Lungcancer – en kongressrapport från ESMO 2021

Nya behandlingar mot human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) muterad icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Her2 mutationer förekommer hos ungefär 2-4 procent av alla patienter med lungadenocarcinom. Ingen riktad behandling mot HER2 muterad NSCLC har ännu godkänts i Sverige. Dr Li från Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA presenterade DESTINY-Lung01 studie (NCT03505710), som är en två-kohort fas II studie med läkemedlet trastuzumab deruxtecan (T-DXd), en humanizerad anti HER2 IgG1 monoklonal antikropp (mAb) bindad till en topoisomeras I hämmare. Kohorten som presenterades på ESMO inkluderade patienter med inoperabel eller metastaserad, icke-skivepitel, HER2 muterad NSCLC som är refraktär till standardbehandling. Den andra kohorten som inte presenterades består av patienter med HER2 överuttryck. Vid en medianuppföljning på 13.1 månader var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) 54.9 procent (n=91) med en dos av 6.4 mg/kg T-Dxd var tredje vecka. 37.4 procent av patienterna hade stabil sjukdom (SD) och sjukdomskontroll (DCR) blev 92.3 procent, med en median duration av respons (DOR) på 9.3 månader. Endast 3.3 procent hade progressiv sjukdom (PD) som bästa respons medan 4.4 procent av patienterna inte kunde evalueras vad gäller svarsfrekvensen. Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) var 8.2, respektive 17.8 månader. 24 patienter fick biverkningar i form av interstitiell lungsjukdom och pneumonit, varav tre var grad 4 och två grad 5. I övrigt fick 46.2 procent av studiedeltagarna grad ≥ 3 biverkningar, varav den vanligaste var neutropeni (18.7 procent).

Dr Cornelissen från University Medical Center Rotterdam, Nederläderna, presenterade data från kohorten 4 av ZENITH20 studien (NCT03318939). ZENITH20 är en multikohort studie med läkemedlet poziotinib, en pan-HER tyrosin kinas hämmare (TKI), hos patienter med NSCLC med HER2 exon 20 insertion mutation. 48 behandlingsnaiva patienter med nydiagnostiserad NSCLC med HER2 exon 20 insertion fick poziotinib 16 mg en gång dagligen. Vid en medianuppföljning på 13.5 månader var ORR 43.8 procent med en median DOR på 5.4 månader. 31.3 procent av patienterna fick SD, medan 14.6 procent fick PD som bästa respons och 10.4 procent kunde inte evalueras gällande svarsfrekvensen. Ovanstående responssiffror ledde till en 75 procent DCR. Inga oväntade säkerhetssignaler identifierades utöver den kända säkerhetsprofilen för redan godkända andra generationens EGFR TKIs. Endast en pat fick grad 3 pneumonit och inga grad 3 eller grad 4 biverkningar observerades. Frekvensen av biverkningsrelaterat behandlingavbrott var dock 13 procent. Frekvensen av biverkningsrelaterad behandlingspaus och dosereduktion var 88 procent, respektive 77 procent. Patienter fortsätter inkluderas i kohort 4 av ZENITH20 studien men med en modifierad dosering av poziotinib; 8 mg två gånger dagligen, i ett försök att förbättra toxicitetesprofilen.

Immunterapi vid lungcancer

Dr Felip från Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spanien presenterade uppdaterade data om recidivlokal och behandling efter recidiv från IMpower 010 studie (NCT02486718). IMpower10 är en studie med adjuvant atezolizumab (atezo) versus best supportive care (BSC) efter kirurgi och 4 cykler adjuvant platinum baserad kemoterapi (CT) hos patienter med stadium IB-IIIA NSCLC (N=1005). Primär endpoint var sjukdomsfri överlevnad (DFS) som testades i tre populationer; patienter med PDL1 i tumörceller (PDL1 TC) > 1 procent (stadium II-IIIA), alla randomizerade patienter med stadium II-IIIA och intention to treat (ITT) patienter (stadium IB-IIIA). DFS var signifikant bättre med adjuvant atezo vs BSC i de två första ovannämnda grupper med HR=0.66 (95 procent CI: 0.50-0.88), respektive HR=0.79 (95 procent CI: 0.64-0.96). DFS HR hos ITT patienter var 0.81 (95 procent CI: 0.67-0.99) och passerade inte signifikanströskel i den interim analys som presenterades på ASCO 2021.

LÄS ÄVEN: Georgios Tsakonas kongressrapport från ASCO 2021

En explorativ analys som presenterades på ESMO 2021 visade en icke statistiskt signifikant DFS HR=0.87 (95 procent CI: 0.60- 1.26) för patienter med PDL1 TC 1-49 procent, medan DFS för patienter med PDL1 TC > 50 procent var 0.43 (95 procent CI: 0.27-0.68). Recidivfrekvenserna var lägre I atezo arm vs BSC arm I alla tre studiepopulationer; 29.4 procent vs 47 procent hos patienter med PDL1 TC > 1 procent (stadium II-IIIA), 33.3 procent vs 43.0 procent hos alla randomizerade patienter med stadium II-IIIA och 30.8 procent vs 40.8 procent hos ITT patienter (stadium IB-IIIA). Ingen signifikant skillnad observerades i någon av de tre studiepopulationer gällande recidivmönster vid lokoregional recidiv, fjärrecidiv, lokoregional och fjärrecidiv, eller CNS recidiv. Onkologiska systembehandlingar som gavs efter sjukdomsrecidiv var välbalanserade i båda studiearmarna (runt 65 procent), men cross-over var relativt lågt vad gäller immunterapi i kontrolarmen, eftersom endast en tredjedel av de patienterna fick systembehandling med immunterapi.

Dr Gogishvili (High Technology Medical Centre, University Clinic Ltd, Tbilisi, Georgien) presenterade EMPOWER-lung 3 studie (NCT03409614) som jämförde anti PD1 antikropp cemiplimab plus platinum dubblett kemoterapi med platinum dubblett kemoterapi som första linjens behandling av patienter med avancerad NSCLC. Vid en medianuppföljningstid på 16.4 månader var median OS 21.9 månader med cemiplimab plus kemoterapi vs 13 månader med placebo plus kemoterapi, HR=0.71 (95 procent CI: 0.53–0.93). PFS var 8.2 månader i experimentella armen vs 5 månader i kontrollarmen, HR=0.56 (95 procent CI: 0.44–0.70). ORR var 43.3 procent i cemiplimab armen vs 22.7 procent i kontrollarmen, Odds Ratio= 2.68 (95 procent CI, 1.72–4.19). OS subgruppsanalyser visade bättre effekt av cemiplimab plus kemoterapi jämfört med kemoterapi hos patienter med PDL1 positiva tumörer och skivepitel histologi. PFS subgruppsanalyser visade liknande resultat vad gäller PDL1 uttryck men histologi påverkade inte studieresultatet. Det var ett extremt lågt antal kvinnor som inkluderades i studien jämfört med män, något som inte är optimalt.

Småcellig lungcancer

Dr Luis Paz-Ares (Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spanien) presenterade en uppdaterad analys av CASPIAN-studien (NCT03043872). Denna studie har tre behandlingsarmar; PDL1 hämmaren durvalumab plus anti CTLA-4 tremelimumab plus platinum- etoposid (D+T+EP), durvalumab plus platinum- etoposid (D+EP) och platinum- etoposid (EP), som första linjens behandling av patienter med avancerad småcellig lungcancer (SCLC). Treårsöverlevnad var 17.6 procent i D+EP armen jämfört med 5.8 procent i kontrollarmen (EP). Vid en medianuppföljning på 39,4 månader var risken för dödsfall 29 procent lägre i D+EP armen jämfört med EP armen; HR= 0.71 (95 procent CI: 0.60–0.86). Treårsöverlevnad med tillägg av durvalumab och tremelimumab till EP var 15,3 procent jämfört med 5,8 procent för EP armen.

Sammanfattning

Många nya målriktade behandlingar har godkänts senaste åren för avancerad NSCLC. Behandlingar som hittills hade testats mot HER2 muterad NSCLC var inte framgångsrika tills EMSO 2021 rapporten. T-DXd och pan-HER TKI poziotinib verkar vara de första HER2 riktade behandlingar som kommer att godkännas för patienter med avancerad NSCLC med HER2 mutationer, respektive HER2 exon 20 insertion. ORR och DCR var imponerande i båda studierna, men det fanns lite oroväckande data gällande toxicitet. Lungtoxicitet med T-Dxd var allvarlig hos 5 av 91 patienter, varav 2 dog. Frekvenserna av biverkningsrelaterade behandligspauser, dosreduktioner och även behandlingsavbrott var höga i poziotinib studien. Förhoppningsvis kommer biverkningsprofilerna att förbättras med bättre selektion av patienter och eventuella ändringar i grunddoseringen.
Uppdaterade data från IMpower 010 fortsätter visa en tydlig effekt av adjuvant atezolizumab efter kirurgi och fyra cykler platinumbaserad kemoterapi. Subgruppsanalyser visar på en betydligt bättre effekt av atezo hos PDL1 positiva tumörer, framfört allt dem som uttrycker mer än 50 procent PDL1. Cross-over till immunterapi i kontrollarmen var låg och möjliga orsaker till detta bör undersökas vidare. DFS data från IMpower studie är lovande men vi borde avvakta långtids OS data för att kunna dra säkra slutsatser.

EMPOWER- lung 3 studie var en positiv studie med cemiplimab plus kemoterapi som första linjens behandling av patienter med avancerad NSCLC. Resultaten från ovannämnda subgruppsanalyserna kommer eventuellt påverka godkännande av läkemedlet, även om man inte ska dra slutsatser från sådana analyser som inte har tillräcklig statistisk kraft. Det extremt låga antalet kvinnor som inkluderades i studien påverkar negativt studiens externa validiteten.
Uppdaterade analysen från CASPIAN studie fortsätter att stödja användningen av durvalumab tillsammans med första linjens kemoterapi hos patienter med avancerad SCLC. Det verkar finnas en svans i Kaplan Meier kurvorna med en viss procent långtidsöverlevare som inte kan bortses från. Immunterapi plus cytostatika kommer med all största sannolikhet att etableras som en standard första linjens behandling för avancerad SCLC i Sverige.