Immunoterapi i kombination med cytostatika för primär behandling av patienter med metastaserad dMMR endometriecancer
För endometriecancer (EC) har forskningstrenden och behandlingsmöjligheterna snabbt förändrats sedan införandet av en ny klassificering baserad på molekylära markörer. Fyra molekylära EC-undergrupper har identifierats med prognostisk och potentiell prediktivt värde: POLε-mutation, dMMR (defekt mismatch-reparation), TP53-muterat, och No Specific Molecular Profile (NSMP). En ny FIGO-stadieindelning publicerades i september 2023 och flera nya behandlingsalternativ för metastaserad sjukdom är på väg in. En uppdatering av vårdprogrammet inväntas och data som presenterades under ESMO i Madrid kommer säkert att påverka de nya behandlingsriktlinjerna.
Sedan publiceringen av GOG0209-studien 2012 har carboplatin plus paklitaxel (CP) varit standardbehandling i avancerad/metastaserad EC. För andra tumörtyper finns det redan stark evidens för synergin mellan immunoterapi och kemoterapi och i år publicerades två fas 3-studier, RUBY (1) och NRG GY018 (2), som bekräftade fördelarna med att lägga till en PD-1-hämmare till kemoterapin även för EC.
Vid ESMO Madrid konfirmerade ytterligare två fas 3-studier fördelarna med att lägga till immunoterapi till kemoterapi och gav ytterligare insikt i EC:s tumörbiologi. AtTEnd (3) är en internationell akademisk studie för patienter med metastaserad EC/carcinosarkom. 551 patienter randomiserades 2:1 för att antingen få CP och PDL-1-hämmaren atezolizumab eller placebo under sex cykler, följt av atezolizumab eller placebo tills sjukdomsprogression. Mismatchreparation(MMR)-status utvärderades centralt och procentandelen patienter med dMMR-tumör var i överensstämmelse med tidigare data, cirka 23 procent. Resultaten som presenterades efter en medianuppföljning på 28,3 månader visar en förbättring i PFS hos alla patienter på 10,1 vs 8,9 månader för atezolizumab vs placebo (HR 0,74). Denna fördel är säkerligen drivet av resultaten sett i dMMR-populationen där tillägg av atezo visade en signifikant förbättrad PFS (HR=0,36), där median PFS ännu ej nåtts, jämfört med 6,9 månader för patienter med fungerande MMR.
Den andra fas 3-studien, DUO-E (4) utvärderade tillägget av en annan PDL-1-hämmare, durvalumab, till standardkemoterapin carboplatin plus paklitaxel, men introducerade även nyheten att lägga till en PARP-hämmare, olaparib, till durvalumab under underhållsbehandlingen. 718 patienter randomiserades 1:1:1 till CP:CP plus durvalumab:CP plus placebo (pbo) under sex cykler följt av underhållsbehandling med durvalumab pbo ± olaparib pbo: duvalumab plus olaparib placebo: durvalumab plus olaparib. DUO-E uppfyllde studiens utfallsmått och visade statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring av PFS med tillägget av durvalumab till CP följt av underhållsbehandling med durvalumab plus olaparib vs enbart CP. Som förväntat ses effekten hos patienter med dMMR-tumör. Subgruppsanalyser baserade på MMR-status visade också att tillägg av olaparib till durvalumab-underhåll förbättrar PFS hos patienter med pMMR-sjukdom, men inte för patienter med d-MMR-tumörer. Detta är ett intressant resultat, i linje med de tidigare resultat från preklinisk forskning och små kliniska studier i andra tumörtyper. PARP-hämmare har visat sig kunna modulera tumörmiljön på molekylär och cellulär nivå, vilket potentiellt ökar känsligheten för immuncheckpointshämmare.
Det finns nu fyra fas 3-studier som bekräftar att tillägget av en PD-1 eller en PDL-1-hämmare till kemoterapi förbättrar utfallet för patienter med metastaserad EC dMMR. Säkerhetsprofilen för immunoterapi-kemoterapikombinationen var hanterbar och i linje med förväntade toxiciteter.
Relevanta translationella forskningsresultat som har klinisk relevans för endometriecancer
Relationen mellan mekanismen för MMR-brist och kliniska utfall hos dMMR EC-patienter är inte väl förstådd, varför translationella forskningsresultat från NRG GY018 välkomnades (5). I denna positiva studie randomiserades 819 patienter 1:1 till pembrolizumab plus carboplatin/paklitaxel eller pbo plus carboplatin/paklitaxel under sex cykler följt av underhållsbehandling med pembrolizumab. Hos 223 dMMR-patienter hade 72 procent MLH1-promotorhypermetylering, 13 procent hade MMR-proteinförlust sekundärt till genmutation och 15 procent var inte möjliga att utvärdera. Ingen skillnad i PFS observerades hos dessa patienter, vilket ledde till slutsatsen att mekanismen för MMR-förlust inte påverkade behandlingssvaret.
Den tidigare publicerade fas 3-studien RUBY presenterade resultat utifrån den nya molekylära klassificeringen (6). 494 patienter randomiserades 1:1 till behandling med dostarlimab plus carboplatin/paklitaxel eller placebo följt av dostarlimab eller placebo. Tillägget av dostarlimab förbättrade signifikant PFS jämfört med enbart kemoterapi hos patienter med mismatchreparationsdefekt (dMMR)/mikrosatellitinstabilitet-hög (MSI-H); HR 0,28.
Nordic Cancer Conference 2024
Den 7 oktober 2024 bjöd Bonnier Healthcare, tillsammans med Nordiska cancerunionens (NCU) medlemmar, in till Nordic Cancer Conference i Stockholm. Där samlades ledande experter, forskare och beslutsfattare från hela Norden för att ta itu med en av vår tids mest angelägna hälsoutmaningar: cancer.
POLε- och TP53-status bestämdes genom DNA-sekvensering; MMR/MSI-status bestämdes genom testning som användes för studiens rekrytering (IHC, PCR eller nästa generations sekvensering). Ordningen för klassificering var POLεmut → dMMR/MSI-H → TP53mut → NSMP. PFS och OS bedömdes för varje delgrupp. PFS och OS-resultaten gynnade dostarlimab plus carboplatin/paklitaxel-armen i dMMR/MSI-H, TP53mut och NSMP-grupperna, med störst nytta observerad i dMMR- och TP53mut-grupperna. Inga patienter med POLεmut hade progression, vilket bekräftar att denna grupp har bäst prognos.
Ytterligare forskning behövs för att validera dessa explorativa resultat, men det erbjöds mycket intressanta insikter i EC tumörbiologin och grund för ytterligare klinisk och translational forskning.
Flera frågor kommer att få svar inom snar framtid: Vad driver svaret på immunoterapi-tillägget vid TP53-muterade tumörer? Hur ser de molekylära profilerna ut för pMMR-patienterna i DUO-E-studien som svarade bättre på underhållsbehandling med durvalumab och olaparib? Finns det en roll för HRD-testning vid EC? Och många fler frågor…
Daria Glaessgen, onkologkliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Referenser:
-
Mirza et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 2023; 388:2145-2158
-
Eskander et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2023; 388:2159-2170
-
LBA40 - Phase III double-blind randomized placebo controlled trial of atezolizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in women with advanced/recurrent endometrial carcinoma
-
LBA41 - Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durvalumab ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial
-
LBA43 - Updated response data and analysis of progression free survival by mechanism of mismatch repair loss in endometrial cancer (EC) patients (pts) treated with pembrolizumab plus carboplatin/paclitaxel (CP) as compared to CP plus placebo (PBO) in the NRG GY018 trial
-
740MO - Dostarlimab + chemotherapy for the treatment of primary advanced or recurrent endometrial cancer (pA/rEC): Analysis of progression free survival (PFS) and overall survival (OS) outcomes by molecular classification in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial
