ESMO 2020 – Nya steg i kampen mot bröstcancer

Årets ESMO-möte fick tyvärr hållas virtuellt vilket inte hindrade att flera viktiga bröstcancerstudier kunde presenteras. De områden som främst berördes, och i viss mån vållade en viss förvirring, gällde immunbehandling av trippelnegativ bröstcancer samt adjuvantbehandling med CDK 4/6-hämmare. Ett par viktiga presentationer av nya spännande läkemedel släpptes dessutom.

Adjuvant behandling med CDK 4/6 hämmare

Under en rad år har vi översköljts med resultat från positiva fas-3 studier av metastaserad luminal bröstcancer behandlade med CDK 4/6. Resultaten från de tre preparaten palbociclib, ribociclib och senast abemaciclib har varit så gott som helt identiska, med en nästan fördubblad förlängd tid till progress både i första och andra linjens behandling. Med stora förväntningar fick vi nu ta del av resultaten från adjuvantstudierna monarchE och PALLAS där abemaciclib respektive palbociclib har testats som två års tillägg till standard endokrin behandling för hög-risk luminala bröstcancerpatienter.

MonarchE inkluderade 5 637 patienter och inkluderade patienter med 4 pos körtlar (60 procent av alla), alternativt 1-3 pos körtlar och något av högriskkriterierna T3, grad 3 eller hög Ki67. Efter endast två års uppföljning fann man en signifikant minskad återfallsrisk från 11,3 procent till 7,8 procent (HR 0,75). Fjärrrecidiven minskade från 9,7 procent till 6,4 procent (HR 0,72). Endast 16,6 procent hade avbrutit studiemedicinen där diarré inte oväntat var den främsta biverkningen.

PALLAS inkluderade 5 760 patienter med en något lägre riskprofil (stadium 2-3) där dock nästan 50 procent var stadium 3. Här presenterades tre års data med ingen som helst skillnad (11,5 procent vs 11,8 procent för palbocilib) vad gäller återfall. Fjärrmetastaser sågs i 9,3 procent respektive 10,7 procent (HR 1,00) av patienterna. Notabelt var att hela 45 procent av patienterna avslutade palbociclib i förtid.

Detta är första gången vi ser olika utfall mellan två studier med CDK 4/6-hämmare och någon självklar förklaring saknas. Studierna är mycket stora, vilket borde utesluta slumpfaktorn, och ganska lika, vilket minskar systematiska fel. De betydligt vanligare behandlingsavbrotten i PALLAS kan möjligen indikera skillnader mellan grupperna och hanteringen. Båda studierna har inkluderat patienter i Sverige. Vi avvaktar mer mogna data från monarchE och om resultatet står sig är det troligt att abemaciclib kommer att få indikationen för adjuvant behandling av högrisk luminal bröstcancer och då blir en något oväntad ny ledare i ”the battle of CDK-4/6 inibition”.

Immunbehandling med atezolizumab vid trippelnegativ bröstcancer

Den första och hitintills enda indikationen för immunbehandling av bröstcancer har gällt PD-L1 hämmaren atezolizumab som tillägg till nab-paclitaxel som första linjens behandling av PD-L1 positiva patienter med spridd trippelnegativ bröstcancer. I Sverige tog NT-rådet i början av året det oväntade beslutet att endast godkänna atezolizumab med paclitaxel, vilket då var helt oprövat men givetvis mindre kostsamt. På mötet släpptes nu data från IMpassion 131 med paclitaxel, långtidsdata från IMpassion 130 med nab-paclitaxel samt den andra studien med neoadjuvant immunbehandling, IMpassion 031.

Sammantaget 651 patienter i 131-studien lottades (2:1) mellan atezolizumab varannan vecka och placebo och med paclitaxel 90 mg/m2 tre av fyra veckor. Av dem var knappt hälften PD-L1 positiva. Man såg ingen skillnad i mediantid till progress (6,0 vs 5,7 månader) oavsett PD-L1 status. Överlevnadsanalysen visade oväntat en trend till sämre resultat för tillägget av immunbehandlingen (samtliga patienter, 19,2 månader vs 22,8 månader).

Uppföljningen av den indikationsgrundande 130-studien med 902 patienter visar fortfarande en ganska tydlig överlevnadsnytta med tillägg av atezolizumab i populationen som är PD-L1 positiva (medianöverlevnad 25,4 månader vs 17,9 månader, HR 0,67).

Neoadjuvantstudien IMpassion 031 inkluderade 333 patienter. Atezolizumab eller placebo gavs initialt med veckovis nab-paclitaxel, följt av kombination med docetaxel och cyklofosfamid och efter kirurgi som adjuvant monoterapi vart tredje vecka totalt elva gånger. Resultatet visade en ökad frekvens av pCR från 41,1 procent till 57,6 procent. Lite oväntat tycktes inte PD-L1 status vara prediktivt för nytta av studiedrogen.

Sammantaget således en studie som är negativ oavsett PD-L1 status, en studie som är pos för PD-L1 positiva och slutligen en studie som visar effekt oavsett PD-L1 status. NT-rådet har, efter en pressrelease av IMpassion 131, redan stoppat godkännandet av atezolizumab med paclitaxel och tycks inte vara villiga att öppna det för kombinationen med nab-paclitaxel, trots att billigare generika nu är tillgängligt. De positiva data från Keynote 031 stämmer bra med resultatet från Keynote 522, en nästan identisk studie med pembrolizumab, varför neoadjuvant behandling med tillägg av immunbehandling för trippelnegativ bröstcancer troligen blir en kommande standard.

Nya spännande läkemedel vid spridd bröstcancer

Nya data på de lovande läkemedlen sacituzumab-govitecan, ett antikropps-cytostatikakonjugat för trippelnegativ bröstcancer, samt alpelisib, en Pi3-kinashämmare för luminal bröstcancer, presenterades från fas 3-studierna ASCENT respektive SOLAR-1.

ASCENT stoppades i förtid av säkerhetskommittén på grund av en tydlig behandlingsfördel. Sammantaget 467 trippelnegativa patienter som behandlats med minst två linjer cytostatika randomiserades mellan sacituzumab-govitecan och läkarens val. Det är en studiedesign som blivit populär under de senaste åren och som ofta är framgångsrik. I detta fall var tid till progress överlägset för konjugatet (median 5,6 månader vs 1,7 månader, HR 0,41) liksom medianöverlevnaden (12,1 månader vs 6,7 månader, HR 0,48). Tumörresponsen var 35 procent jämfört med 11 procent. Baksidan var en hel del gastrointestinal toxicitet.

Uppföljningen av SOLAR-1 för överlevnadsdata var efterlängtad efter tidigare lovande effektdata för de PIK3CA-muterade patienterna som fick alpelisib med basbehandlingen fulvestrant. Studien inkluderade luminala patienter med spridd cancer som fått progress under behandling med aromatashämmare. Lite oväntat rörde sig överlevnadskurvorna nu mot varandra, varför totalöverlevnaden var icke-signifikant (p= 0,15). Medianöverlevnaden var dock tydligt bättre med 39,3 månader jämfört med 31,4 månader. Även här var gastrointestinala biverkningar dominerande liksom det kända problemet med hyperglykemi.

Båda de nya bröstcancermedicinerna förväntas bli godkända i Europa relativt snart och kommer att innebära nya steg i kampen mot bröstcancer.