ESMO 2020: Viktigt historiskt moment inom lungcancervården presenteras

Uppdaterad analys från ADAURA-studien

Det är vanligt förekommande med recidiv i det centrala nervsystemet (CNS) vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC), något som är indikativt för en dålig prognos. Frekvensen av CNS recidiv är ännu vanligare hos NSCLC-patienter som bär på Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -sensibiliserande mutation (EGFRm). Dr. Masahiro Tsuboi, Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan, presenterade en uppdaterad analys från fas III ADAURA-studien (NCT02511106). Analysen visade att risken för CNS-recidiv var signifikant lägre hos patienter med radikalt opererad stadium IB – IIIA EGFRm NSCLC som har behandlats med osimertinib (en tredje generation EGFR-hämmare), jämfört med placebo.

Vid en medianuppföljningstid på 22 månader, hade 11 procent (37/339) av patienterna i osimertinib-armen och 46 procent (159/343) i placebo-armen fått recidiv eller avlidit. Förekomsten av distala metastaser i osimertinib vs placebo arm var 38 procent (14/37) vs 61 procent (96/157). Det är fortfarande för tidigt att dra slutsatser av studien gällande total överlevnad (OS), eftersom det saknas tillräckligt med OS händelser för att kunna utföra en meningsfull statisk beräkning. Data avseende överlevnad kommer att vara avgörande för att kunna bedöma om behandling med adjuvant osimertinib hos EGFRm NSCLC-patienter skall bli en del av klinisk praxis.

Gav imponerande respons vid avancerad lungcancer

Dr. Benjamin Solomon, Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne, Australien, presenterade data från en planerad interimsanalys av fas III CROWN-studien (NCT03052608) som jämförde lorlatinib med crizotinib som första linjens (1L) behandling av patienter med avancerad ALK-positiv (ALK +) NSCLC.

Lorlatinib förbättrade signifikant progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med crizotinib (HR= 0.28; 95 procent CI: 0-19- 0.41), något som stöder användning av lorlatinib för behandlingsnaiva patienter med avancerad ALK + NSCLC. Lorlatinib var också associerad med signifikant förbättring av best overall response (BOR). Tre fjärdedelar (n = 113 [76 procent]) av patienterna som fick lorlatinib uppnådde komplett respons (CR; n = 4) eller partiell respons (PR; n = 109). Detta jämfört med 58 procent BOR för crizotinib, 0 CR och 85 PR. Lorlatinib visade också en imponerande terapiresponse i CNS. Hazard ratio (HR) avseende tid till intrakraniell progress var 0.07 (95 procent CI: 0.03-0.17) till fördel för lorlatinib jämfört med crizotinib. Frekvens av grad 3 eller grad 4 biverkningar (AE) var högre med lorlatinib (72,5 procent) än crizotinib (55,6 procent), men färre patienter i lorlatinib arm fick avbryta behandlingen på grund av toxicitet. Frekvensen av biverkningsrelaterat behandlingavbrott var 6,7 procent för lorlatinib vs 9,2 procent för crizotinib.

Studie av KRAS G12C muterade tumörer

David Hong, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, presenterade data från CodeBreaK100-studien (NCT03600883). Denna studie är en fas I studie med läkemedlet sotorasib (AMG 510) som är en selektiv irreversibel hämmare av KRAS G12C muterade tumörer. KRAS mutation förekommer hos ungefär 25 procent av lungadenocarcinom patienter, varav 40 procent har pG12C subtyp, en aberration för vilken ingen riktad behandling har ännu godkänts. Sotorasib visade antitumöral aktivitet med 32.2 procent objektiv respons (OR) och 88.1 procent sjukdomskontroll (DCR) i en liten subgrupp av 59 förbehandlade patienter, som i median hade fått två tidigare linjers behandling. Ingen allvarlig toxicitet observerades i studien och dosering 960 mg av sotorasib skall nu fortsätta i fas II studier.

Nytt hopp för behandlingsnaiva och osimertinib-resistenta patienter

I en annan fas I-studie, CHRYSALIS (NCT02609776), påvisades hög frekvens av tumörrespons med kombinationen av den bispecifika EGFR-MET antikroppen amivantamab och tredje generationens EGFR tyrosinkinashämmare (TKI) lazertinib hos både behandlingsnaiva och osimertinib-resistenta patienter med avancerad EGFRm NSCLC. Vid en medianuppföljning på sju månader hos behandlingsnaiva patienter (n=20) var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) och clinical benenefit rate (CBR) 100 procent. Vid en medianuppföljning på fyra månader hos osimertinib-resistenta, kemoterapi-naiva patienter (n=45) var ORR och CBR 36 procent respektive 60 procent. Baserat på dessa data har nya studier med amivantamab och lazertinib påbörjats, inklusive fas III MARIPOSA och fas II CHRYSALIS-2-studier i 1L respektive kemoterapi-återfall.

Dubbelblockad av VEGFR och EGFR med kombinationen av dem målinriktade TKIs apatinib och gefitinib som 1L behandling av avancerad EGFRm NSCLC visade på en mycket lång PFS, enligt data från fas III ACTIVE-studien (CTONG170; NCT02824458) (Li Zhang, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, Kina). Denna studie baserades på tidiga prekliniska resultat som visade att dubbelblockad försenade uppkomsten av EGFR TKI- resistenta tumörer. Stratifierade PFS analyser visade en statistisk signifikant förbättring av PFS för Ex19del (HR= 0.67; 95 procent CI: 0.45- 0.99) och en icke statistik signifikant ökning för L858R punktmutation (HR= 0.72; 95 procent CI: 0.48- 1.09). Inga oväntade säkerhetssignaler identifierades utöver den etablerade säkerhetsprofilen för varje enskild agent. Den främsta nackdelen med denna studie är kontroll armen som innefattade gefitinib monoterapi, som inte är standardbehandling i 1L efter det att FLAURA studien kom. FLAURA studien påvisade att osimertinib har en längre OS i 1L jämfört med första generationens TKIs (erlotinib eller gefitinb). Därför finns ett stort behov för en jämförande studie med osimertinib som är standard of care (SOC) idag.

Postoperativ strålbehandling utan klinisk vinst

Postoperativ strålbehandling (PORT) kopplades till en icke-statistiskt signifikant ökning av sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter med radikalt opererad stadium IIIA-N2 NSCLC och kan därför inte rekommenderas längre som standardbehandling i denna population, enligt data från fasen III LungART-studie (NCT00410683) presenterad av Cécile Le Pechoux, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, Frankrike. Median DFS i kontrollarmen där patienter inte fick PORT var 22,8 månader jämfört med 30,5 månader hos dem som fick PORT. De 3-åriga DFS uppskattades till 43,8 procent i kontrollarmen, respektive 47,1 procent i PORT-armen. 3-års överlevnad var 68,5 procent i kontrollarmen och 66,5 procent i PORT-armen. Det var flera grad 3 eller grad 4 behandlingsrelaterade biverkningar och dödsfall i PORT armen, något som kan förklara avsaknad av OS och DFS vinst trots en bättre lokal kontroll vid det bestrålade området.

Sannolikt har vi börjat bota dessa patienter

5-års överlevnadsdata från KEYNOTE-024 studie var också imponerande. Denna studie har jämfört 1L pembrolizumab med platinum dubblettcytostatika hos NSCLC-patienter med avancerad sjukdom och över 50 procent PDL-1 uttryck i tumörceller. 5-års OS för pembrolizumab behandlade patienter var 31.9 procent jämfört med 16.3 procent i kemoterapi armen och 3-års PFS 22.8 procent jämfört med 4.1 procent i respektive grupp. Med hänsyn till dem ovannämnda överlevnadsdata, kan man påstå att vi mest sannolikt har börjat bota en del patienter med avancerad NSCLC.

Sammanfattning

Lungcancer står i fokus inom onkologi idag och de data som presenterades under ESMO 2020 bekräftar detta. Forskning inom NSCLC (framför allt adenocarcinom) har varit ledande senaste åren, både vad gäller målriktade behandlingar och immunterapi. Den första kombinationsbehandling med immunterapi som har godkänts och använts kliniskt var avsedd för NSCLC patienter och det finns flera studier med olika kombinationsbehandlingar som pågår. Studien med amivantamab och lazertinib, en lovande behandling även för osimertinib resistenta patienter, är ett bra exempel på nya kombinationsbehandlingar som är under utveckling.

CodeBreaK100-studien är den första studie som har visat imponerande responssiffror avseende KRAS G12C muterade tumörer, en aberration där det inte finns någon godkänd målsökande behandling i nuläget. Resultaten av CROWN studien är viktiga för framtiden, trots att det var väntat att lorlatinib, en tredje generation ALK TKI skulle varit bättre än crizotinib i 1L. ADAURA uppdaterade data är också viktiga men OS data kommer att vara avgörande gällande användning av adjuvant osimertinib behandling. Resultat av LungArt studie har långt förväntats och kommer att ändra behandlingen av early stage NSCLC. PORT kommer inte att ges i adjuvant syfte längre och kommer endast att användas hos patienter med icke-radikalt opererade tumörer. KEYNOTE- 024 5-års överlevnadsdata är ett viktigt moment historiskt för lungcancer onkologi. Vi kan nu se att patienter med spridd lungcancer kan leva med sin sjukdom under lång tid med förhoppningen om att eventuellt kunna bota en större del av dem i framtiden.

Den största utmaning inom lungcancer onkologi idag är att hitta behandlingsalgoritmer som kommer att ge bästa resultat med minimal toxicitet, men även som kommer att minska den ”finansiella toxiciteten” som är relaterad till alla dem nya effektiva behandlingar. Lungcancer patienter lever längre idag jämfört med för 10-15 år sedan och de flesta av dem långtidsöverlevare behöver ta de nya dyra behandlingar under en längre period. Biomarkörer som kommer att styra behandlingsalternativ är av största betydelse och detta är det hetaste område inom akademisk lungcancerforskning idag.