ASCO 2021: De största nyheterna om lungcancer

Behandling efter resistens mot osimertinib

Osimertinib är tredje generationens Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tyosinkinas-hämmare (TKI) som har godkänts både som första och andra linjens behandling patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som bär på EGFR-sensibiliserande mutation (EGFRm). Utveckling av resistens mot osimertinib är ett stort och oundvikligt kliniskt problem. Dr BC Cho presenterade data från en expansionskohort av fas 1-studie, CHRYSALIS (NCT02609776), som inkluderade 45 patienter med osimertinib resistent/kemoterapi naiv EGFRm NSCLC. Vid en medianuppföljning på elva månader var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) 36 procent med medianduration av respons (DOR) 9,6 månader, med kombinationen av den bispecifika EGFR-MET-antikroppen amivantamab och tredje generationens EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) lazertinib. Next Generation Sequencing (NGS) och cirkulerande DNA (ctDNA) analys har gjorts hos 29, respektive 44 patientfall. Immunohistokemi (IHC) för EGFR/MET-uttryck har gjorts hos 20 patientfall. ORR var 47 procent hos patienter med verifierad EGFR/MET-baserad resistens och 28 procent hos patienter utan EGFR/MET-baserad resistens.

En annan intressant fas 1-studie hos EGFRm NSCLC-patienter (NCT03260491) med patritumab deruxtecan (HER3-DXd), en fullt human anti HER3 IgG1 monoklonal antikropp (mAb) bunden till en topoisomeras 1-hämmare presenterades av dr Janne. HER3-uttrycks hos 83 procent av NSCLC-patienter och ändringar i HER3 är en känd resistensmekanism till EGFR TKI hos pasienter med EGFRm NSCLC. Denna studie hade en doseskalering (N=12) och en dosexpansionskohort (N=45). ORR var 39 procent både hos patienter som tidigare hade fått EGFR TKI ± platinum-baserad kemoterapi (PBC) och hos patienter som tidigare hade fått osimertinib och PBC. HER3-DXd visade en kliniskt meningsfull antitumoral effekt oberoende av de olika EGFR TKI resistensmekanismerna. ORR var 32 procent hos patienter med CNS metastaser jämfört med 41 procent hos dem utan CNS sjukdom. Ingen allvarlig toxicitet observerades i studien, bortsett från en låg frekvens av grad 1-3 interstitiell lungsjukdom, och dosering 5.6 mg/kg av HER3-DXd skall nu fortsätta i fas 2-studier.

Immunterapi som första linjens behandling vid avancerad icke-småcellig lungcancer

En poolad analys av åtta studier som har stött FDA godkännande av kemoterapi/immunterapi (Kemo- IO) och endast IO som första linjens behandling av avancerad NSCLC presenterades av dr Akinboro. Fokus i denna studie var effekt av IO eller kemo-IO hos NSCLC-patienter med PDL1-uttryck 1-49 procent. Medianöverlevnad (mOS) var 21,4 månader (m) hos patienter som fick kemo-IO jämfört med 14,5 m hos patienter med endast IO, (HR=0.68; 95% CI: 0.52-0.9). OS var signifikant bättre med kemo-IO hos NSCLC-patienter med PDL1 uttryck 1- 49 procent i nästan alla subgruppsanalyser, med undantag av patienter äldre än 75 år.

En två års uppdaterad analys av CHECKMATE 9LA (NCT03215706) med Nivolumab (Nivo) + Ipilimumab (Ipi) + två cykler av kemoterapi (CT) vs standard CT hos patienter med avancerad icke-onkogent driven NSCLC, presenterades av dr Reck. Med en medianuppföljningstid på 30,7 m, var mOS 15,8 m i Nivo/Ipi/CT armen jämfört med 11 m i CT armen (HR=0,72; 95% CI: 0,61-0,86). OS var signifikant bättre i Nivo/Ipi/CT-armen oberoende av PDL1-uttryck. Den experimentella armen visade också en imponerande effekt hos patienter med CNS metastaser. Inga oväntade säkerhetssignaler identifierades utöver den etablerade säkerhetsprofilen för varje enskild agent.

Spännande adjuvanta/neoadjuvanta studier

Dr Wakelee presenterade preliminära resultat från IMpower010-studien med adjuvant atezolizumab (atezo) versus best supportive care (BSC) efter kirurgi och adjuvant CT hos patienter med stadium IB-IIIA NSCLC. Primär endpoint var sjukdomsfri överlevnad (DFS) som testades i tre populationer; patienter med PDL1 i tumörceller > 1 procent (stadium II-IIIA), alla randomiserade patienter med stadium II-IIIA och intention to treat (ITT) patienter (stadium IB-IIIA). DFS var signifikant bättre med adjuvant atezo vs BSC i de två första ovannämnda grupper med HR=0,66; 95% CI: 0,50-0,88, respektive HR=0,79; 95% CI: 0,64-0,96. DFS HR hos ITT-patienter var 0,81 (95% CI: 0,67-0,99) och passerade inte signifikanströskeln i denna interimsanalys. Det är för tidigt att dra slutsatser av studien gällande OS, eftersom det saknas tillräckligt med OS-händelser för att kunna utföra en meningsfull statisk beräkning. Biverkningsprofilen var i enlighet med tidigare rapporterade studier med atezo.

Dr Spicer presenterade data från CheckMate 816 (NCT02998528) studie med nivo + platinum baserad CT vs CT som neoadjuvant behandling av patienter med kirurgiskt resektabel icke-småcellig lungcancer. Totalt 358 patienter randomiserades mellan de två studiearmarna. Nivo + CT förbättrade signifikant patologisk komplett respons (pCR) siffor och visade djupare patologiska responser jämfört med CT, oberoende av sjukdomsstadium. Den experimentella armen fördröjde inte planerad kirurgi och inte heller ökade frekvens av postoperativa komplikationer. En större andel av patienter som fick nivo + CT hade definitiv kirurgi/komplett resektion medan en mindre andel patienter i denna arm behövde pulmektomi.

Co-mutationer verkar spela roll

CodeBreaK100-studien (NCT03600883) är en fas 1-studie med läkemedlet sotorasib (AMG 510) som är en selektiv irreversibel hämmare av KRAS G12C-muterade tumörer. KRAS-mutation förekommer hos ungefär 25 procent av alla patienter med lungadenocarcinom, varav 40 procent har pG12C subtyp, en aberration för vilken ingen riktad behandling ännu har godkänts i Sverige. Dr Skoulidis presenterade en uppdaterad analys av denna studie med en medianuppföljningstid på 15,3 månader. Median progressionsfri överlevnad (mPFS) var 6,8 m och mOS 12,5 m hos 124 förbehandlade patienter med KRAS G12C-muterad NSCLC, som i median hade fått två tidigare linjers behandling. En explorativ biomarkör-analys visade på signifikant bättre effekt av sotorasib hos patienter med STK11-muterade/ vildtyp(wt) KEAP1 tumörer. Däremot KEAP1-muterade tumörer svarade mycket sämre på sotorasib oberoende av STK11-status.

Tidig ctDNA dynamik kan vara prognostisk hos ALK+ patienter som får lorlatinib i 1L

Fas III CROWN-studien (NCT03052608) som presenterades på ESMO 2020, jämförde lorlatinib med crizotinib som första linjens behandling av patienter med avancerad ALK-positiv (ALK +) NSCLC. Lorlatinib förbättrade signifikant PFS och best overall response (BOR) jämfört med crizotinib något som stöder använding av lorlatinib för behandlingsnaiva patienter med avancerad ALK + NSCLC. Dr Soo presenterade en intressant biomarkör analys av CROWN studien. Skillnad (d) i mean variant allel frekvens (VAF) mellan vecka 4/24 under behandling med lorlatinib och baseline status var kopplad till behandlingseffekt. Mer specifikt, dVAF ≤ 0 var kopplad till tumör storleksminskning och längre PFS jämfört med dVAF > 0.

Sammanfattning

De senaste åren har stora framsteg gjorts vad gäller målriktad behandling av onkogent driven icke-småcellig lungcancer. Osimertinib har etablerats som första linjens behandling av EGFRm NSCLC efter publikation av FLAURA-studien. Ett stort kliniskt problem idag är att det inte finns någon effektiv behandling efter resistensutveckling mot osimertinib. Studier med amivantamab och lazertinib och med patritumab deruxtecan (HER3-DXd) är bra exempel på nya behandlingar som eventuellt kan överkomma resistens mot osimertinib och förlänga OS i denna patientgrupp.

CodeBreaK100-studien är den första studie som har visat imponerande responssiffror avseende KRAS G12C-muterade tumörer, en aberration där det inte finns någon godkänd målsökande behandling i nuläget. Den explorativa biomarkör-analys som presenterades på ASCO i år bevisar att co-mutationer kan vara viktiga vad gäller effekt av sotorasib och kan eventuellt styra val av behandling i framtiden. Den explorativa analysen av CROWN-studien har visat att tidig ctDNA-dynamik verkar vara en viktig prediktiv biomarkör relaterad till behandling med lorlatinib, som också kan styra behandlingsstrategi av ALK+ NSCLC-patienter i framtiden.

Den ovannämnda FDA poolad analysen har bekräftat vår rutin i klinisk praxis. Kemo-IO verkar vara bättre som första linjens behandling hos NSCLC-patienter med PDL1 uttryck 1- 49 procent. Faktumet att kemo-IO inte visade signifikant bättre effekt hos patienter äldre än 75 år kan vara relaterad till högre komorbiditet och mindre tolerans till toxicitet i denna åldersgrupp. CHECKMATE 9LA har visat att vi eventuellt kan börja minska användning av cytostatika – patienter fick endast två kurer CT- i första linje och att IO spelar större roll i behandlingsalgoritmen av avancerad NSCLC idag. Studier med adjuvant atezo och neoadjuvant nivo är lovande, men vi borde avvakta långtids-OS-data för att kunna dra säkra slutsatser.