Myasthenia gravis

Bakgrund

• Autoimmun neuromuskulär sjukdom där impulsöverföringen från nerv till muskel är rubbad:
  • Leder till svaghet och ökad trötthet i tvärstrimmig, viljestyrd muskulatur.
  • Olika muskelgrupper påverkas i olika grad.
• Myasthenia gravis med tidig debut (<50 år) och myasthenia gravis med sen debut har olika patogenes, prognos och behandlingsrespons.

Epidemiologi

• Kan debutera i alla åldrar, men vanligen mellan 20–40 års ålder.
• Prevalens i Sverige är cirka 25/100 000.
• Incidensen är 0,8–1 per 100 000 per år.
• Sjukdomen är 3 gånger vanligare hos kvinnor vid tidig debut (<50 år) och jämnt fördelad mellan könen vid sen debut.

Etiologi och patogenes

Etiologi

• Antikroppar binder sig till acetylkolinreceptorerna (AChR) i de motoriska ändplattorna och försämrar den neuromuskulära signalöverföringen.
• AChR-antikroppar finns hos 80–90 % av patienterna med generaliserad myasteni och hos 40–70 % med okulär typ
• Den minskade antalet bindningsställen för acetylkolin leder till inkonsistent generering av aktionspotentialer i muskelfibrerna, vilket visar sig som svaghet i skelettmuskulaturen.
• Antikroppar mot muskelspecifik tyrosinkinas (MuSK) förekommer hos 3–7 %.

Patogenes

• Snabb uttröttbarhet av viljestyrd tvärstrimmiga muskulatur där symtomen kan vara lokala, asymetriska eller generaliserade.
• Olika delar av kroppen kan drabbas och symtomen varierar över tid och lokalisation.
• Okulära symtom:
  • Ögat orkar inte konvergera vilket ger dubbelseende (diplopi) och ögonlocket orkar inte hållas upp (ptos).
• Bulbära symtom:
  • Talsvårigheter, nasalt tal, svårt för konsonanterna k, r och s, vilket märks ju längre patienten talar.
  • Problem att tugga, svälja, hosta och andas:
    • I sällsynta fall utvecklas myasten kris då patienten inte kan andas själv, utan måste får respiratorvård.
• Nacksvaghet:
  • Svårt att hålla upp huvudet.
• Ansiktsmyasteni:
  • Nedsatt ansiktsmimik, svårt att blunda, puta med munnen och dra upp mungiporna – ger ett karakteristiskt rakt leende (myasthenic snarl)
• Extremitetsmyasteni:
  • Överarmar, lår, bäcken, skuldror och fingersträckare kan påverkas vilket gör det svårt att röra sig och att skriva.
• Externa sfinktrar:
  • Svårigheter att hålla avföring, gas och urin.

Försämrande faktorer

• Flera läkemedel kan förvärra tillståndet och ska undvikas:
  • Penicillamin, alfa-interferon, gabapentin, aminoglykosider, linkosamider, fluorokinoloner, magnesiumsulfat, litium, kinin och klorokin.
• Läkemedel som kan försämra myastenin hos vissa:
  • Betablockerare, kalciumantagonister, karbamazepin, p-piller, tetracyklin, makrolider och röntgenkontrastmedel (jod- och gadolinium).
• Exacerbationer kan inträffa vid graviditet eller före menstruation, infektioner eller stress kan också leda till försämring.

ICD-10

• G70.0 Myasthenia gravis

Anamnes

• Symtomutvecklingen är oftast långsam, men kan också debutera med fulminant sjukdom.
• Tidiga symtom är ofta ptos och diplopi
• Andra tidiga symtom: nasalt tal, tal- och sväljbesvär, nedsatt kraft när det gäller att hålla uppe eller röra huvudet tillfredsställande:
  • Hos cirka 10–15 % stannar sjukdomen i ögonmusklerna (okulär typ)3
  • De övriga utvecklar under loppet av 1–2 år generaliserad myasthenia gravis
• En del har långvarig generaliserad ökad uttröttbarhet av muskulatur, och diagnosen kan ställas sent:
  • Symtomen är ofta mest uttalade på kvällen, men intensiteten i kraftnedsättningen kan vara högst varierande.
  • Efter vila kommer kraften tillbaka efter några minuter eller inom en timme.
• Överkroppen och extremiteterna kan påverkas senare under tillståndets förlopp.
• Överfrekvens av andra autoimmuna sjukdomar, till exempel tyreoideasjukdomar föreligger.

Kliniska fynd

• Påfallande ökad uttröttbarhet i ansiktsmuskulaturen efter upprepade kontraktioner:
  • Normalt neurologiskt status och första gångens krafttestning är ofta normal
  • Typiska fynd är asymmetrisk svaghet i ögonmuskler, asymmetrisk ptos, svaghet i ansiktsmuskulaturen och nacken och lite mer sällan i extremiteter.
• Beskrivning av uttröttningstester i olika delar av kroppen, finns i dokumentet Myastenia Gravis - konsensus, utredning och behandling, Svenska Neuromuskulära Arbetsgruppen (SNEMA), 2016, se Källor nedan.
• Inga sensoriska rubbningar.

Utredning av myasthenia gravis

• Provtagning för att utesluta eventuella differentialdiagnoser, exempelvis T4, TSH, blodstatus, Ca, Na, K, kreatinin, leverstatus och SR.
• Vid misstanke och myasthenia gravis remitteras patienten till neurolog.

Tensilontest

• Sensitivitet på cirka 60 %:
  • Kan göras om patienten har tydliga objektivt verifierbara uttröttbarhetssymtom, exempelvis ptos.
• Edrofonium 10 mg infunderas långsamt intravenöst med atropin tillgängligt för att motverka muskarinerga biverkningar.
• Testet är positivt vid väsentlig förbättring av svaghet vid objektiv testning inom några minuter efter injektion.
• Se även SNEMAs dokument för detaljerad beskrivning av testet.

Serumanalys av antikroppar

• AChR-antikroppar:
  • Är positivt hos 80–90 % av patienterna med generaliserad myasthenia gravis och hos 50 % av dem med okulär myasthenia gravis.
  • Hög specificitet, men falskt positiva tester förekommer vid andra autoimmuna sjukdomar.
  • Mängden antikroppar säger ingenting om sjukdomens allvarlighetsgrad, men den är högre hos gruppen som debuterar tidigt jämfört med gruppen som debuterar sent.
• MuSK-antikroppar:
  • Positivt hos 40–70 % av patienterna med negativa AChR-antikroppar.
  • Tas vid klinisk misstanke om myastent tillstånd om AChR-antikroppar saknas.
• Icke-AChR-MuSK-antikroppar:
  • Lrp4 (anti-lipoprotein related protein 4) antikroppar kan finnas hos 2–50 % av dem som är negativa på både AChR- och MuSK-antikroppar.7
  • Vissa har antikroppar mot titin och ryanodinreceptor (RyR).
  • Detta gäller framförallt personer med tymom och med sjukdomsdebut vid 50 års ålder eller senare.
• Andra antikroppar kan finnas, bland annat mikrosomala, kolloida, reumatisk faktor och antinukleära antikroppar.

Neurofysiologiska undersökningar

• Repetitiv nervstimulering:
  • Visar en minskning i amplituden till muskelpotentialen i de påverkade musklerna vid upprepad nervstimulering:
  • Minskningen kan motverkas genom injektion av en kolinesterashämmare
• Enkelfiber EMG:
  • "Jitter", variabiliteten i tidsintervall till aktionspotential från två enskilda muskelfibrer i samma motoriska enhet är förhöjd.

DT eller MRT thorax

• Görs på alla patienter med diagnostiserad myasthenia gravis.
• 15 % av patienterna med myasthenia gravis har tymom.
• Cirka 70 % har follikulär tymushyperplasi.

Differentialdiagnoser

• Hypotyreos
• Hypertyreos
• Hyperparatyreoidism
• Addisons sjukdom
• Lambert-Eatons Myastenisk Syndrom (LEMS):
  • Kan uppträda vid maligna sjukdomar, i synnerhet småcellig lungcancer.
  • Yttrar sig som svaghet och ökad uttröttbarhet främst i proximal extremitetsmuskulatur, drabbar sällan ögonmuskler eller bulbärt innerverad muskulatur
  • Tillståndet beror på en immunologiskt betingad presynaptisk signaldefekt och påverkas normalt inte av kolinesterashämmare
• Botulism:
  • Ögonsymtom, men snabbt nedåtstigande utbredning av pares
  • Autonoma symtom
• ALS:
  • Kortikobulbära fynd
  • Fasciculationer, atrofi
  • Pyramidebanetecken
• Mitokondriesjukdomar:
  • Gradvis debut, bristande fluktuation av symtom
  • Symmetrisk muskelsvaghet
  • Sällan diplopi
• Guillain-Barrés syndrom:
  • Akut start
  • Ingen fluktuation, nedsatta reflexer
• Multipel skleros
• Depression
• Anemi
• Hypokalemi

Behandling av myasthenia gravis

• Symtomlindrande behandling med kolinesterashämmare är förstahandsval.
• Vid generaliserad myasthenia gravis hos patienter <60 år kan tymektomi vara aktuellt.
• Vid bristande effekt och sen debut är kortikosteroider eller andra immunmodulerande tilläggsbehandlingar aktuella.
• Vid allvarliga (akuta) symtom är det aktuellt med intravenöst immunglobulin (IVIG) eller plasmaferes.

Egenbehandling

• Överdriven fysisk aktivitet bör undvikas.

Läkemedelsbehandling

Kolinesterashämmare

• Vanligtvis pyridostigmin:
  • Individuell dosering, vanlig startdos är 20–60 mg x 3, snabb upptrappning. Högre doser än 120 mg x 6 rekommenderas inte.
• Kolinerg kris kan uppstå som följd av överdosering:
  • Snabbt insättande försämring i form av generell muskelsvaghet, ofrivilliga muskelkontraktioner, smärtsamma muskelkramper, svettning, illamående, magsmärtor, dyspné, ångest, irritabilitet

Kortikosteroider

• Tillägg till kolinesterashämmare om otillräcklig effekt av kolinesterashämmare.
• Trappas upp långsamt eftersom hög dos initialt kan ge försämring av symtomen.
• Kombineras med osteoporosprofylax.

Immunsuppressiva läkemedel

• Flera olika läkemedel kan vara aktuella i kombination med kortikosteroider eller i stället för kortikosteroider.
• Azatioprin stabiliserar sjukdomen och minskar behovet av kolinesterashämmare.
• Ciklosporin, metotrexat ,takromilus, rituximab och mycofenolatmofetil är alternativ.
• Patienter som debuterar sent svarar bra på immunsuppressiv läkemedelsbehandling.

Annan behandling

Tymektomi

• Tymektomi ger signifikant och långvarig förbättring hos patienter med myasthenia gravis om sjukdomen debuterar tidigt, men inte om den debuterar sent.
• Faktorer som är associerade till god effekt av tymektomi är kort sjukdomsduration, kvinnligt kön, tymushyperplasi och positiva AChR-antikroppar.
• Bot eller stabil förbättring ses hos 50–70 % av patienterna inom 1–2 år.

Plasmaferes

• Behandlingen reserveras för patienter med särskilt allvarliga symtom, till exempel myasten kris.
• Kan vara bra som preoperativ behandling inför tymektomi för att undvika postoperativa komplikationer
• 3–5 byten har markant effekt inom några få dagar, men effekten är kortvarig (2–4 veckor).

Intravenöst immunglobulin (IVIG)

• Snabbt insättande effekt, och används därför vid myastena kriser som alternativ till plasmaferes.
• Effekten inträder inom 1–2 veckor.

Komplikationer

• Myasten kris:
  • Akut försämring med bland annat risk för förlamning av andningsmusklerna.
  • Kan vara svår att skilja från en kolinerg kris, men intravenös injektion av kolinesterashämmare ger svaret.
• Kolinerg kris efter överdosering med kolinesterashämmare:
  • Ger snabbt insättande försämring i form av generell muskelsvaghet, ofrivilliga muskelkontraktioner, smärtsamma muskelkramper, svettning, illamående, magsmärtor, dyspné, ångest, irritabilitet

Prognos

• De flesta svarar bra på behandling och lever yrkesverksamma liv med få eller inga symtom.
• Den förväntade livslängden är som för normalbefolkningen
• Hos ett fåtal begränsas sjukdomen till ögonen, medan sjukdomen generaliseras hos de flesta.
• De första åren är förloppet oförutsägbart, men därefter brukar tillståndet stabiliseras.

Källor

• Myastenia Gravis - konsenus, utredning och behandling, Svenska Neuromuskulära Arbetsgruppen (SNEMA), 2016.
• Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Eng J Med 2016; 375: 2570-81.
• Fang F, Sveinsson O, Thormar G et al. The autoimmune spectrum of myasthenia gravis: a Swedish population-based study. J Intern Med. 2015 May;277(5):594-604.