risk för melanom (11), liksom bland motionärer (12, 13). Idealet är också påvisat kvar bland unga svenskar, trots upplysthet om UV-exponeringens risker (9).

Patogenesen är den att melanom utvecklas från melanocyter, cellerna som i huden producerar pigmentet melanin och är ansvariga för variation i hud- (och ögon-) färg mellan individer och mellan folkgrupper. Melanocyterna härrör embryologiskt från neuralröret, distribueras i epidermis och finns i hela huden, dvs melanom kan uppstå i alla hudområden.

Den predisponerande orsaken till utveckling av malignt melanom är alltså i första hand exponering för UV från solen eller artificiella ljuskällor, men det finns också medfödda, nedärvda faktorer:

• Hudtyp spelar en betydande roll för risken för malignt melanom, sannolikt genom att det indirekt avspeglar känslighet för UV-strålning. Det finns en internationellt vedertagen klassifikation av hudtyper (Fitzpatrick- skalan från 1975, bland annat baserad på von Luschan-skalan för hudfärg), där de med hudtyp I bär störst risk för hudcancer (14):
  
  
• Typ I: Alltid bränd, aldrig brun (blek vit hy; blont eller rött hår; blå/grå ögon, fräknar).
• Typ II: Oftast bränd, minimalt solbrun (vit hy, blont, brunt eller rött hår; blå, gröna eller nötbrun ögonfärg).
• Typ III: Ibland lindrigt bränd, jämn solbrunhet (gul/grädd-färgad hy; alla hårfärger eller bruna ögon).
• Typ IV: Minimalt bränd, alltid brun (ljust brun/olivfärgad hy; mörkbrunt till svart hår).
• Typ V: Mycket sällan bränd, mycket lätt att bli solbrun (brun hy).
• Typ VI: Bränner sig aldrig, alltid solbrun (djupt pigmenterat mörkt brun till mörkaste brun/svart hy).
• Ökat antal pigmentnevi ökar risken för melanom, särskilt ökad förekomst av multipla atypiska/ dysplastiska nevi. Det finns familjer där ökat antal dysplastiska nevi (DN) förekommer, hos vissa individer 100-tals, och en sådan familjär anhopning kallas dysplastiskt nevussyndrom (DNS) och innebär en klart ökad risk för melanom. Med eller utan DNS innebär också att flera nära släktingar utvecklat melanom en ökad risk att själv drabbas, varför familjemedlemmar med DNS och/eller melanom i släkten erbjuds särskilda kontrollprogram, alltså en riktad screening i syfte att hitta melanom tidigt eller till och med förebygga det helt genom att åtgärda ett DN eller en begynnande melanom-utveckling redan innan det blivit fullt utvecklat.

 

 

 

Figur 1.

 

Ingen av de kliniska tecken som diskuterats ovan är absoluta indikationer på att en patient har malignt melanom. Själva diagnosen sker genom excision och skickande på PAD till erfaren hudpatolog. Beroende på hur stor hudförändringen är och var den är placerad kan man välja att ta en biopsi (i lokalanestesi), som vid små lesioner (upp till 10 mm) innebär att den kan tas bort i sin helhet. Vid större lesioner görs diagnostisk excision med 2 mm marginal (4). I princip måste det misstänkta melanomet excideras i sin helhet för att säkert kunna fastställa den exakta tjockleken av ett melanom, vilken har betydelse för vidare behandling samt prognostik.

Om ett melanom diagnostiseras, finns nationellt fastställda regler (1) för hur stor marginal en utvidgad excision ska göras med:

 

 

Den histologiska diagnosen (PAD) ger information om vilken typ av melanom patienten har, om Breslow-tjockleken (avståndet i mm från den djupaste liggande tumörcellen till stratum granulosum i epidermis), antal mitoser och kirurgiska marginaler i mm.

Vid tjocka melanom (det vill säga överstigande 1 mm i tjocklek) och/eller ulcererande lesioner skall man undersöka lokala lymfkörtlar för spridning, med sentinel node-biopsi eller finnålsaspirationsbiopsi med cytologisk undersökning. Risken för lymfkörtelmetastaser är korrelerat till primärtumörens tjocklek enligt Breslow. 

För melanom ≤ 1,0 mm är risken för regional och systemisk spridning liten och 10-års dödligheten följaktligen låg, < 10 procent. Patienter med tumörer > 4,0 mm har däremot cirka 40 procent risk för lymfkörtelengagemang redan vid diagnos och därmed en betydligt sämre prognos vad gäller långtidsöverlevnad. Den lymfogena spridningen är vanligen subklinisk, varför det krävs en histopatologisk undersökning av sntinel node ("portvakts-körteln").

Differentialdiagnoser

Om melanomet är full utvecklad brukar det inte vara svårt att ställa diagnosen för den tränade läkaren. För allmänheten, liksom för den mindre vane klinikern, kan dock seborroiska keratoser se "fula" ut med form och färgskiftningar som kan stämma med ABCDE-kriterierna. Vid tidigt skede är banala naevi, dyspastiska naevi, seborrhoiska keratoser, andra tumörer (basalcellcancer, skivepitelcancer), nodulud cutaneus (dermatofibrom), Merkel cell-carcinom differentialdiagnoser. Vid tveksamheter bör van hudläkare konsulteras, alternativt gå direkt till biopsi/excision, som via PAD fastställer diagnosen.

Hudmelanom kan också utvecklas subungualt (under tå- eller fingernaglar) och då är specifikt differentialdiagnostiken både svårare och annorlunda. Det kan lätt förväxlas med blpnader efter lättare trauma, subungual, kronisk paronyki och med melanonychia striata.

Behandling av malignt melanom 

Behandlingen är huvudsakligen kirurgisk, enligt rekommendationerna ovan. Malignt melanom tillhör de cancerformer som har störst chans att botas med enbart kirurgi. 

Mycket forskning har lagts ned på att hitta bra adjuvanta onkologiska behandlingar (tilläggsbehandlingar) vid hög risk för återfall. Genom genombrotten med målstyrd och immunologisk behandling vid spritt melanom (se nedan) har de senare även godkänts för adjuvant bruk (2018). För detaljer, se Nationella vårdprogrammet (5).

Strålbehandling har mycket begränsad antitumoral effekt vid melanom, men kan användas palliativt mot hudmetastaser med hudgenombrott, smärtande, potentiellt destruerande skelettmetastaser och mot hjärnmetastaser. Bucky-behandling (mjuk röntgen) är också möjligt för LMM som understiger 0,4 mm i tjocklek och är utan adnexial påverkan i ansikte.

Vid upprepade eller multipla extremitetsrecidiv kan regional hyperterm cytostatikaperfusion bli aktuellt, ensamt eller i kombination med lokal kirurgi.

Cytostatika har länge haft en plats som palliativ, potentiellt livsförlängande behandling vid spritt melanom, men andelen patienter som har nytta av den är bara cirka 20 procent. Tidigare var alkyleraren DTIC det mest använda cytostatikat, men det har delvis ersatts av det perorala, tredje generationens alkylerare, temozolomid.

Beroende på molekylärgenetisk typ av melanom kan olika varianter av onkologisk målstyrd behandling användas. De senaste åren har utvecklingen gått fort och flera nya läkemedel har blivit godkända, med i vissa fall kompletta remissioner och flerårigt förlängd överlevnad. Det rör sig om BRAF-hämmare, MEK-hämmare, monoklonal antikropp som hämmar CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) eller PD-1 (“programmed cell death 1”). För att följa utvecklingen och nationella rekommendationer, var god se Nationella vårdprogrammet (5).

Genom att flera potenta målstyrda terapier har kommit till kliniken, tenderar användningen av mot interferon alfa (IFN-α) gå ner, pga dess biverkningar och begränsade tumörkrympande effekt.

Prognos

Mellan 80 och 85 procent av alla patienter med malignt melanom i huden blir varaktigt botade, femårs-överlevnaden ligger något högre. Den höga överlevnaden är avhängig av tidig diagnostik och att såväl ”patient's delay" och "doctor's delay" minimeras. Framför allt har prognosen, mätt i medianöverlevnad, ökat på senare år tack vare de nya målstyrda behandlingarna vid spritt melanom.

Ändå har antal avlidna i spritt melanom länge fortsatt att öka, med totalantal senaste åren på drygt 500 dödsfall per år (2). Det är den enda cancerformen i Sverige för vilken antalet döda har fortsatt att stiga. En delförklaring till det kan vara en fortsatt ökning av antalet patienter som utvecklar hjärnmetastaser (16).

I takt med att de nya målstyrda behandlingarna allt oftare används tidigt i behandling, antingen adjuvant (som tillägg efter kirurgi) eller neo-adjuvant (som tillägg före kirurgi) förväntas prognosen nu bli ännu bättre och börja synas i statistiken de närmaste åren.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Eftersom de flesta melanom orsakas av upprepad exponering av UV, i första hand från solen, i andra hand från artificiella UV-källor i form av sollampor och solarier, är den viktigaste primärpreventiva strategin att undvika onödigt hög UV-exponering.

Goda, vetenskapligt grundade råd ges till allmänheten bland annat av Strålsäkerhetsmyndigheten (16) och kan sammanfattas så här:

• Du kan njuta av solen om du samtidigt skyddar dig mot den starka solens skadliga UV-strålning.

• Det bästa skyddet är kläder, hatt och solglasögon.

• Var i skuggan mitt på dagen (kl 11–15). Då står solen som högst på himlen och UV-strålningen är som starkast

• Komplettera med solskyddsmedel där kläder inte skyddar.

• Om du bränner dig, tänk på att låta huden vila helt från solen så att huden hinner läka.

Specifikt kan tilläggas angående barn:

• Barn under ett år ska inte alls vara i direkt solljus. Små barn kan skuggas med till exempel parasoll, soltält eller UV-skydd till barnvagnen i kombination med att barnet har kläder och solhatt.

• Det finns solskyddsmedel som är vattenfast, särskilt anpassad för barn och som har hög solskyddsfaktor (minst SPF 30). Återapplicera ofta.

I Strålsäkerhetsmyndighetens UV-rådsrapport 2016 sammanfattades under rubriken ”Det är värt att bränna sig lite för att få en bra solbrun färg” de senaste svenska studierna om svenskars skäl till att sola, kopplat till ett solbrunt hudtonsideal (17). Regeringen har beslutade sedan om ny lagstiftning med en 18-årsgräns för användning av solarier (trädde i kraft 2018). Ett allmänt råd är också att rekommendera alla att ladda ner sol-appen ”Min soltid”, som gör det enklare att njuta av solen utan att man bränner sig. Appen hjälper till att slippa få röd hud genom att man kan beräkna “maximal soltid”. Den ger också fakta om sol och D-vitamin, UV-strålning och UV-index (18).

Referenser

1. Statistik om nyupptäckta cancerfall 2021
2. Dödsorsaker 2018 (hämtat ur Socialstyrelsens statistikdatabas för dödsorsaker 191022)
3. Mihm MC Jr, Clark WH Jr, From L. The clinical diagnosis, classification and histogenetic concepts of the early stages of cutaneous malignant melanomas. N Engl J Med. 1971 May 13;284(19):1078-82.
4. Nationellt vårdprogram malignt melanom

5. Armstrong. The epidemiology of UV-induced skin cancer. J Photochem Photobiol A Chem. 2001; 2001 (1-3): 8-18.: 8-18.
6. Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res. 2003 Jun;16(3):297-306.
7. Strandh M. Samband mellan hudtonsideal och solningsvanor hos patienter på en hudmottagning Examensarbete, Läkarprogrammet. Karolinska Institutet; 2013.
8. Hallgren A. Enkätstudie om svenska ungdomars solvanor och koppling till hudtonsideal: Finns skillnader avseende kön och socioekonomisk status? Examensarbete, Läkarprogrammet. Karolinska Institutet; 2014.
9. Ström O. Enkätstudie om solvanor, hudtonsideal och relaterade attityder hos svenska gymnasieungdomar. Examensarbete, Läkarprogrammet. Karolinska Institutet; 2015.
10. Branstrom R, Chang YM, Kasparian N, Affleck P, Tibben A, Aspinwall LG, et al. Melanoma risk factors, perceived threat and intentional tanning: an international online survey. Eur J Cancer Prev. 2010 May;19(3):216-26.
11. Bergenmar M, Brandberg Y. Sunbathing and sun-protection behaviors and attitudes of young Swedish adults with hereditary risk for malignant melanoma. Cancer Nurs. 2001 Oct;24(5):341-50.
12. Cedercreutz I. Tanning beauty ideals among Swedish adults who exercise regularly. Examensarbete, Läkarprogrammet. Karolinska Institutet; 2016.
13. Forslund D. Solvanor och fysisk aktivitet - Svenska motionärer en högriskgrupp för hudcancer? Examensarbete, Läkarprogrammet. Karolinska Institutet; 2016.
14. Fitzpatrick, T.B. (1988), "The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI", Archives of Dermatology, 124 (6): 869–871
15. Smedby, et al, Brain metastases admissions in Sweden between 1987 and 2006. Br J Cancer. 2009 Dec 1;101(11):1919-24
16. Njut av solen på rätt sätt, Strålsäkerhetsmyndigheten
17. ”Det är värt att bränna sig lite för att få en bra solbrun färg”, sid 31-36, SSM 2016:34 ISSN: 2000-0456
18. Solapp: Beräkna ”Min soltid”, Strålsäkerhetsmyndigheten

ICD-10 Melanom (C43, D03)

C43.0 Malignt melanom på läpp
C43.1 Malignt melanom på ögonlock inklusive ögonvrå
C43.2 Malignt melanom på ytteröra och i yttre hörselgång
C43.3 Malignt melanom på andra och icke specificerade delar av ansiktet
C43.4 Malignt melanom i hårbotten och på halsen
C43.5 Malignt melanom på bålen
C43.6 Malignt melanom på övre extremitet inklusive skuldran
C43.7 Malignt melanom på nedre extremitet inklusive höften
C43.8 Malignt melanom i huden med övergripande växt
C43.9: Icke specificerad lokalisation av malignt melanom i huden
D03.9 Icke specificerad lokalisation av melanom in situ
Z08.9C Kontrollundersökning efter behandling för malignt melanom i huden