ASCO GU: Precisionsmedicin är på väg inom prostatacancer

Inom prostatacancer är de flesta nya studier mer eller mindre kombinationsbehandlingar och att man introducerar nya behandlingar i allt tidigare stadier av sjukdomen. Precisionsmedicin är också på väg inom prostatacancer på grund av det ökande intresset för genetisk testning och nya behandlingar, framför allt fyra olika PARP-hämmare som var det stora ämnet i årets kongress. De mest uppmärksammade studierna refereras här nedan.

TALAPRO-2. Neeraj Agarwal från Salt Lake City presenterade TALAPRO-2 studien (Fas 3) med enzalutamide i kombination med PARP-hämmaren talazoparib eller placebo som första linjens behandling vid kastrationsresistent prostatacancer (CRPC). Upplägget liknade PROPEL studien som presenterades vid förra årets ASCO GU men med enzalutamide+talazoparib istället för abiraterone +olaparib och gav på samma sätt svaret att både patienter med och utan påvisade HRR genmutationer hade effekt av PARP hämmare (rPFS HR 0.63). Effekten var dock bättre hos gruppen med positiv genetisk test (fPFS HR 0.46). Signifikant skillnad noterades också i sekundära endpoints som tid till PSA progression och till kemoterapi men data var inte mogna för overall survival analys. Biverkningsprofilen var lik andra PARP-hämmare där anemi, neutropeni och fatigue dominerar. 

PROPEL. Noel Clarke från Manchester gav en uppdatering av PROPEL studien med uppföljningstid på cirka 30 månader. Skillnaden i rPFS var ännu större med PARP-hämmaren olaparib jämfört med placebo som tillägg till abirateron som första linjens behandling av mCRPC med mediantid till rPFS på 27.6 vs 16.4 månader (HR 0.61) för hela ITT populationen med eller utan positiv genetisk test. Overall survival analysen visade medianöverlevnad på 42.1 vs 34.7 månader (HR 0.81; 0.67 – 1.00) med en tydlig skillnad på 7.4 månader. Medianöverlevnad på mer än 42 månader är den hittills längsta som visats i en fas 3 studie vid första linjens behandling av mCRPC. Subgruppsanalys av overall survival hos patienter med HRR mutation visade en signifikant fördel av olaparib jämfört med placebo med HR 0.66 men medianvärdet hade ännu inte nåtts i olaparib-gruppen. I gruppen utan positiv genetisk test såg man ingen signifikant skillnad. Quality-of-Life resultat mätt med validerade frågor (FACT-P) visade ingen skillnad mellan grupperna olaparib och placebo som tillägg till abiraterone. Med tanke på att anemi och fatigue är vanligt så finns en tydlig tveksamhet till att erbjuda kombinationsbehandling till de som inte har en positiv HRR test men detta innebär ju också att man vill testa så många patienter som möjligt.

TRITON 3 är också en fas 3 studie där PARP-hämmaren rucaparib jämfördes med docetaxel eller andra generationens anti-androgen eller abirateron vid mCRPC hos patienter med BRCA eller ATM mutation.  Studien presenterades av Alan Bryce från Mayo Clinic i Phoenix. Den hade en cross-over design och progressionsfri överlevnad (PFS) som primär endpoint. Man kunde visa en klart signifikant fördel med rucaparib (11.2 mån) jämfört med antingen docetaxel (8.3 mån) eller enzalutamide/abiraterone (4.5 mån) hos BRCA positiva patienter men även hos hela kohorten oavsett mutationsstatus. Interim analys av overall survival visade ingen signifikant skillnad. Denna studie väckte stort intresse eftersom den liknar de behandlingsval som vi har haft fram tills idag med ett val mellan docetaxel eller enzalutamide/abiraterone och att det var en direkt jämförelse mellan icke-kombinationsbehandlingar. 

En uppdatering av MAGNITUDE-studien som presenterades liksom PROPEL på ASCO GU 2022 presenterades av Eleni Efstathiou, Houston.  Patienterna prescreenades med en HRR panel och randomiserades mellan abiraterone + PARP-hämmaren niraparib eller placebo som första linjens behandling av mCRPC.  Med rPFS som primär endpoint visade man redan förra året att niraparib bara hade en fördel hos patienter med positiv genetisk test. Nu redovisades en andra interimanalys med 8 månaders längre uppföljningstid, total ca 36 månader. Man såg återigen en klart signifikant skillnad till fördel med niraparib hos patienter med BRCA mutation på mer än 8 månader i rPFS (HR 0.55) och även vid tid till symtomatisk progression (HR 0.54) och till kemoterapi (HR 0.56). Däremot ingen signifikant skillnad i overall survival (HR 0.88).  

ARASENS är jämte PEACE-1 en mycket uppmärksammad kombinationsstudie (triplet) vid metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSCP). Den primära anlysen har tidigare publicerats med en överlevnadsvinst med tillägg av darolutamide till kastrationsbehandling (ADT) och docetaxel.  Maha Hussein från Chicago visade resultat från en post-hoc studie av ARASENS där man tittat på effekten hos subgrupper baserade på metastasbörda (high/low volume) enligt CHAARTED kriterier och riskgruppsindelning enligt LATITUDE (high/lowrisk). Mediantid avseende overall survival hade ännu inte nåtts hos darolutamide behandlade patienter. Trots allt hade high-volume patienter en overall survival fördel med darolutamide vs placebo (HR 0.69) men hos low-volume patienter fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Både high-risk och low-risk grupperna hade bättre overall survival med darolutamid (HR 0.71 och 0.62). När man såg på tid till CRPC så vad det en stor fördel med daorlutamid hos alla fyra subgrupperna. Biverkningsprofilen hos darolutamide i de oilka riskgrupperna var utmärkt som man tidigare visat i hela populationen. 

Två spännande föredrag

Två spännande föredrag gav oss en överblick om vad som komma ska i stället för att redovisa avslutade studier.

Alice Bernard-Tessier från Gustave Roussy i Paris häll ett spännande föredrag med titeln ”Towards Third-Generation Inhibitors for mCRPC”. Med undertiteln ”The Androgen Receptor Remains the Main Driver of the Disease”  visade hon olika varianter av AR vid mutationer och splicing och vilka nya substanser som binder till olika varianter och ställen på AR. Det finns tidigare resultat av t ex TAS3681 som är tredje generationen av AR antagonister som blockerar både hela AR och splicevarianter. Cirtuvivint är en CLK/CYRK hämmare som nedreglerad alternativ splicing av AR och EPI-7386 (ANITEN) som binder till N-terminalen av AR. Likaså finns nya substanser som degraderar AR. Ett annat intressant koncept är att blockera steroidsyntesen ännu effektivare än med abiraterone. Det finns redan en hel del resultat med ODM208 (CYP11A1 hämmare) som har redovisats. För att kunna hitta effektivare sätt att blockera AR måste vi också få mer kunskap om resistensutvecklingen. 

På temat om framtida behandlingar gav Johann De Bono, London, en inspirerande föreläsning om nya targets och nya vägar att behandla metastaserade prostatacancer. Han tog upp problemet med intratumoral och interindividuell heterogenicitet i relation till molekylär karakterisering av primärtumör och metastaser. Han gav exempel på patienter med långvarigt och nästan komplett svar på immunterapi. Vägen framåt är en omfattande molekylär karakterisering av tumörcellerna och en kombination av olika behandlingar utifrån resultaten. Nya behandlingar mot B7-H3 proteinet och mot immunceller liksom interaktion mellan tumörceller och stromat samt CAR-T behandling är hetast just nu.  

EAU Milano mars 2023

Det mest intressanta prostatacancer nyheten på EAU 2023 i Milano var 15 års uppföljning i ProtecT studien. Prof Freddie Hamdy, Oxford, presenterade det onkologisk utfallet som samma dag publicerades i New England Journal of Medicine. Prof Jenny Donovan beskrev Quality-of-Life resultat som publicerades samtidigt i New England Journal of Medicine Evidence. 

På olika primärvårdscentra I Storbritannien randomiserades 1643 män med lokaliserad prostatacancer till kurativ strålbehandling, radikal prostatektomi eller expektans och det var imponerande att man registrerat uppföljning hos 98%. Efter 15 år var den totala dödligheten av alla orsaker 21,7% men efter operation 2,2% (4,7% med metastaser), efter strålbehandling 2,9 (5,0% med metastaser och efter initial expektans 3,1% (9,4% med metastaser).

Oavsett behandling är dödligheten i prostatacancer efter 15 år låg och utan större skillnad mellan grupperna. Skillnaden mellan biverkning och livskvalitet var inte heller stora när man jämförde behandlingarna. Impotens var initialt en nackdel med operation men med tiden blev problemet större även efter strålning och expektans. Avföringsinkontinens var något vanligare efter strålbehandling men frekvensen var låg och skilde sig inte påtagligt mellan behandlingarna.  

En viktig del av studien är att dödligheten i lokaliserad prostatacancer är mycket låg oavsett behandling eller aktiv monitorering och att detta bör presenteras noga för varje patient inför behandlingsval.