ESMO 2023: Ökat intresset för övre GI-tumörer ger hopp om nya framtida behandlingar

Äntligen en bättre behandling vid metastaserad urotelialcellscancer

En av konferensens höjdpunkter var när Thomas Powels presenterade data från EV-302/KEYNOTE-A39 som resulterade i stående ovationer i föreläsningssalen där vi nu äntligen har en bättre behandling än cisplatin för metastaserad urotelialcellscancer. Inom området för övre GI onkologi presenterades tyvärr inga nya kioskvältare i år, men däremot ser man ett växande intresse där en del nytt händer och pågår. 

Nab-Pak-Gem som första linjens behandling vid metastaserad pankreascancer?

Något som överraskade inom pankreascancer var när Akihiro Ohba presenterade JCOG1611, GENERATE-studien, som jämför Nab-paklitaxel + Gemzar (Nab-Pak-Gem) vs mFORFORINOX och S-IROX. Studien är en multicenter, randomiserad, fas-2/3 studie, genomförd i Japan. Totalt analyserades 426 patienter vid den planerade interimsanalysen i mars 2023. Resultaten visade en medianöverlevnad på 17,1 månader i Nab-Pak-Gem-armen och 14 månader i mFOLFORINOX-armen (HR 1.31, 95% CI 0.97-1.77) och 13,6 månader i S-IROX-armen (HR 1.35, 95% CI 1.00-1.82). 

Baserat på dessa resultat rekommenderar författarna från studien nu att Nab-Pak-Gem bör rekommenderas som första linjens behandling vid metastaserad pankreascancer. Något att beakta var dock att studien är genomförd på en asiatisk population, där resultaten inte alltid går att direkt översätta till västerländsk population. Dessutom hade samtliga armar i studien mycket längre medianöverlevnad än tidigare studier. 

NAPOLI-3 data som publicerades i Lancet 2023 av Wainberg et al påvisade till exempel en mycket kortare medianöverlevnad på 9,2 månader i Nab-Pak-Gem-armen än JCOG1611. Sammanfattningsvis så kommer nog FOLFORINOX som 1:a linjens behandling för metastaserad pankreascancer kvarstå i väst tills det finns mer evidens för Nab-Pak-Gem, men datan från studien är väldigt intressant och bidrar sannolikt till att fler kan tänka sig att använda Nab-Pak-Gem till metastaserad pankreascancer i klinisk praxis. 

Ingen signifikant skillnad i mellan FOLFORINOX och Gem-RT

KoerKamp presenterade data från PREOPANC-2, som undersökte neoadjuvanta strategier för borderline resektabel och resektabel pankreascancer. Standardbehandling i Sverige idag består av FOLFORINOX, men i ESMO guidelines finns även rekommendation om behandling med Gemzar + strålbehandling. PEROPANC-2 jämförde just dessa behandlingsregimer mot varandra, det vill säga FOLFORINOX vs Gemzar + strålbehandling (Gem-RT) upp till 36 Gy. Totalt randomiserades 375 patienter i studien. Efter medianuppföljning på 41,7 månader var median OS 21.9 månader i FOLFORINOX-armen och 21.3 månader i Gem-RT-armen (HR 0.87;95% CI 0.68-1.12, p=0.28). Ingen skillnad sågs heller i andel patienter som genomgick operation i båda armarna. Studien såg alltså ingen skillnad i överlevnad eller antal resektioner mellan FOLFORINOX och Gem-RT givet preoperativt, dock fanns en tendens till mer toxicitet i FOLFORINOX-armen. Möjligen kan dessa data förändra hur vi behandlar neoadjuvant pankreascancer som inte går att direktoperera. Frågan som dock kvarstår är huruvida pankreascancer som går att operera direkt tjänar på neoadjuvant behandling eller ej.

Flera studier inom ventrikelcancer

Inom ventrikelcancer presenterades flera studier som undersökte tillägg av immunterapi till cytostatika neoadjuvant. KEYNOTE-585, en fas-3 studie, jämförde neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab + kemoterapi (cisplatin + capecitabine eller cisplatin + 5-FU) x3 vs kemoterapi + placebo + adjuvant pembrolizmab hos patienter med lokalavancerad, resektabel ventrikelcancer (primär kohort). Även en separat arm för FLOT + pembro/placebo fanns. Endpoints inkluderade pCR, EFS, OS (primär kohort) och säkerhet. 

Totalt var 1007 patienter inkluderade i studien, median uppföljningstid är 47,7 och 46,3 månader för primär kohort respektive FLOT-kohorten. I primärkohorten var pCR signifikant bättre i pembro-armen jämfört med kontrollarmen, Δ 10,9%, EFS var längre, men ej signifikant, med pembro vs placebo (median 44,4 vs 25,3 månader HR 0.81; 95% CI, 0.67-0.99; P=0.0198). Överlevnadsdata var ännu inte mogen, vid interimsanalys 3 var median OS 60,7 vs 58,0 månader (HR 0,9; 85% CI, 0,73-1,12). 

MATTERHORN, en randomiserad dubbelblindad, fas-3 studie jämförde durvalumab/placebo + FLOT hos patienter med resektabel ventrikelcancer. Även i denna studie var pCR signifikant bättre i experimentarmen, Δ 12%; OR, 3.08; p<0.00001. Primära utfallsmåttet, EFS, finns ännu inte och återstår att se. I studierna såg man inte skillnad i antalet opererade fall och R0-fall. I samtliga studier såg man att de patienter som hade PD-L1 uttryck tjänade mest på behandlingen. Slutsatsen av dessa data var att tillägg av immunterapi till cytostatika neoadjuvant förbättrade tumörkrympning inför operation, men den kliniska relevansen av detta kan diskuteras och då pCR inte kan översättas till OS behöver överlevnadsdata inväntas. 

Inom metsataserad ventrikelcancer presenterades uppföljningsdata på fas-3 studien, KEYNOTE-811. Pembrolizumab som tilläggsbehandling till cytostatika och trastuzumab hos HER-2+ ventrikelcancerpatienter blev tidigare i år godkänt av NT-rådet och har förändrat standard of care i denna patientgrupp. 698 patienter har hittills randomiserats i studien och hos samtliga patienter sågs en signifikant förbättring av PFS (median 10.0 vs 8.1 mo; HR 0.72; 95% CI 0.60-0.87; p=0.0002). OS-uppföljning pågår. ORR var 72.6% vs 59.8% med pembro + standard of care vs placebo + standard of care (73.2% vs 58.4% [PD-L1 CPS ≥1]). Med en median uppföljning på 38,5 månader fortsätter studien visa förbättrat PFS och förbättrat ORR, framför allt hos patienter som är PD-L1 positiva. 

För patienter med metastaserad MSI-H ventrikelcancer presenterades data från fas-2 studien NO LIMIT av Kei Muro. Studien undersöker ipilimumab (1mg/kg) var 6:e vecka vs nivolumab (240mg) varannan vecka i första linjens behandling. Behandlingen ges till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primära utfallsmått var ORR, sekundära utfallsmått var sjukdomskontroll (DCR), progressionsfri överlevnad (PFS), duration av respons (DOR), överlevnad (OS) och säkerhet. I studien har 29 patienter inkluderats, ORR var 62,1% (95% CI: 42.3-79.3), DCR var 79.3% (95% CI, 60.3-92.0). Median uppföljning var 9 månader och median PFS var 13,8 månader (95% CI, 13.7-NR). Median DOR och var inte uppnått ännu. Även om mer data behöver inväntas så är det en lovande cytostatikafri behandlingsregim som kan bli aktuell för MSI-H ventrikelcancerpatienter i framtiden.

Ett annat hett diskussionsämne under ESMO 2023 för ventikelcancer var claudin 18.2. Data från SPOTLIGHT och GLOW som jämförde tillägg av zolbetuximab till FOLFOX respektive CAPOX i första linjen för metastaserad claudin 18.2-positiv, HER2-negativ ventrikelcancer presenterades tidigare i år med ökad överlevnad i zolbetuximab-armen och zolbetuximab väntar nu EMA-godkännande. Även om inga nya data kring detta presenterades på ESMO i år så kommer vi framöver sannolikt se ännu mer av olika behandlingar som involverar biomarkörer, inklusive claudin 18.2. 

Sammanfattningsvis var det ingenting som presenterades på ESMO 2023 som just nu kommer att förändra klinisk praxis i behandlingen av övre GI tumörer, men med det ökande intresset för forskning inom tumörgruppen finns det hopp om att det kommer nya revolutionerande behandlingar i framtiden. 

Lisa Liu Burström, specialistläkare onkologi, Karolinska Universitetssjukhuset