Atoxisk benign struma

Indelning

Förstoringen av tyreoidea kan antingen vara generell eller fokal, såsom vid en knöl. Struma kan delas upp i sex huvudgrupper beroende av orsak:

• Struma på basen av jodbrist
• Struma på basen av multinodös knölstruma
• Struma på basen av kronisk autoimmun tyreoidit
• Struma på basen av tumör 
• Ridels struma
• Struma vid graviditet

Bakgrund och epidemiologi

Struma beskrevs första gången i svensk medicinhistoria av Carl von Linné 1747 (1). I början av 1900-talet påvisades struma hos sextio procent av barnen i vissa områden (2) och hos 18 procent av hela befolkningen (3). En nationell undersökning genomfördes 1929, som bekräftade endemisk strumaförekomst i Dalarna, Gästrikland, mellersta Norrland och i Småland. (Se bild) (4–6) Områden, kända under namnet “strumabältet”, belägna långt ifrån det salta västerhavet och saltinnehållande vindar liksom ifrån havsfisk, som var mest tillgänglig för invånarna i de västra och södra delarna av landet eller längs med handelsvägarna till de större städerna. Den dominerade orsaken till struma vid denna tid var jodbrist, och sedan joderat salt infördes 1936 har strumaförekomsten minskat.
En nationell undersökning gjord 2007 på svenska skolbarn visar att medelvärdet för tyreoideavolymen är något större än hos den internationella referenspopulation, men detta beror sannolikt på såväl genetiska som omgivningsfaktorer snarare än jodbrist (7). Epidemiologiska studier i Sverige avseende strumaförekomst hos vuxna saknas och då strumaförekomsten är så starkt kopplad till jodtillgången och jodsituationen växlar från land till land, kan inte slutsatser dras från internationella studier. Sverige bedöms idag vara jodsufficient (8).

Etiologi och patogenes

Homeostasen av sköldkörtelvävnaden regleras av flera faktorer: TSH men också andra tillväxtfaktorer såsom epidermal growth factor (EGF), platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor alpha (TGF-α), insulin like growth factor (IGF), fibroblast growth factor (FGF), hepatocyte growth factor (HGF) och den tillväxthämmande transforming growth factor β (TGF β). Dessutom finns faktorer som reglerar programmerad celldöd. Dessa faktorer samverkar för att reglera tyreoideas volym som svar på kroppens behov. Lokalt kan tillväxten rubbas genom att balansen mellan dessa faktorer ändras.

Jodbrist leder till en allmän hyperplasi av follikelepitelet. Vid kronisk jodbrist som stått länge kan detta leda till att vissa folliklar blivit inaktiva och utspända med kolloid. Detta resulterar i en fokal nodulär hyperplasi och nodösa förändringar som kan anta groteska proportioner. Risken för hypotyreos ökar då. Även utan jodbrist kan med tiden lokala nodulära partier i tyreoidea utvecklas, beroende på varierande känslighet för tillväxtfaktorer hos follikelcellerna. Om dessa noduli har bibehållit förmågan att ta upp och ackumulera jod, finns förutsättning för utveckling av autonoma partier. Cirka tio procent av patienter med multinodös struma blir med tiden autonoma i thyroideaproduktionen (9).

Jodbrist är den vanligaste orsaken till hypotyreos i världen. I västvärlden, där tillgången på jod är tillfredsställande, är dock kronisk autoimmun tyreoidit den vanligaste orsaken. Kronisk autoimmun tyreoidit kan senare i sitt förlopp hos en del patienter medföra hypotyreos. Ibland kan den bristande produktionen från vävnaden kompenseras av att körteln "bygger ut" och hormonproduktionen upprätthålls genom att struma utvecklas. Vid Hashimototyreiodit (kronisk autoimmun tyreoit kopplad till struma) som beskrevs första gången 1912, föreligger en ökad lymfocytär inlagring i tyreoidea och en successivt ökande fibrosomvandling i och med att follikelepitelet tunnats ut. Kronisk tyreoidit är 5–10 gånger vanligare hos kvinnor än hos män och kvinnor insjuknar oftare i postpartumfasen eller i klimakterieåren. Orsaken till den autoimmuna processen i tyreoidea är oklar, men är kopplad till en ökad förekomst av antikroppar mot tyreoperoxidas (TPOak) och tyreoglobulin (Tgak).

Genetiska händelser kan leda till att tumörer bildas i sköldkörteln. Olika mekanismer har föreslagits för uppkomsten till nodulära formationer vid knölstruma (9):

• Celler med hög tillväxthastighet hålls samman och utgör tillväxtenheter i tyreoidea.
• Somatiska mutationer drabbar follikelceller av olika generationer, vilket leder till fokal eller regional tillväxt i körteln.

• Blödningar, nekros och bindvävsstråk i en tillväxande körtel leder till förändrad arkitektur.

1896 beskrevs en kronisk skleroserande form av inflammation i tyreoidea, så kallad Riedels tyreoidit, som visat sig vara en mycket sällsynt åkomma och främst drabbar medelålders patienter. Orsaken är okänd, men dominerande är en uttalad fibros i tyreoidea och närliggande strukturer. Ofta förblir folliklarna intakta varför hypotyreos inte inträffar i mer än 30–50 procent av fallen.

En fysiologisk, reversibel ökning av tyreoideas storlek ses normalt under graviditet till följd av det ökade krav som ställs på tyreoidea. Hormonproduktionen ökar totalt sett för att kompensera för det ökade behov av hormon som uppstår i och med att estrogenivåerna driver upp bindarproteinnivåerna för tyreoideahormon. Dessutom ökar det renala clearence av jodid och ökad tillförsel av jod till fostret medför att jod-poolen hos modern minskar. Det rekommenderade intaget av jod under graviditet ligger därför högre; WHO rekommenderar att det ska ligga på 200-250 μg/dygn istället för 150 μg/dygn som rekommenderas till vuxna icke gravida. Amningsfasen medför också ett ökat jodbehov då bröstmjölken joderas i bröstkörteln.

Klinisk bild

Struma kan delas upp i olika underformer beroende på palpationsfynd:

Unilateral/Uninodulär struma

Enstaka kolloidnodulus
Solitärt adenom/neoplasi

Multinodös struma

Kolloidstruma (sporadisk)                        
Jodbrist (endemisk)          

Diffus struma / Graves sjukdom

Tyreoidit
Jodbrist (endemisk)
Graviditet (fysiologisk)

Begreppet endemisk struma definieras när struma förekommer hos mer än tio procent av befolkningen, och beror vanligen på jodbrist.

Struma har påtagliga möjligheter att expandera utåt då huden är tänjbar. Det förekommer framför allt historiska bilder på patienter med groteska strumor. De allvarliga symtomen är dock kompressionssymtomen. Dessa kan förekomma som tryck på halsen: ett obehag mot att bära åtsittande kläder vid halsen, till exempel polotröja eller slips, eller mer aggraverande symtom där tyreoidea mekaniskt försvårar svaljrörelsen och/eller luftpassagen. Till följd av esophagus mjuka struktur uppkommer sväljningsbesvär lättare än andningssvårigheter, då broskringarna runt trachea är hårda. Kompression av trachea är inte ovanlig men ger lindrigare symptom fram till dess att 75 procent av lumen blivit tilltäppt. Patienten erfar då mer stridorösa besvär och dyspné, särskilt vid ansträngning eller liggande på rygg. Ibland kan symptomen förvärras i samband med en nedre luftvägsinfektion.

Särskild uppmärksamhet skall fästas på om det föreligger samtidig heshet hos patienten, då detta kan vara associerat till malign tumör genom en påverkan på n. laryngeus recurrens som går igenom tyreoidea. Heshet kan också förekomma vid benign struma på grund av en sträckning av nerven.

Ett specialfall utgör Riedels struma. Symtomen domineras av en lokal progredierande fibros och då tyeroidea kan anta en mycket fast och brädhård konsistens kan differentialdiagnosen mot malign process vara svår. Inflammationen kan också gripa över på närliggande vävnader och orsaka stramhetskänsla, sväljnings- och andningsbesvär.

Naturalförloppet vid sporadisk atoxisk struma är ofta mycket varierande. Det är vanligast bland yngre människor med diffus struma men med ökande ålder ökar förekomsten av multinodösa former. Tillväxthastigheten är ytterligt varierande från individ till individ. Ofta kan patienterna spåra sin struma åratal tillbaka. En plötslig tillväxt på halsen kan orsakas av en blödning eller ruptur av en cysta, som del i en cystisk process av en multinodösa struma. Dessa fall kan vara svåra att skilja från en snabbt växande neoplastisk process.

Diagnostik

Det finns vissa omständigheter som skall tända en varningslampa för tyreoideacancer vid struma, särskilt vid knöl på halsen. Dessa är:

• Hård knöl och/eller till omgivningen fixerad resistens.

• Förstorade lymfkörtlar på halsen.

• Resistens som är förknippad med heshet och/eller sväljningssvårigheter.

• Ålder < 16 år och > 60 år.

• Manligt kön.

• Uppgifter om exposition för strålning mot halsen, speciellt under ungdoms- eller barnaåren.

Andra faktorer pekar mot en benign struma:

• Hereditet för Hashimototyreoidit eller annan autoimmun sjukdom.

• Förekomst av struma eller andra benigna tyreoideaförändringar i släkten.

• Symtom på hypo- respektive hypertyreos.

• Ömhet associerad med tyreoideaförändringen.

• Mjuk, slät, rörlig resistens.

• Multipla förändringar utan någon dominant resistens.

Vid diagnostik av struma är det viktigt att sortera fram de fall som kräver specifik behandling. Därför bör etiologin fastställas och möjligheten till malign komponent utvärderas. Till detta finns följande hjälpmedel:

1. FT4, TSH

Hormonanalyser är en viktig markör för att avgöra om patienten är eutyroid och struman kan betecknas som atoxisk.

2. TPOak

En vanlig orsak till symmetrisk struma är kronisk autoimmun tyreoidit.

3. Ultraljud

Ultraljud kommer alltmer internationellt för att ge ytterligare stöd för vilka nodulära förändringar som skall stickas i och vilka nodulära förändringar som måste följas (10,11). Idag råder konsensus i Sverige kring att alla knölar bör genomgå ultraljudsundersökning, och det har utarbetats ett klassificeringssystem TIRADS som används för att gradera förändringarna utifrån andelen malignitetssuspekta tecken, vilket i sin tur i sig påverkar handläggningen och operationsindikationen. Att göra ultraljudsledd finnålspunktion kan öka sensitiviteten och möjlighet att provta rätt knöl.

4. Finnålspunktion

Grunden är att all struma skall finnålspunkteras, särskilt vid palpabel knöl. Sensitiviteten mot malignitet är inte hundraprocentig vid ett stick och kan därför vid benign cytologi innebära att man gör ytterligare en finnålspunktion för att öka specificiteten. Man har numera enats om ett enhetligt bedömningssystem av finnålspunktionen enligt med Bethesda klassifikation. Enligt Bethesda skall cytologifyndet graderas från 1-5. Grad 1 innebär ett ej diagnostiskt eller otillfredsställande utbyte, grad 2 benignt utbyte, grad 3 atypi av oklar signifikans eller oklar follikulär förändring, grad 4 Follikulär neoplasi eller misstanke om follikulär neoplasi och grad 5 misstanke om malignitet. Den totala bedömning av knölen innebär att ultraljud och finålspunktionsresultatet vägs samman.

5. Kartläggning av struman

Inför ställningstagande till behandling av struman – särskilt vid operation- kan det finnas behov av kartläggning av struman i förhållande till trachea, esophagus, blodkärl och nerver. Tidigare var en vanlig lungröntgen en vanlig metod för detta, men på senare år har ultraljud vid struma alternativt magnetkamera/CT tagit över den rollen. Vid CT skall man betänka riskerna att använda jodkontrast hos en strumapatient, och många gånger kan undersökningen göras utan kontrast.

Differentialdiagnoser

Symtom från struma kan likna andra tillstånd

• Klumpkänsla över halsen är ett vanligt tillstånd vid ångest, eller sekundärt till dyspeptiska besvär.

• Sväljningsproblem kan ha många orsaker utöver mekanisk påverkan från tyreoidea, såsom neurogena skador eller lokala esophageala processer.

• Dyspné kan härröra från såväl kardiella orsaker (hjärtsvikt, angina pectoris etc.) liksom respiratoriska orsaker (astma, KOL etc.).

Behandling

Kirurgisk behandling är indicerat vid struma med kompressionssymptom eller där malignitet misstänks eller inte kan uteslutas. Patienter med recidiverande cystor kan också bli föremål för operativ åtgärd för att helt fria från malign potential i cystan. Sålunda kan operationsindikationerna delas in på följande sätt:

Mekaniska besvär

• Struma som orsakar mekanisk påverkan i form av symtomgivande kompression av trachea.

• Struma som orsakar mekanisk påverkan på matstrupe med sväljningssvårigheter eller uttalad klumpkänsla.

• Struma med mekaniska trycksymtom i övrigt från halsen som påverkar den patientupplevda livskvaliteten.

• Symtomgivande intrathorakal utbredning.

Oklar cytologi

• Resistenser med oklar (follikulär resistens) cytologi.

• Cytologi kan inte avgöra om follikulär neoplasi är ett follikulärt adenom eller follikulär cancer.

• Vid stora resistenser (> 4 cm) bör kirurgi övervägas på grund av osäkerhet i diagnostiken.

Anamnestiska uppgifter

• Hereditet för tyreoideacancer eller exposition för joniserande strålning mot halsen.

Kliniska och ultraljudsmässiga fynd

• Kliniskt och/eller ultraljudsmässiga fynd som inger malignitetsmisstanke.

Kirurgin ska utföras vid center med stor erfarenhet och skicklighet för halskirurgi för att minska risken för de vanligaste komplikationerna förknippade med kirurgi: heshet till följd av skada på nervus laryngeus recurrens och iatrogen hypoparatyreoidism.

Beroende på graden av tyreoidearesektion kan substitutionsbehandling med tyroxin bli aktuell. Dosen styrs på sedvanligt sätt av TSH. Tyroxinbehandling kan också ges primärt till en eutyroid patient om struman är på basen av kronisk autoimmun tyreoidit, då tyroxinbehandling kan få struman att minska.

I denna situation har tyreoidea varit tvungen att ”bygga ut” för att fortsätta upprätthålla hormonproduktionen trots fibrosutveckling i körteln. Genom att tyroxin läggs till minskar kraven på tyreoidea och körteln kan minska i storlek.

Tyroxinbehandling primärt har ingen plats vid atoxisk knölstruma där det snarare finns en risk att patienten utvecklar hypertyreos på grund av autonoma noduli.

Supplementering med 150 mikrogram jod per dygn bör ske vid fall av jodbrist och prednisolonbehandling i doser upp emot 60 – 100 mg/dygn kan vara aktuell vid Riedels tyreodit.

Prognos

• Struma på basen av jodbrist förbättras efter jodsubstitution men återgår inte alltid till helt normal storlek. En befolkning som levt under jodbristiga omständigheter har till följd av detta en något större thyroideavolym än internationella referensmaterial även decennier efter jodsupplementering.

• Struma på basen av knölstruma anses kunna progrediera.

• Struma på basen av kronisk autoimmun tyreoidit kan förbättras på insatt thyroxinbehandling då sköldkörteln inte behöver proliferera för att upprätthålla en eventuellt begynnande sviktande funktion.

• Är en tumör orsak till knölen kan denna naturligtvis tillväxa.

• Riedels struma tenderar att progrediera.

• Struma vid graviditet av fysiologisk art brukar gå i regress då graviditeten är överstånden.

Komplikationer

Den värsta komplikationen vid struma är ett högt andningshinder. Till följd av kompression av trachea har lumen blivit så snäv att passagen för luft hindras med stridorös andning som följd. Tyreoidea kan också expandera nedåt in i thorax – så kallad intrathorakal struma. Även här kan mekaniska problem med involverade strukturer uppkomma då thoraxapperturen blir förträngd, framför allt från matstrupe, andningsvägar och/eller från blodkärl och nerver. Ibland kan halsvensstas uppkomma till följd av detta och ett vena cava superior syndrom uppträda. Om man nödgas operera en struma under graviditet skall operationen ske i andra trimestern.

Särskilda och/eller förebyggande råd

• Tänk på att jodinnehållande röntgenkontrast kan provocera fram tyreotoxikos hos tyreoideasjuka.

• Tänk på att ta reda på etiologin till en atoxisk struma och fråga alltid kring användandet av joderat salt.

Vidare information

Utförlig information om alla tyreoideasjukdomar står att finna i Tyreoideaboken av Berg et al (7)

Struma och andra tyreoideasjukdomar i Läkarboken

Struma på eMedicine

Guidelines från AACE/AME/ETA

ICD-10

E01.0 - Jodbristrelaterad diffus struma
E01.1 - Jodbristrelaterad multinodös struma
E04.0 - Atoxisk diffus struma
E04.1 - Atoxisk Uninodulär struma
E04.2 - Atoxisk multimodulär struma
D44.0 - Tumör av osäker eller okänd natur i tyreoidea
D34.9 - Benign tumör i tyreoidea

Referenser

1. Linné Cv 1746-47 Carl Linaei Allmänna föeläsningar öfwer Systema Morborum hållna 1746-1747 noted by Pehr Osbeck.

2. Sjoberg KH, Sundlof G 1971 [The occurrence of struma before and after iodine prophylaxis]. Lakartidningen 68:980-984

3. Greenwald I 1960 Notes on the history of goitre in Sweden. (Remarks on its significance for the aetiology of the disorder). Med Hist 4:218-227

4. Höjer J 1931 Kropfstudien Die Verbreitung des endemischen Kropfes in Schweden. Svenska Läkarsällskapets handlingar 57:1-104

5. Höjer J 1928 Strumaundersökningar. Nordisk Hygiensk Tidskrift IX:61-125

6. Sjöberg K 1972 Strumasjukdomarnas profylax och behandling. Thesis at Uppsala University, Sweden:5-50

7. Filipsson Nystrom H, Andersson M, Berg G, Eggertsen R, Gramatkowski E, Hansson M, et al. Thyroid volume in Swedish school children: a national, stratified, population-based survey. Eur J Clin Nutr. 2010;64(11):1289-95.

8. Andersson M, Berg G, Eggertsen R, Filipsson H, Gramatkovski E, Hansson M, et al. Adequate iodine nutrition in Sweden: a cross-sectional national study of urinary iodine concentration in school-age children. Eur J Clin Nutr. 2009;63(7):828-34.

9. Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedus L, Vitti P American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: executive summary of recommendations. Endocr Pract 16:468-475