Denna medicinska översikt berör metastasering till centrala nervsystemet (CNS). Begreppet metastas kan översättas till ”dottertumör” eller sekundär tumör. Primära CNS-tumörer, det vill säga tumörer som primärt och specifikt uppstått i hjärnan eller övriga CNS, beskrivs i en annan översikt – översikten om primära hjärntumörer hos vuxna. 

Indelning

CNS-metastaser delas inte in på något annat sätt än att beskriva anatomisk lokalisation och vilket ursprung de har. Vad gäller lokalisationen så är det viktigt att påminna om att när begreppet CNS-metastaser används som synonymt med ”hjärn-metastaser” kan det bli ofullständigt eller missvisande: intrakraniell spridning av en cancer kan innebära tumörväxt såväl i parenkym (i storhjärna, lillhjärna, basala ganglier, etcetera) som längs hjärnhinnorna, så kallad meningeal carcinos. Metastaser i eller längs med ryggmärgen är sällsynt, men förekommer.

Med ursprung menas från vilken primärtumör den härstammar. Det är inte alltid enkelt att fastställa primariteten, då en patient kan ha haft flera cancerdiagnoser innan CNS-metastaserna uppdagats eller, som i den motsatta situationen, ingen känd primärtumör finns vid tidpunkten för metastas-upptäckten. Biopsi eller bortoperation av en CNS-metastas kan ge information om celltyp och sannolikt ursprung, men är inte alltid konklusivt.

Bakgrund och epidemiologi

Metastasering till hjärnan och övriga CNS förekommer ofta hos cancerpatienter och är en vanlig delorsak till cancerdöd. Dess incidens är i stigande (1). 

Tidigare sågs oftast CNS-metastaser som något sent eller sist uppträdande, efter att andra fjärrmetastaser gett sig till känna. Som en följd av förbättrad adjuvant, onkologisk systemisk behandling, parallellt med allt mer tillgång till känsligare radiologiska metoder, tenderar vi att paradoxalt se fler patienter med hjärn-metastaser som första metastas-lokal. Det väcker frågor både om optimal behandling vid isolerad hjärn-metastasering och om den tidiga, adjuvanta, behandlingen kan utvecklas till att än bättre och mer specifikt förebygga spridning till CNS?

Hjärnmetastaser uppkommer alltså som en följd av spridning från en cancer som primärt uppstått på annan plats i kroppen. Hur många som drabbas av det beror därför både på hur många som får cancer generellt och hur benägna de olika cancerformerna är att sätta just hjärnmetastaser och den generella canceröverlevnaden. Exakt hur vanligt det är finns det begränsad kunskap om, men helt säkert är incidensen högre än den för primära tumörer (cirka 1 200 per år i Sverige) och det bedöms finnas 5-10 gånger fler patienter med hjärnmetastaser än med primära hjärntumörer (1). Det främsta skälet till osäkerheten i statistiken är att metastaser inte systematiskt anmäls till Cancerregistret, men beror också på att asymptomastiska CNS-metastaser sannolikt är vanligt.

Mest benägna att sätta hjärnmetastaser är lungcancer, bröstcancer, malignt melanom, njurcancer och tjock- och ändtarmscancer. I den hittills största epidemiologiska studien över förekomsten, baserat på data från våra svenska sjukvårdsregister, kunde det fastslås att incidensen av hjärnmetastaser ökar för alla de vanliga cancerformerna (1). Påvisandet av hjärnmetastaser förväntas också stiga med ökad användning av magnetkamera- och datortomografi-undersökningar.

Etiologi och patogenes

Varför olika cancerformer i så varierande grad ger upphov till hjärnmetastaser är föga känt. För metastasering generellt diskuteras teorierna om "seed and soil", dvs att metastasers förekomst är avhängigt av såväl de vandrande cancercellernas egenskaper som mottagande vävnad eller organs egenskaper (2). De förklaringsmodellerna gäller också för CNS-metastaser.

Klinisk bild

Tumörer i CNS ger olika besvär beroende på var de sitter. Symptombilden kan därför vara väldigt varierande. Uppemot 80-85 procent sitter de dock i storhjärnan. Liksom vid primära hjärntumörer, såsom glioblastom, är vanliga debutsymtom vid hjärnmetastaser epileptiska kramper och neurologiska bortfallssymtom. Huvudvärk kan oftare än vid t ex glioblastom förekomma tidigt men är ett relativt ospecifikt symtom varför särskilt nytillkommen huvudvärk, eller en ny typ av huvudvärk hos en cancerpatient, är det man ska vara extra uppmärksam på. Generellt bör hjärnmetastaser alltid misstänkas hos cancerpatienter med nytillkomna neurologiska symtom, även ospecifika sådana.

Oftast leder inte enstaka storhjärns-metastaser till någon större ödem-problematik, som annars är vanligt vid ett avancerat glioblastom och som då ger typisk morgon-huvudvärk. Vid meningeal carcinos kan dock intrakraniell tryckstegring vara vanligare. 

Cerebellära metastaser kan orsaka obstruktiv hydrocefalus med risk för uttalad intrakraniell tryckstegring. Vid cerebellärt engagemang är annars balanssvårigheter typiskt och vid den mera sällsynta spridningen spinalt är bortfall i funktion i extremiteter, domningar och pareser i höjd med och nedanför tumörens lokalisation, mest typiskt. 

Diagnos och undersökning

Vid misstanke om CNS-metastaser görs först en noggrann neurologisk läkarundersökning. Därefter initieras oftast en datortomografi, om möjligt med kontrastmedel. Ett alternativ är att redan initialt göra en magnetkameraundersökning, MRT, vilket är en mer känslig metod, i synnerhet för att bedöma förekomst av meningeal carcinos. Om utredningen inletts i primärvården eller på mindre sjukhus bör teamet redan i detta skede överväga att kontakta, eller remittera, till neurologisk, neurokirurgisk eller onkologisk klinik för omhändertagande.

Vid konstaterande av, eller stark misstanke på, CNS-metastaser bör handläggningen ske på, eller i samråd med, specialistklinik. Eftersom den histologiska indelningen, och differential-diagnostiken mot primär CNS-tumör, är så avgörande för både prognos och behandling är biopsi eller operation önskvärda. Invasiva ingrepp är dock inte alltid möjliga att genomföra (på grund av patientens allmäntillstånd, dåliga prognos och/eller tumörlokalisationen).

Differentialdiagnostik

Adekvat differentialdiagnostik varierar med symtombilden. Som nämnts är huvudvärk (om ej av intrakraniell typ, med typiskt uppträdande på efternatt/morgon, tillsammans med illamående) och yrsel tämligen ospecifika symtom i sammanhanget, och till dessa symtom finns ett flertal mer sannolika tillstånd och diagnoser att överväga.

Vid klinisk misstanke och radiologiskt påvisad process i CNS är de främsta differentialdiagnoserna:

• Primär hjärntumör/CNS-lymfom
• Hjärnabscess
• Granulom
• Cerebrovaskulär sjukdom (infarcering eller blödning)
• MS (akuta MS-lesioner kan vara runda och kontrastladdande)

Behandling vid metastaser i hjärnan

Patienter med symtom från hjärnmetastaser kan behandlas framgångsrikt, men övergående, med kortikosteroider (3). Dessa minskar svullnaden i hjärnan (och övriga CNS) genom att återställa skadad kapillär permeabilitet. Klinisk effekt ses vanligen inom det första dygnet och symtomen lindras hos fler än 70 procent, såväl huvudvärk som eventuella fokala bortfallssymtom, och minskar risken för kramper. Dosen anpassas över tid till "lägsta möjliga, men effektiva dos".

Antiepileptisk medicinering bör ges till de patienter som har haft krampanfall, för att förbygga nya.

Patienter utan symtom behöver vanligen varken steroider eller antiepileptika.

Hur CNS-metastaserna bör behandlas i övrigt har sedan lång tid debatterats och konsensus har saknats. En av svårigheterna med konsensus, baserat på vetenskapliga rön, inom detta område är att det är en skör patientgrupp som kan ha svårt att ge informerat samtycke till deltagande i studier och att medverka till livskvalitets-skattningar. En annan utmaning är att överlevnaden är begränsad och beroende av många olika faktorer, inte bara den intervention man vill studera. Ytterligare svårigheter kommer av att identifiera homogena patientgrupper, då typ av primärtumör bakom metastaserna är så avgörande för prognos och övrig behandling, liksom antalet metastaser och dess anatomiska läge.

Rimlig målsättning är i regel att lindra neurologiska symtom och att uppnå långvarig kontroll av hjärnmetastaserna.

Vid val av behandling riktad mot själva hjärnmetastaserna (kirurgi, strålbehandling, antitumorala läkemedel) får hänsyn tas till:

• Typ av cancer som givit hjärnmetastaserna
• Storlek och antal hjärnmetastaser
• Övrig utbredning av cancersjukdomen
• Tidigare genomgången behandling
• Patientens allmänna hälsotillstånd och eventuella samsjuklighet

Kirurgi är aktuell som behandling framför allt vid ensam hjärnmetastas men kan övervägas vid 1-4 metastaser, förutsatt att de är åtkomliga för neurokirurgens ingrepp. Många studier har verifierat metodens säkerhet och bidrag till lokal kontroll, men det saknas ändå evidens baserat på randomiserade grupper av jämförbara patienter (4).

Kirurgi av enstaka CNS-metastaser är så etablerad att det nu är svårt att etiskt försvara randomisering till "icke kirurgi" till en operabel patient.

Strålbehandling kan ges på två principiellt olika sätt vid hjärnmetastaser:

• Stereotaktisk strålbehandling (SRT): Med denna metod ges med hög precision en stor mängd strålning till det begränsade anatomiska området där tumören sitter. Eftersom mängden strålning till frisk hjärnvävnad intill blir så liten är risken för svårare biverkningar också liten. Denna riktade strålbehandling bygger på en teknik där apparaten roterar runt patienten och skickar fotonstrålningen från många olika riktningar. Detta kan ske med en vanlig accelerator och erfarenhet av detta finns på flera sjukhus i Sverige. Ofta är det då möjligt att ge 10-14 olika strålfält, med god precision. Den mest förfinade varianten kallas Gammakniv, utvecklad i Sverige av professor Lars Leksell och introducerad redan 1951 (5), primärt dock tänkt för benigna åkommor. Med sådan kan >100 olika strålriktningar kombineras och med mycket hög dos mot tumören, med minimal dos i det förmodat friska intill. SRT lämpar sig särskilt väl för just intrakraniella lesioner, eftersom huvudet är relativt lätt att fixera under behandlingen. Den ger också möjligheten till att, efter behov, upprepa behandlingen vid lokala återfall. Sådan utrustning finns idag bara i Stockholm på Karolinska. Ofta räcker en eller ett par fraktioner, alltså dostillfällen.

Liksom kirurgi blir den aktuell främst vid ett fåtal hjärnmetastaser, men är mindre begränsad än kirurgin av var i CNS metastaserna sitter (4).

• Helhjärnstrålbehandling (WBRT): Då ges strålbehandlingen istället mot hela det intrakraniella området och kan då ha effekt på både större, synliga tumörer och små, ännu inte synliga, tumörer. Akuta biverkningarna är framför allt risken för ökade symtom av hjärnsvullnad men kan avhjälpas av steroid-tabletter (3). Vanligen ges helhjärnstrålbehandling under sammanlagt 5 eller 10 dagar (6).

Kombinationsbehandling

Då nämnda behandlingar är mer eller mindre riktade och lokala, alla med syfte att uppnå lokal kontroll, har också kombinationer av dem studerats. Det vanligaste konceptet är att kirurgi eller SRT följs upp av en konsoliderande WBRT. Kunskapsläget är fortfarande oklart, av ovan nämnda skäl, men en meta-analys har påvisat att patienter <50 år ska ha haft särskild nytta av SRT, med eller utan WBRT, medan det hos >50 år verkar skyddande mot lokala återfall att få WBRT efter SRT (7).

Cytostatika (”cellgifter”), målstyrd behandling och hormonbehandling mot själva cancersjukdomen kan bli aktuell, men hänsyn måste tas till det som räknas upp ovan om cancersjukdomens övriga utbredning och patientens allmänna hälsotillstånd.
Alla åtgärder och behandlingar vid CNS-metastasering är, i de allra flesta fall, att betrakta som palliativt, men potentiellt livsförlängande, och inte kurativa. Ett undantag gäller testiscancrar som kan vara så känsliga för onkologiska behandlingar, både strålbehandling och cytostatika, att behandlingar riktade mot CNS-metastaser kan betraktas som kurativt syftande.

Övrig symtomlindring

Symtomlindring är av stor vikt, både tidigt och sent, vid maligna CNS-tumörer. Besvären är ofta relaterade till tumörens lokalisation, men ett generellt problem är ödem runt tumören/rna som ger ett ökat intrakraniellt tryck, som kan stegras till att bli symptomgivande och till slut livshotande. Därför behandlas ofta patienterna som nämnts med kortison, konstant eller periodvis, vilket har en avsvällande effekt. Liksom vid andra smärttillstånd vid cancer kan paracetamol och opiater fungera mot huvudvärk orsakad av CNS-metastaser.

Hjärnmetastaser

Prognos

Patienter med cerebrala metastaser har som grupp dålig prognos, med en förväntad medianöverlevnad på enstaka månader. Variationen är dock stor och för vissa undergrupper kan en flerårig överlevnad ses. Särskilt om grundsjukdomen kan behandlas framgångsrikt. Majoriteten av patienterna avlider dock antingen på grund av progressiv extrakranial sjukdom, eller okontrollerad cerebral progress, som ger ödem som till sist är steroid-resistent.

För primära hjärntumörer utvecklades därför på 1990-talet ett klassifikationssystem, ”Recursive partitioning analysis” (RPA), med de kriterier som mest påverkar prognosen. Utifrån den har en särskild RPA-klassifikation för CNS-metastaser utarbetats och vidare utvecklats till så kallad ”Graded Prognostic Assessment” (GPA). I den anges 3 grupper (8):

1. Bäst prognos har de som är <50 år, har ett närmast opåverkat allmäntillstånd (KPS 90-100), singel CNS-metastas och är utan mätbar extrakraniell cancerväxt.
2. En mellangrupp
3. Sämst prognos har de som är >60 år, är begränsad i dagliga aktiviteter (KPS <70), har >3 CNS-metastas och har mätbar extrakraniell cancerväxt.

I en genomgång i Lund hade av cirka 500 patienter som fått strålbehandling med eller utan operation 1985-95 drygt 1 procent botats (9).

I en senare genomgång i Stockholm av 241 konsekutiva patienter som fått helhjärnsbestrålning mot hjärnmetastaser av bröstcancer 1999-2012 noterades generellt kort, men varierande, överlevnad (mediantid 2,9 månader). Prognosen var tydligt sämre hos de med dålig performance status och de som redan var inlagda på sjukhus när beslutet togs om strålbehandlingen (10).

Övriga tips

Handläggning vid aktiv behandling bör ske på universitetssjukhus eller motsvarande större enhet med tillgång till det stora sjukhusets resurser och specialister. Viktigt dock att även ha med det palliativa perspektivet, med eller utan sådan konsult inkopplad, för att undvika överbehandling och för att försöka ligga steget före vad gäller symptomlindring.

Vidare information

Det är svårt att hitta bra sammanfattad information om CNS-metastaser. Dels beroende på det nämnda osäkra kunskapsläget, dels på grund av att kunskapen ofta är tätt knuten till de olika specifika cancerformerna. 2005 presenterades ett första vårdprogram i Sverige (södra regionen) (9), vilket följdes av ett för den västra regionen 2008 (11), som mycket baserades på det tidigare. Internationellt är den största vetenskapliga genomgången nyligen publicerad och finns i referenslistan nedan (4).

ICD-10

C79.3 Sekundär malign tumör i hjärnan och hjärnhinnorna

Referenser

1. Brain metastases admissions in Sweden between 1987 and 2006. Smedby KE, et al. Br J Cancer. 2009 Dec 1;101(11):1919-24.
2. Langley RR and Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited - the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011 Jun 1; 128(11): 2527–2535.
3. Vecht CJ, et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology. 1994 Apr;44(4):675-80.
4. Soffietti, R. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors: guidelines from the European Association of Neuro-Oncology (EANO). Neuro Oncol. 2017 Feb 1;19(2):162-174. 
5. Leksell DG. Stereotactic radiosurgery. Present status and future trends. Neurol Res. 1987 Jun; 9(2):60-8.
6. Gaspar, LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:17–32

7. Sahgal A, et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 15;91(4):710-7. Review.

8. Sperduto PW, et al. A new prognostic index and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of 1,960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Feb 1;70(2):510-4.

9. Gustavsson A, et al. Vårdprogram för omhändertagande och behandling av patienter med hjärnmetastaser. Onkologiskt centrum, Södra sjukvårdsregionen (2005).

10. Frisk G, et al. Survival and level of care among breast cancer patients with brain metastases treated with whole brain radiotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2017 Dec;166(3):887-896.

11. Berg G, et al. Hjärnmetastaser. Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen (2008).