ESMO 2022: Höjdpunkter om njurcancer och urinblåsecancer

Adjuvant behandling för njurcancer med hög återfallsrisk

I Sverige upptäcks ca 1200 nya njurcancerfall/år. Prognos och överlevnad är starkt kopplat till tumörstadium där lokaliserad sjukdom med små tumörer har en relativ 5-årsöverlevnad på över 90%, medan den relativa 5-årsöverlevnaden för metastaserad sjukdom är ca 25%. Med nya behandlingar som innefattar kombinationsbehandlingar med immunterapi har överlevnaden för patienter med njurcancer ökat betydligt de senaste decennierna. Ca 85% av patienterna som diagnostiserats med njurcancer har en lokaliserad sjukdom och genomgår nefrektomi som primärbehandling. Av dessa får ca 20% återfall av sjukdomen. Det har länge saknats evidens för adjuvant behandling för njurcancer och detta har därför inte rekommenderats som behandling. Under 2021 presenterades resultat från KEYNOTE-564 där adjuvant behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab visade övertygande data om förbättrad progressionsfri överlevnad hos patienter med högrisk njurtumörer som genomgått nefrektomi. Detta har därefter lett till godkännande i Sverige för användning av pembrolizumab adjuvant hos patienter med njurcancer som antingen har hög risk för återfall eller som har genomgått komplett resektion av både primärtumör och metastaser. 

En fortsättning på den adjuvanta historien genomsyrade ESMO 2022. Resultatet av tre randomiserade studier (IMmotion 010, PROSPER och CheckMate914) som studerar adjuvant behandling för njurcancer presenterades under kongressen. Med tanke på resultaten från KEYNOTE-564 var förväntningarna höga, men datan som presenterades resulterade tyvärr i viss besvikelse då samtliga tre studier var negativa. IMotion010 (NCT03024996), en dubbelblindad, multicenter, fas III-studie presenterades av Dr Axel Bex, från the Netherlands Cancer Institute, där man prövar PD-L1 hämmaren Atezolizumab under 1 år mot placebo hos patienter med klarcellig njurcancer eller annan histologi som har en sarkomatoid komponent som genomgått nefrektomi och har hög risk för återfall. Studien inkluderade totalt 778 patienter varav 390 patienter erhöll atezolizumab. Mediantid för uppföljning var 44.7 månader. Mediantid för sjukdomsfri överlevnad (DFS) för atezolizumab var 57.2 månader och placebo 49.5 månader (HR: 0.93; 95% CI: 0.75, 1.15; P=0.495). Biverkningarna bedömdes som lindriga då 27% vs 21% av patienterna fick biverkningar av grad 3-4 vid behandling med atezolizumab respektive placebo. 

PROSPER, ECOG-ACRIN EA8143 (NCT03055013) presenterades av Dr Mohamad Allaf, från John Hopkins Medicine. PROSPER är en randomiserad fas III-studie som jämför neoadjuvant nivolumab följt av nefrektomi + adjuvant nivolumab vs observation post-nefrektomi. Patienterna randomiserades till antingen nivolumab x1 kur neoadjuvant följt av nefrektomi + 9 kurer adjuvant nivolumab eller endast kirurgi. 819 patienter blev randomiserade till nivolumab (n=404) eller endast kirurgi (n=415). Studien inkluderade samtliga histologiska subtyper av njurcancer som har hög risk för återfall efter nefrektomi. Studien kunde inte påvisa någon skillnad i återfallsfri överlevnad (RFS) mellan de två studiearmarna (HR: 0.97; 95% CI: [0.74 – 1.28]; P1-sided = 0.43). Data för överlevnad (OS) var fortfarande omogen vid tidpunkten för analys, men kunde inte påvisa någon signifikans mellan nivolumab och endast kirurgi (HR: 1.48; 95% CI: [0.89 – 2.48]; P1-sided = 0.93). 20% av patienterna upplevde minst en grad 3-4 biverkning i nivolumab-armen, medan 6% hade detta i kontrollarmen. 

Dr Robert Motzer från Memorial Sloan Kettering presenterade CheckMate 914 (NCT03138512), en dubbelblindad, randomiserad, multicenter, fas III-studie i två delar som jämför adjuvant nivolumab + ipilimumab (NIVO+IPI) mot placebo (del A) eller NIVO monoterapi jämfört med NIVO+IPI jämfört med placebo (del B) hos patienter med lokaliserad njurcancer som löper hög risk för återfall. Under ESMO 2022 presenterades del A (NIVO+IPI jämfört med placebo). 816 patienter randomiserades till NIVO+IPI (n=405), (NIVO 240 mg Q2W × 12 kurer + IPI 1 mg/kg Q6W × 4 kurer), eller placebo (n=411) efter nefrektomi. Med mediantid för uppföljning på 37.0 månader nåddes inte det primära utfallsmåttet, DFS (HR, 0.92; 95% CI, 0.71–1.19; P = 0.5347). DFS probability vid 24 månader var 76.4% vs 74.0% vid behandling med NIVO+IPI respektive placebo. Grad 3-4 biverkningar rapporterades hos 28.5% vs 2.0% i NIVO+IPI- respektive placeboarmen. 29.0% av patienterna som erhöll NIVO+IPI fick avbryta behandling på grund av biverkningar jämfört med 1.0% av patienterna som fick placebo.

Behandling av avancerad klarcellig njurcancer

En annan intressant studie som presenterades på ESMO 2022 var COSMIC-313 (NCT03937219) som presenterades av Toni Choueiri från Dana-Farber Cancer Institute. COSMIC-313 är en dubbelblindad, randomiserad fas-III studie som jämför cabozantinib + nivolumab + ipilimumab (C+NIVO+IPI) med nivolumab + ipilimumab (NIVO+IPI) som första linjens behandling för intermediär eller högrisk metastaserad njurcancer. Under de senaste åren har en rad olika behandlingskombinationer med tyrosinkinashämmare (TKI) och immunterapi blivit godkända som första linjens behandling för metastaserad njurcancer. Sedan tidigare är cabozantinib + nivolumab godkänd behandling för samtliga riskgrupper metastaserad njurcancer och för intermediär- och högriskpatienterna är NIVO+IPI en godkänd behandling. En intressant aspekt av COSMIC-313 är att det är den första studien för njurcancer som jämför en experimentarm med den nyare och effektivare behandlingskombinationen NIVO+IPI istället för sunitinib som varit standardbehandling vid metastaserad sjukdom sedan en längre tid tillbaka. Patienterna var randomiserade till att erhålla cabozantinib 40 mg dagligen eller placebo. Båda studiearmarna erhöll NIVO 3 mg/kg IV Q3W) + IPI (1 mg/kg IV Q3W) x4 kurer följt av NIVO (480 mg IV Q4W) upp till 2 år. Totalt randomiserades 855 patienter  (428, C+NIVO+IPI; 427, Placebo+NIVO+IPI). Studiens primära utfallsmått, visade signifikant förbättrad PFS med trippelbehandlingen jämfört med placebo-armen (HR 0.73, 95% CI, 0.57–0.94; p=0.013), median PFS var inte uppnått för C+NIVO+IPI jämfört med placebo-armens 11.3 månader (95% CI, 7.7–18.2). Obektiv svarsfrekvens (ORR) för C+NIVO+IPI var 43% (95% CI, 37.2–49.2) och 36% (95% CI, 30.1–41.8) för NIVO+IPI. Grad 3-4 biverkningar uppstod hos 73% av patienterna som erhöll trippelbehandling jämfört med 41% av patienterna i placebo-armen. 12% av patienterna med trippelbehandling avslutade behandlingen med samtliga komponenter till följd av biverkningar jämfört med 5% som avslutade behandlingen helt med NIVO+IPI.

Icke klarcellig njurcancer

Ca 80% av all diagnostiserad njurcancer klassificeras som klarcellig njurcancer och behandlingsrekommendationerna för icke-klarcellig njurcancer är begränsade. Under ESMO 2022 presenterades de första resultaten av KEYNOTE-B61 (NCT04704219), av Laurence Albiges från Institut Gustave Roussy. KEYNOTE-B61 är en singel-armad, fas II-studie som utvärderar pembrolizumab + lenvatinib som första linjens behandling för icke-klarcellig njurcancer. Detta då pembrolizumab + lenvatinib påvisat förlängd OS, PFS och ORR jämfört med sunitinib hos patienter med klarcellig njurcancer i KEYNOTE-581. Dessutom har KEYNOTE-421 visat lovande resultat hos icke-klarcellig njurcancer som behandlats med pembrolizumab i monoterapi. I KEYNOTE-B61 fick patienter med tidigare obehandlad metastaserad icke-klarcellig njurcancer pembrolizumab 400 mg IV var 6:e vecka upp till 18 kurer (ca 2 år) och lenvatinib 20 mg po dagligen. Primärt utfallsmått var ORR (CR + PR) enligt RECIST v1.1. Sekundära utfallsmått innefattade duration av behandlingssvar (DOR), total sjukdomskontroll (DCR), PFS, OS och toxicitet. Totalt inkluderades 147 patienter med icke-klarcellig njurcancer och av dessa analyserades effektmått på de patienter som haft ≥24 veckors uppföljningstid (n=82). Av dessa var ORR 47.6% (95% CI, 36.4-58.9; 3 CRs [3.7%]; 36 PRs [43.9%]). Detta att jämföra med cabozantinib, som idag är den behandling att föredra vid metastaserad papillär njurcancer, som har en ORR på 24%. DCR var 79.3% (95% CI, 68.9-87.4). 6-månaders PFS var 72.3% (95% CI, 60.7-81.0) och 6-månaders OS var  87.8% (95% CI, 78.5-93.2). Hos samtliga behandlade patienter var biverkningar grad 3-4 34.7%. Sammanfattningsvis påvisade studien lovande behandlingseffekt och hanterbara biverkningar hos patienter med icke-klarcellig njurcancer.

Urinblåsecancer

Trots flera försök med att utveckla behandlingen för metastaserad urinblåsecancer är det fortfarande cytostatikakombinationen gemcitabine+cisplatin som utgör standardbehandlingen. Tyvärr är ca 50% av alla patienter som diagnostiseras med metastaserad urotelialcancer inte lämpliga för behandling med cisplatin och får då istället behandlingar med sämre effekt. Antikroppskonjugatet enfortumab vedotin (EV) och pembrolizumab som monoterapi har visat sig förbättra OS i andra linjens behandling hos patienter med metastaserad urinblåsecancer. Däremot finns det ett fortsatt behov nya effektiva behandlingar för primärbehandling av blåscancer för patienter som inte tål cisplatin. EV-103 (NCT03288545) presenterades av Jonathan E. Rosenberg från Memorial Sloan Kettering. Studien undersöker effekten av kombinationen EV+pembrolizumab hos patienter med metastaserad blåscancer som inte tidigare erhållit någon form av onkologisk behandling. Patienter randomiserades 1:1 till antingen EV monoterapi eller EV + pembrolizumab. Primära effektmåttet var ORR. Totalt inkluderades knapp 150 patienter i studien och ORR för EV+P var 64.5%, ORR för EV monoterapi var 45.2%. Detta att jämföras med ORR 47% för patienter med CPS>10 som fick pembrolizumab som  monoterapi i KEYNOTE-052. Toxiciteten var hanterbar och grad 3-4 biverkningar för kombinationsbehandling med EV+pembro var 63.2% jämfört med 47.9% för EV monoterapi. Trots tidiga resultat så verkar kombinationen lovande som ett alternativ för patienter med metastaserad urinblåsecancer som ej tål cisplatin. För närvarande utvärderas även kombinationen EV+pembro i tre olika fas-III studier (EV302, KN-B15, KN-905).

Sammanfattning

Sedan intåget av immunterapi som antitumoral behandling har överlevnaden för flertalet cancerdiagnoser ökad avsevärt. Inom njurcancer har ett stort fokus legat på att kombinera olika behandlingsstrategier med bland annat immunterapi och tyrosinkinashämmare de senaste åren. Man ser i ett flertal tumörgrupper att trenden går mot användandet av fler läkemedel i kombination, och njurcancer är inget undantag. Behandlingarna har god effekt på antitumoral aktivitet, men med mer biverkningar som utmaning. Resultaten av COSMIC-313 visar exempelvis detta, trippelbehandling med C+NIVO+IPI utgör en lovande behandling, men med betydligt högre toxicitet än dubbelbehandling med NIVO+IPI, som redan anses ha relativt hög toxicitet. Inom studien behövde 54% av patienterna som erhöll trippelbehandling dosreducera cabometyx jämfört med 20% som erhöll placebo+NIVO+IPI. Förutom behandling för metastaserad sjukdom presenterades resultat från tre studier som prövade adjuvant immunterapi på njurcancerpatienter efter nefrektomi, tyvärr hade samtliga negativt utfall. Detta är särskilt intressant då KEYNOTE-564 visade och, vid uppföljande 30-månadersanalys, fortsätter uppvisa imponerande resultat för adjuvant behandling med pembrolizumab. Sammanfattningsvis presenterades inga nya studier som kommer att innebära stora förändringar i klinisk praxis för njurcancer eller urinblåsecancer i år. Något som dock står klart med utvidgade behandlingsindikationer och nya behandlingsregimer är att kommer det att ställa ytterligare krav på oss som behandlar patienterna att vara extra försiktiga och noggranna med patientselektionen för att både maximera patientnyttan och minimera risk för farliga biverkningar för våra patienter.