ESMO 2024: Senaste nyheterna inom lungcancer

Målinriktade behandlingar

Zipalertinib (CLN-081, TAS6417) visade antitumöral effekt utan någon allvarlig toxicitetsprofil hos kraftigt förbehandlade icke-småcellig lungcancer (NSCLC) patienter med EGFR exon 20-insertioner (ins), enligt data från fas 2b REZILIENT1-studie (NCT04036682). Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 40 % (95 % CI; 22,7 %-59,4 %) med 90 % (95 % CI; 73,5 %-97,9 %) sjukdomskontrollfrekvens (DCR). Dem vanligaste biverkningarna var hudutslag, paronyki och anemi, som sågs hos 38 %, 36 % respektive 24 % av patienterna i den totala populationen (n = 30).

Biomarköranalys från fas III ALINA-studien visade en längre sjukdomsfriöverlevnad (DFS) i adjuvanta alectinibarmen jämfört med kemoterapiarmen hos patienter med opererad ALK-positiv NSCLC, oavsett typ av EML4-ALK-fusionsvariant. De vanligaste varianterna hos 81 % av patienterna med EML4-ALK-fusioner var V1 (37 %) och V3 (33 %). Det fanns en icke-statistiskt signifikant trend för förbättrad DFS med vildtyp TP53 jämfört med muterat TP53, hos patienter som fick alectinib men inte hos de som fick kemoterapi. Ingen korrelation observerades mellan DFS och CDKN2A, CDKN2B eller MTAP mutationer i alectinibarmen. Dessutom inga resistensmekanismer i ALK genen (on target) detekterades vid recidiv. Dessa resultat är i linje med de tidigare publicerade biomarköranalyserna från ALEX-studien.

I fas 3 LAURA-studien, osimertinib, en EGFR tyrosinkinashämmare (TKI) visade en statistiskt signifikant progressionsfriöverlevnad (PFS) vinst hos patienter med icke-operabel stadium III EGFR muterad (EGFRm) NSCLC som inte hade progredierat efter definitiv kemoradioterapi. Data från subgruppsanalyser avseende CNS och distal progress presenterades vid ESMO 2024. Osimertinib visade en tydlig effekt gällande CNS PFS efter blindad oberoende central granskning (BICR) från neuroradiologen, med en HR på 0,17 (95% CI; 0,09- 0,32) vs placebo. Osimertinib förbättrade också tid till distal metastasering eller död (TTDM) jämfört med placebo, med en 79 % relativ riskminskning [HR= 0,21 (95% CI; 0.11- 0,38).

Fas 1/2 ALKOVE studie med den ALK-TKI NVL-655 inkluderade 133 patienter med tungt förbehandlade ALK+ solida tumörer, främst NSCLC. Prekliniska data har visat att NVL-655 har effekt mot den förvärvade ALK-mutationen G1202R, som uppstår efter behandling med andra och tredje generationens ALK TKIs. ORR med NVL-655 var 38% hos alla patienter, 35% hos dem som hade fått ≥2 tidigare ALK- TKI (inklusive andra generationens TKI och lorlatinib) och 53 % i lorlatinib- naiva patienter. Duration av respons (DOR) var 14,4 månader, med 9,2 månader i den tungt förbehandlade subgruppen och 14,4 månader hos patienter med ALK G1202R-mutationer, irrespektive tidigare behandling med lorlatinib. DOR har inte nåtts i den lorlatinib-naiva gruppen. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var förhöjda leverenzymer, förstoppning, dysgeusi och illamående.

I fas 1/2 ARROS-1-studie, den nya ROS1-TKI zidesamtinib (NVL-520) visade en ORR på 44 % hos 71 utav totalt 104 patienter med solida tumörer (99 med NSCLC) och olika ROS1-fusions- och resistensmutationer som hade tidigare fått ROS1-inriktade TKIs med eller utan kemoterapi. En DOR på >12 månader uppnåddes av 67 % av patienterna totalt och av 71 % av patienterna som var naiva mot repotrectinib.

Adagrasib (Krazati) visade signifikant bättre resultat jämfört med docetaxel vid tidigare behandlad KRAS G12C-muterad NSCLC, inklusive hos patienter med hjärnmetastaser, enligt fas 3 KRYSTAL-12-studien (NCT04685135). Behandlingsrelaterade biverkningar var jämförbara mellan de två behandlingarna och toxicitetsprofilen var acceptabel.

Immunterapi

BR31-studien från Canadian Cancer Trials Group (CCTG) är en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad fas 3-studie av adjuvant durvalumab hos patienter med radikalt opererad NSCLC stadium IB (≥4 cm)– IIIA , enligt American Joint Committee on Cancer, sjunde upplagan (AJCC, 7th ed.). Adjuvant kemoterapi var inte obligatorisk i denna studie. Adjuvant immunterapi med den anti-PD-L1-inriktade monoklonala antikroppen durvalumab resulterade inte till någon DFS förbättring hos patienter vars tumörer hade en tumörcells PD-L1 uttryck på 25 % eller högre och var EGFR/ALK-vildtyp. Ingen korrelation mellan PD-L1 uttryck och DFS observerades.

Den första poolade analysen efter 5-årsuppföljning från två tidiga studier med neoadjuvant immunterapi för early-stage NSCLC, nämligen NEOSTAR och CA209-159, presenterades vid ESMO 2024. I NEOSTAR-studien (NCT03158129) randomiserades patienterna 1:1 mellan intravenös nivolumab (Nivo) i en dos på 3 mg/kg varannan vecka i totallt 3 doser, antingen i kombination med intravenös ipilimumab (Ipi) vid 1 mg/kg som administrerades den första dagen, eller som monoterapi. CA209-159-studie (NCT02259621) inkluderade patienter som randomiserades i sekventiella behandlingsarmar: Nivo vid 3 mg/kg varannan vecka i 2 doser, följt av Nivo vid 3 mg/kg varannan vecka i 3 doser med Ipi vid 1 mg/ kg endast dag 1, och slutligen Nivo med 3 mg/kg varannan vecka i 3 doser. Båda studierna inkluderade patienter med stadium I-IIIA NSCLC enligt AJCC 7th ed. En metaanalys av individuella patientdata utfördes för att justera för kohorteffekter, i syfte att uppskatta de viktade frekvenserna av major patologisk respons (MPR), patologisk komplett respons (PCR), händelsefri överlevnad (EFS), total överlevnad (OS), och motsvarande hazard ratios (HR). 60 patienter fick behandling med Nivo och 30 med NivoIpi. MPR var 28,1 % för Nivo-kohorten och 33,3 % för NivoIpi-kohorten. PCR var 8,3 % för Nivo och 26,7 % för NivoIpi. Vid en medianuppföljningstid på 68,4 månader för Nivo och 62,1 månader för NivoIpi, uppnåddes inte median EFS eller median OS i någon av behandlingsgrupperna. I den kombinerade kohorten (90 patienter), hade dem patienterna med MPR ett 5-års EFS på 74,0 % och ett 5-års OS på 81,7 %. Patienter med PCR uppvisade ett 5-års EFS på 77,5 % och ett 5-års OS på 85,5 %. MPR visade en korrelation med en trend till förbättrad EFS i NivoIpi-gruppen, men inte i Nivo-gruppen. I Nivo-gruppen var ett förbehandlings-PD-L1-uttryck på ≥1 % kopplat till en märkbar förbättring av EFS. Dessutom, i Nivo-gruppen, var co-mutationer i KRAS genen tillsammans med STK11, KEAP och/eller SMARCA4 associerade med en signifikant sämre EFS, något som inte observerades i NivoIpi-gruppen.

Explorativa analyser från AEGEAN studie och CHECKMATE 77T studier avseende ctDNA clearance efter neoadjuvant immunterapi visade liknande resultat. AEGEAN är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3 studie med neoadjuvant kemoterapi  +/- durvalumab följt av kirurgi och därefter adjuvant durvalumab eller placebo. I en explorativ analys som gjordes i 283 patienter, ctDNA clearance var starkt korrelerad till PCR, EFS och OS. ctDNA-clearance under neoadjuvant behandling var en bättre surrogatmarkör avseende EFS jämfört med PCR. Patienter med ctDNA-clearance, med eller utan PCR, hade längre EFS än patienter utan ctDNA-clearance och utan PCR. Bland patienter som genomgick operation, hade patienter med positiv ctDNA vid adjuvant cykel 1, dag 1 (C1D1) de sämsta DFS-resultaten jämfört med ctDNA-negativa patienter vid samma tidpunkt. CHECKMATE 77T är också en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3 studie med neoadjuvant kemoterapi +/- nivolumab (nivo) följt av kirurgi och därefter adjuvant nivo eller placebo. I en liknande explorativ ctDNA-analys som gjordes i CHECKMATE 77T, neoadjuvant behandling med nivo + kemoterapi visade större ctDNA-clearance jämfört med placebo + kemo, och var förknippat till bättre EFS och PCR. ctDNA-recidiv verkade vara mindre frekventa hos patienter som fick adjuvant nivo jämfört med placebo, vilket tyder på en potentiell fördel med adjuvant immunterapi.

Fas 2 GALAXIES Lung 201 studie randomiserade patienter med tidigare obehandlad, icke-resektabel, hög PD-L1  (>/=50) lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC utan mutationer av kliniskt intresse till PD1 hämmare dostarlimab 500 mg monoterapi (n=32) eller med tillägg av anti-TIGIT antikropp belrestotug vid 100 mg (A, n=30), 400 mg (B, n=32) eller 1000 mg (C, n=30) var tredje vecka tills sjukdomsprogress, allvarlig toxicitet eller död. I denna  interimsanalys var median uppföljningstid 7,3 månader. ORR var 37,5% med dostarlimab, 63,3% i A armen, 65,6% i B armen och 76,7% i C armen. A, B och C armar hade en högre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3+ , som dock ansågs hanterbara, jämfört med dostarlimab.

Tymom- tymuscarcinom

Behandling med lenvatinib (Lenvima) plus pembrolizumab visade en 5-månaders progressionsfri överlevnad (PFS) på nästan 90 % hos patienter med platinum- refraktär avancerad B3-tymom eller tymuskarcinom, i en singel-arm fas 2 studie (PECATI). Högre dosintensitet under de första 8 veckorna med lenvatinib var associerad till bättre behandlingseffekt. ORR var 21 % med en DCR på 67 %. Frekvensen av grad ≥3 behandlingsrelaterade biverkningar (TRAEs) var 34,9 %, varav den vanligaste var diarré (7 %), hypertoni (7 %) och levercellslys (5 %). Allvarliga TRAEs av grad ≥3 förekom hos 16 % av patienterna (7/43), inklusive 1 (2,3 %) patient med myokardit och 1 (2,3 %) patient med pneumonit. Det fanns inga behandlingsrelaterade dödsfall.

Småcellig lungcancer (SCLC)

BMS-986012, ett först i klassen, fullt humant immunglobulin G1, binder fuc-GM1 med hög affinitet och specificitet och inducerar immunmedierad tumörcellsdöd. BMS-986012 har visat preliminär antitumöraktivitet med nivolumab (NIVO) vid SCLC, där fuc-GM1 ofta uttrycks i hög grad. En interimsanalys från en fas II-studie med första linjens BMS-986012 + Carboplatin Etoposid (CE)/NIVO (Arm A) vs CE/NIVO (Arm B) för patienter med spridd SCLC, visade en modest, icke statistiskt signifikant PFS vinst i arm A. Kombinationsbehandling i den experimentella armen resulterade till djupare och längre responser jämfört med arm B utan några alarmerande säkerhetssignaler, bortsett från klåda som var låggradig. En fas 3 studie är på gång.

ADRIATIC-studien har tidigare visat att både median överlevnad (mOS) och progressionsfri överlevnad (PFS) förbättrades signifikant med tillägg av durvalumab jämfört med placebo, som konsolidering hos patienter med begränsad småcellig lungcancer (LS-SCLC), som inte hade progredierat efter konkommitant kemoradioterapi. Subgruppsanalyser som presenterades vid ESMO 2024 stöder användningen av konsoliderande immunterapi, oberoende av kemoradioterapi regim eller användning av profylaktisk helhjärnsbestrålning.

 

Sammanfattning

Det finns flera viktiga studier för patienter med tidigt stadium lungcancer som rapporterades på ESMO 2024 jämfört med studier för spridd sjukdom, framför allt avseende behandling med immunterapi. Den adjuvanta BR31 studien var negativ, något som kan vara relaterad till effekten av studieläkemedlet, eller till avsaknad av tumörantigener efter operation. Om den sistnämnda teorin stämmer, då är neoadjuvanta strategier att föredras för denna patientgrupp. Den poolade analysen från NEOSTAR och CA209-159 studier, visade att behandling med NivoIpi är förmodligen mer effektiv i vissa patientsubgrupper såsom patienter med co-muterade KRAS tumörer med STK11, KEAP och/eller SMARCA4 mutationer, och att PDL1 uttryck kan fungera som biomarkör för patienter som får monoterapi med Nivo. Dessa resultat är hypotesgenererande och kommer inte att ändra klinisk praxis. ctDNA clearance verkar vara en bra biomarkör för patienter som får perioperativ immunterapi och var positivt korrelerad till EFS och PCR i dem explorativa analyser från från AEGEAN  och CHECKMATE 77T. Intensifiering av neoadjuvant/adjuvant behandling kan vara en bra strategi i framtiden, framför allt vid persisterande ctDNA efter immunterapi. GALAXIES Lung 201 studie har visat att tillägg av anti-TIGIT antikroppsbehandling till PD1 hämmare verkar vara en lovande strategi för patienter med obehandlad avancerad NSCLC. Toxicitet av denna kombinationsbehandling är dock oroväckande. Resultat från större randomiserade studier kommer att ge oss mycket mer information beträffande toxicitetsprofil och behandlingseffekt av den ovannämnda kombinationsbehandlingen.

Zipalertinib verkar vara en lovande behandling för patienter med EGFR exon 20 ins men data från större studier behövs. NVL-655 för ALK + tumörer och zidesamtinib för ROS 1 + tumörer, verkar fungera bra även hos tungt förbehandlade patienter, men vi borde avvakta data från större studier för att kunna dra säkra slutsatser. Övriga rapporterade studieresultat för onkogent drivna tumörer kommer inte att ändra klinisk praxis.

Behandling med lenvatinib (Lenvima) plus pembrolizumab verkar vara effektiv hos patienter med platinum- refraktär avancerad B3-tymom eller tymuskarcinom, en patientgrupp som är i stort behov av nya behandlingsalternativ. Toxicitet verkar vara kliniskt signifikant med den kombinationsbehandling och patienterna bör övervakas noggrant. Dem ovannämnda subgruppsanalyser från ADRIATIC studie är hypotesgenererande och kommer inte att ändra klinisk praxis. BMS-986012 tillägg till kemoimmunterapi hos patienter med spridd SCLC i en fas 2 studie visade en modest, icke statistiskt signifikant PFS vinst som inte brukar leda till en fas 3 studie. Förhoppningsvis kommer det att finnas patientsubgrupper som kommer att dra nytta av denna behandling i framtiden.

 

/Georgios Tsakonas, Överläkare