Varför uppstår Huntingtons sjukdom så sent?

Svaret ligger i en defekt DNA-reparationsmekanism i neuroner som över tid ökar i omfattning tills antalet fel når en kritisk tröskel och neuronerna börjar dö. Det visar en studie publicerad i tidskriften Cell i januari 2025 och som förmedlas i en nyhetsartikel i Nature News.

Huntingtons sjukdom är ett dominant ärftligt tillstånd med progredierande degeneration i centrala nervsystemet. Sjukdomen kännetecknas av ofrivilliga rörelser, korea, personlighetsförändringar och frontalt präglad demens. Korea innebär ofrivilliga, oregelbundna, snabba, asymmetriska och kortvariga rörelser av extremiteterna. Huntingtons sjukdom debuterar oftast i 30-40 års ålder, men start senare i livet är inte ovanligt.

Sjukdomen kan också debutera före 20 års ålder. Huntingtons sjukdom är en obotlig och dödlig sjukdom som orsakas av en ärftlig mutation i en allel av HTT-genen, där en sekvens av tre DNA-baser, C, A och G, upprepas minst 36 gånger (CAG-repetitioner). Gentestning med undersökning av DNA från ett enkelt blodprov kan med säkerhet avgöra om en person har, eller kommer att få, Huntingtons sjukdom.

Forskare har granskat CAG-profilerna hos neuroner i specifika hjärnregioner hos sex personer som dog av Huntingtons sjukdom och som donerade sina kroppar till forskning. De utvecklade en teknik som kunde bestämma hur många CAG-repetitioner som hade samlats i en enda cellkärna. Undersökningar visade att antalet CAG-repetitioner i de flesta neuroner inte var långt ifrån antalet de föddes med, men specifika neuroner som antas vara de första som dör under förloppet av Huntingtons sjukdom (så kallade striatala projektionneuroner), hade ackumulerat många fler repetitioner vid dödstidpunkten. Upp till 98 procent hade samlat 60–73 CAG-er, och några få hade hundratals.

Neuroner som hade ackumulerat mer än 150 CAG-er, förändrades drastiskt och började aktivera andra gener, bland annat gener som främjar celldöd. Kort tid efter dör dessa neuroner. Genom att modellera sjukdomsprogressionen fann forskarna att striatala projektionneuroner använder flera decennier på att sakta ackumulera CAG-er - det kan ta upp till 50 år för dem att lägga till 20 extra CAG-er. Men den processen accelererar allt eftersom de får fler CAG-er, tills de når tröskeln på 150 repetitioner. I ungefär 95 procent av en neurons liv har inte HTT-genen en toxisk effekt, vilket förklarar varför det tar så lång tid innan människor med sjukdomen visar symtom. Neuronerna verkar således friska tills de når 150-CAG-tröskeln.

Forskarna menar att behandlingar som blockerar dessa CAG-ackumuleringar kan bidra till att fördröja symtomen. Det är dock nödvändigt att dessa behandlingar startar så tidigt som möjligt.

I en annan studie publicerad i Nature Medicine, tog forskarna blodprover från unga vuxna med Huntingtons sjukdom som nästan saknade synliga symtom. De fann att några av deras striatala projektionneuroner sannolikt redan hade dött eftersom de hade ackumulerat ett högt antal CAG-repetitioner, vilket tyder på att tidig behandling kan vara nödvändig för att rädda dessa celler.

Referenser:

1. NHI.no

2. Handsaker RE, Kashin S, Reed NM, et al. Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell. January 16, 2025. www.cell.com 

3. Mallapaty S. Revealed: Why the fatal Huntington’s gene takes so long to cause harm. Nature News, 17 January 2025. www.nature.com 

4. Stoker TB, Mason SL, Greenland JC, Holden ST, Santini H, Barker RA. Huntington's disease: diagnosis and management. Pract Neurol. 2022;22(1):32-41. doi:10.1136/practneurol-2021-003074 DOI 

5. Scahill RI, Farag M, Murphy MJ, et al. Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis. Nature Medicine, 17 January 2025. www.nature.com