WCLC: ”Tsunami med studier som visar lovande resultat med ADCs”

Antibody drug conjugates (ADCs) – Nästa tsunami!

Dr Helena A. Yu från Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA, presenterade data från fas 2 HERTHENA-Lung01 studie (NCT04619004) med Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), en fullt human anti HER3 IgG1 monoklonal antikropp (mAb) bindad till en topoisomeras I hämmare, hos EGFR-muterad NSCLC patienter som tidigare fått behandling med EGFR tyrosinkinashämmare (TKI) och platinumbaserad kemoterapi. 

Vid en medianuppföljning på 13.1 månader var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) efter blindad oberoende central granskning (BICR) 28.4% med median duration av respons (DOR) 6.0 månader (m) hos patienter som fick 5.6 mg/kg HER3-Dxd. Median progressionsfri överlevnad (mPFS) var 5.5 m och median överlevnad (mOS) 11.9 m. En meningsfull klinisk aktivitet har visats över ett brett spektrum av membranös uttryck av HER3 och även över diverse EGFR TKI resistensmekanismer. Patienter med icke- radioterapi behandlade CNS metastaser vid baseline (n=30) hade en CNS ORR efter BICR på 36.7% (95% CI, 19.9%-56.1%; 10/30 komplett respons, 1/30 partiell respons). Ingen allvarlig toxicitet observerades i studien, bortsett från en låg frekvens av interstitiell lungsjukdom (grad 1/2, n=9; grade 3, n=2; grade 5, n=1). 

Trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) är en transmembran glukoprotein som överuttrycks i vissa solida tumörer, såsom trippelnegativ bröstcancer och icke-småcellig lungcancer (NSCLC), och som är kopplad till sämre överlevnad. 64% av patienter med lungadenocarcinom och 75% med skivepitellungcancer har tumörer som överuttrycker TROP-2. 

Dr S.N. Waqar från Washington University in St. Louis, St. Louis/MO/USA presenterade data från fas 1b TROPION-Lung04 studie (NCT04612751) med datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab ± carboplatin mot avancerad NSCLC. Dato-Dxd är en humaniserad anti-TROP2 IgG1 mAb bindad till en topoisomeras-I hämmare. ORR var 50% och sjukdomskontroll (DCR) 92.9% i kohort 2 (n=14), som inkluderade patienter som hade fått dubbelbehandling med Dato-Dxd + durvalumab, varav de flesta i första linjen. I kohort 4 (n= 13) som inkluderade patienter som hade fått trippelbehandling med Dato-Dxd + durvalumab + carboplatin (majoriteten också i första linje), ORR var 76.9% med DCR 92.3%. 3 patienter fick interstitiell lungsjukdom (varav 1 ≥ grad 3) i kohort 2 och 1 patient i kohort 4 (grad 1).I övrigt var toxicitetsprofilen acceptabel. 

En annan intressant fas 2 studie (EVOKE 02, NCT05186974) med första linjens pembrolizumab + sacituzumab govitecan (SG), en anti-TROP 2 IgG mAb bindad till en topoisomeras I hämmare, presenterades av B.C.Cho från Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul/KR. ORR hos patienter med PDL1 uttryck ≥ 50% (kohort A, n= 8) var 75%, medan patienter med PDL1 < 50% (kohort B, n= 18) fick en ORR på 44%. Biverkningar som ledde till SG behandlingsavbrott inträffade hos 7% av patienter, och grad 5 biverkningar rapporterades hos 3 patienter, varav 1 bedömdes som relaterad till SG.

B7 homolog 3 (B7-H3), en transmembran immunreglerande protein överuttrycks i olika solida tumörer och är kopplad till sjukdomsprogress och sämre överlevnad. Dr M. Johnson från Sarah Cannon Research Institute, Nashville/TN/USA presenterade data från en subgruppsanalys av en fas 1/2 studie (NCT04145622) med ifinatamab deruxtecan (I-DXd; DS-7300) hos patienter med refraktär SCLC. I-DXd är en humaniserad anti–B7-H3 IgG1 mAb kopplad till deruxtecan. I-DXd’s antitumöral effekt evaluerades hos 21 patienter med tidigare behandlad SCLC. I denna subgruppsanalys ORR var 52% med 5.9 m mDOR, medan mPFS och mOS var 5.6 m respektive 12.2 m. Inga alarmerande säkerhetssignaler identifierades och den vanligaste biverkning var illamående. B7-H3 uttryck var inte korrelerad till respons i denna analys.

Her2 mutationer förekommer hos ungefär 2- 4% av lungadenocarcinom-patienter. Dr Pasi A. Jänne från Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA presenterade DESTINY-Lung02 studie (NCT04644237), som är en fas II studie med läkemedlet trastuzumab deruxtecan (T-DXd), en humanizerad anti HER2 IgG1 monoklonal antikropp (mAb) bindad till topoisomeras I hämmare deruxtecan. Patienter i DESTINY-Lung02 studien fick antigen 5.4 mg/kg (N= 102) eller 6.4 mg/kg (N= 50) T-Dxd och alla var tidigare behandlade med median 2 tidigare behandlingslinjer. ORR var 56% i armen med 6.4 mg/kg och 49% i armen med 5.4 mg/kg, medan DCR var över 90% i bägge armar. En lägre incidens av läkemedelsrelaterade biverkningar av grad ≥3, biverkningar som ledde till behandlingsavbrott eller behandlingspaus observerades med dosen 5,4 mg/kg. Frekvensen av interstitiell lungsjukdom, som är en biverkning av speciellt intresse med T-DXd, var också lägre med 5.4 mg/kg dos, varför denna dos kommer att bli standard i kliniska praxis.

EGFR-muterad NSCLC

Dr Pasi A. Jänne från Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA presenterade data från fas 3 FLAURA 2 studie (NCT04035486) med första linjens osimertinib +/-  platinum-baserad kemoterapi mot avancerad EGFR-muterad NSCLC. 557 patienter randomiserades mellan 4 cykler platinum-baserad kemoterapi + osimertinib, följd av osimertinib underhållsbehandling (n= 279) versus osimertinib (n= 278). Median PFS var 8.8 m längre i osimertinib plus kemoterapi armen (25.5 m) versus kontrollarmen (16.7 m), med en HR= 0.62 (95% CI: 0.49, 0.79; p< 0.0001). En längre PFS observerades i kombinationsarmen i alla predefinierade subgruppsanalyser, oberoende av CNS metastasering eller typ av EGFR mutation. Inga oväntade säkerhetssignaler identifierades utöver den etablerade säkerhetsprofilen för varje enskild agent.

KRAS-muterad NSCLC

Sotorasib är en irreversibel KRAS G12C hämmare som har visat bättre PFS jämfört med docetaxel hos patienter med tidigare behandlad KRAS G12C muterad avancerad NSCLC (CODEBREAK 200 studie, NCT04303780). Dr J.M. Clarke från Duke Cancer Institute, Durham/NC/USA, har presenterad data från fas 1b CodeBreaK 101 (NCT04185883) studie med sotorasib i kombination med carboplatin + pemetrexed hos patienter med avancerad KRAS G12C muterad NSCLC. 

30 patienter inkluderades i denna studie, varav 19 var behandlingsnaiva och 11 hade fått 1 tidigare behandlingslinje. Grad 3–4 biverkningar rapporterades hos 19 patienter (63%). Inga grad 5 biverkningar inträffades. Neutropeni (9 patienter, 30%), anemi och trombocytopeni (båda hos 5 patienter, 17%) var den vanligaste biverkningar. ORR var 73% (95% CI: 45- 92%), med en DCR på 100% (95% CI: 78 – 100%) med sotorasib + carboplatin/pemetrexed i första linje, medan samma kombination i andra linje visade en ORR på 55% (95% CI: 23- 83%) med DCR = 82%  (95% CI: 48- 98%).

ROS 1 + NSCLC

Repotrectinib, en nästa generations ROS1-tyrosinkinashämmare (TKI), har visat kliniskt signifikant aktivitet med hanterbar toxicitet, hos patienter med lokalt avancerad/ metastaserad ROS1 fusion positiv (ROS1+) NSCLC i den pivotala fas 1/2 TRIDENT-1-studien (NCT03093116). B. C. Cho från Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul/KR presenterade en uppdaterad analys av ovannämnda studien. Vid en minimumuppföljning på 14 månader, ORR var 79% (95% CI, 68- 88%) hos patienter som var TKI- naiva, med en median DOR och PFS på 34.1 m (95% CI: 25.6 m - ej uppskattningsbar [NE]), respektive 35.7 m (95% CI: 27.4 m- NE). 

I subgruppen av patienter som hade tidigare fått 1 TKI men ingen kemoterapi, ORR var 38% (95% CI: 25-52%), median DOR var 14.8 m (95% CI: 7.6 m– NE) och PFS var 9 m (95% CI: 6.8- 19.7 m). Intrakraniell (IC) ORR var 89% (95% CI: 52- 100%) hos TKI- naiva patienter och 38% (95% CI: 14- 68 %) hos patienter som hade tidigare fått 1 TKI men ingen kemoterapi. 

Patienter med TKI-förbehandlad ROS1 G2032R muterad NSCLC (n=17) fick en tydlig effekt av repotrektinib, med en ORR på 59% (95% CI: 33- 82%), en median DOR på 7.6 m (95% CI: 4.4- 17.8 m) och en median PFS på 9.2 m (95% CI: 1.9- 12.8 m). 51% av studiepatienter fick grad ≥ 3 biverkningar, varav 29% tolkades som behandlingsrelaterade. Biverkningar som ledde till dosreduktion och behandlingsavbrott inträffades hos 38%, respektive 7% av studiepatienter.

Radioterapi + Immunterapi

Dr J. Y. Chang från University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA presenterade data från fas 2 I-SABR studie (NCT03110978) med nivolumab + stereotaktisk radioterapi (SABR) hos patienter med lokaliserad (early stage) eller recidiverande icke-lymfkörtelmetastaserad NSCLC. Alla patienter i denna studie fick SABR med 50 Gy i 4 fraktioner eller 70 Gy i 10 fraktioner +/- nivolumab. Mer än 80% av patienter i båda behandlingsarmar fick 50 Gy i 4 fraktioner. Tillägg av nivolumab till SABR ledde till en 4 års händelsefri överlevnad (EFS) på 77%, jämfört med 53% med enbart SABR (HR: 0.38; 95% CI: 0.19-0.75; p= 0.0056). SABR + nivolumab hade en acceptabel biverkningsprofil utan några grad ≥ 4 biverkningar.

Småcellig lungcancer

Dr Stephen V. Liu (Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC, USA) presenterade en uppdaterad analys av IMpower 133-studien (NCT02763579). IMpower133 studien hade visat en överlevnadsvinst på 2 månader med första linjens behandling med PDL1 hämmaren atezolizumab plus platinum- etoposid (A+CP/ET) vs CP/ET, för patienter med avancerad småcellig lungcancer (SCLC). Patienter som fick A+CP/ET inkluderades i IMbrella A (NCT03148418) fas 4 studien, efter att IMpower133 stängdes för inklusion. 5 års överlevnad var 12% för patienter som fick A+CP/ET i IMbrella A studien (N=18), något som tolkas som ett positivt resultat om man jämför med historiska kontroller som har visat en 5 års överlevnad på 2% för patienter som bara får cytostatika. RNA sekvensering kunde genomföras i endast 7 patienter i IMbrella studien - 4 patienter med SCLC-N (NEUROD1 driven), 2 patienter med SCLC-1 (inflamed), 1patient med SCLC-A (ASCL1 driven) och 0 patienter med SCLC-P (POU2F3 driven) -, varför ingen slutsats kan dras gällande överlevnadskillnad mellan dem 4 olika subtyper av SCLC.

Sammanfattning

Det har verkligen kommit en tsunami med studier som har visat lovande resultat med ADCs. HER3-DXd verkar vara en bra behandling för patienter med avancerad EGFR muterad NSCLC som har progredierat på EGFR TKI, en patientgrupp som är i behov av nya effektiva behandlingar. T-DXd har också visats vara en bra behandlingsstrategi för patienter med tidigare behandlad HER-2 muterad avancerad lungcancer och dem 2 ovannämnda anti TROP2 mAb i kombination med immunterapi (eller immunterapi +/- carboplatin) har visat imponerande ORR. Det fanns lite oroväckande data gällande toxicitet i studierna med ADCs, framför allt gällande risk för interstitiell lungsjukdom. I-DXd visade klinisk effekt hos patienter med behandlingsrefraktär SCLC, men detta resultat bör bekräftas i större randomiserade studier. Alla ovannämnda resultat med ADCs måste valideras i stora randomiserade fas 3 studier, som också kommer att ge oss mycket mer information beträffande toxicitetsprofil.

Kombination av TKIs med cytostatika har börjat etableras som en behandlingsstrategi för patienter med onkogent driven avancerad NSCLC. Tillägg av cytostatika till osimertinib i FLAURA 2 studie förlängde PFS med 8.8 m utan några nya oväntade säkerhetssignaler, och denna kombinationsbehandling kommer eventuellt att ersätta osimertinib monoterapi i första linje. Sotorasib + kemoterapi har också visat imponerande ORR, men vi borde avvakta  data från större randomiserade studier för att kunna dra säkra slutsatser.

Uppdaterade data från TRIDENT-1-studien fortsätter att stödja användningen av repotrektinib mot ROS1 positiv avancerad NSCLC. Effekten av repotrektinib, både intra- och extrakraniellt, var mycket mer markant hos behandlingsnaiva patienter, något som understryker behovet av större randomiserade studier mellan repotrektinib och övriga ROS1 TKIs i första linje.

Kombination av radioterapi med immunterapi i sekvens är en väletablerad behandling hos patienter med lokalt avancerad NSCLC. Fas 2 I-SABR studie har visat en kliniskt signifikant vinst i EFS med ovannämnda kombinationsbehandlingen, men vi borde avvakta OS data och även data från fas 3 studier, innan vi ändrar rutinbehandling av patienter med lokaliserad  eller recidiverande icke-lymfkörtelmetastaserad NSCLC, som lämpar sig för stereotaktisk strålbehandling.

Uppdaterade analysen från IMpower133 studien fortsätter att stödja användningen av atezolizumab tillsammans med första linjens kemoterapi hos patienter med avancerad SCLC. Även om man inte får nöja sig med en 12% 5 års överlevnad, det är en siffra som är bättre än historiska kontroller med enbart cytostatika (2%), och som inte kan bortses från. Immunterapi plus cytostatika har etablerats som en standard första linjens behandling för avancerad SCLC i Sverige.

Georgios Tsakonas, Överläkare

---