Rapport från MS-kongress i Köpenhamn

Docent Anders Svenningsson rapporterar från European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) kongressen i Köpenhamn 2-5 oktober 2013

---

Forskning och utveckling av läkemedel vid multipel skleros (MS) är inne i en klar högkonjunktur för närvarande och har varit det i minst ett decennium nu. ECTRIMS är den årliga samlingspunkten för forskare, kliniker och läkemedelsindustri med intresse för MS och kongressen har växt från år till år för att nu locka över 8 000 deltagare.

Det är nu cirka 15 år sedan den allra första behandlingen (beta-interferon) blev godkänd för MS och utvecklingen har därefter skett i lite olika steg. Fram till 2006 fanns det enbart behandlingar som gavs med självadministrerade injektioner subkutant eller intramuskulärt och alla hade relativt mycket biverkningar och måttlig effekt. Sedan kom genombrott nummer två med den monoklonala antikroppen Tysabri® med klart högre effekt och mindre biverkningar samt några år senare den första per orala behandlingen i form av Gilenya® som också har en bättre effekt och mindre biverkningar än injektionsbehandlingarna.

Just nu är vi inne i den tredje vågen av nya läkemedel som har börjat göra sitt intåg på marknaden vilket består av ytterligare tre per orala preparat och en högeffektiv monoklonal antikroppsbehandling som ges intravenöst. Ytterligare ett par monoklonala antikroppar är under prövning med mycket lovande resultat i fas 2 studier.

Välfylld farmakologisk verktygslåda

Det är alltså nya ”problem” som MS-vården ställs inför idag vilka i stället präglas av vilket läkemedel man skall välja i en allt mer välfylld farmakologisk verktygslåda snarare än att man brottas med huruvida MS kan behandlas effektivt eller inte. Det bör dock påpekas att alla hoppingivande framsteg som gjorts vad gäller MS-behandling idag fortfarande bara gäller de patienter som har en ”prototypisk” MS präglad av aktiv inflammation och vanligtvis skovvis förlopp. De 10-20 % av personer med MS som har ett rent progressivt förlopp utan tecken till aktiv inflammation vare sig kliniskt eller på magnetkamera är tyvärr fortfarande helt utan effektiv behandling.

För gruppen med rent progressiv MS sätter många nu sin tilltro till behandlingar som skall ha någon form av neuroprotektiv effekt och därmed skydda från långsam degeneration men problemet är att ingen egentligen riktigt vet hur denna degenerativa process sker. Därför präglas alla behandlingsförsök hittills av ett famlande bland mer eller mindre luddiga definitioner kring varför man anser att ett visst läkemedel är neuroprotektivt och utifrån det motiverar en klinisk prövning vid progressiv MS.

Hur välmenande dessa försök än är, är jag mycket skeptisk till denna typ av ingång till att prova behandling vid ett svårlöst tillstånd som detta, om man inte har stöd från solida data kring de grundläggande mekanismerna som ligger bakom progressiv MS. På det viset redovisades resultat från ytterligare en studie med riluzole (som är den idag enda indicerade behandlingen vid ALS), vilken inte visade någon positiv effekt. En del mycket eleganta försök visades emellertid där man kartlade hur axon som utsattes för neuroinflammatorisk attack reagerade med störningar i mitokondriefunktion och detta kunde följas i realtid via intravitalmikroskopi.

Mitokondrier reste fram och tillbaka i axonerna som små möss som sprang i fållor. Närmare science fiction än så kommer man inte idag. Dock tror jag tyvärr att det är många år bort innan det finns något läkemedel på marknaden som har dragit nytta av denna högteknologiska och på alla vis relevanta forskning.

D-vitaminbrist en riskfaktor

Ett för mig mycket spännande område vad gäller behandling av MS är terapier som inriktar sig mot B-lymfocyterna. MS har i alla år ansetts vara en sjukdom som mer eller mindre uteslutande berott på immunologiska avvikelser som går att hitta bland T-lymfocyter, inte minst på grund av att den mest använda djurmodellen för MS är i allt väsentligt ”T-cellsberoende”. Det var då närmast en sensation när det publicerades 2008 att den monoklonala antikroppen Rituximab (Mabthera®) förhindrade nya MS-lesioner på magnetkamera till mer än 90 %. Författaren till den artikeln, Stephen Hauser från San Fransisco, fick vid årets ECTRIMS-kongress ta emot det prestigefyllda Charcot award och berättade i samband med detta om den fantastiska historien om anti-B-cellsbehandling vid MS och dess potential i framtiden.

De mycket lovande resultaten med Rituximab kunde senare reproduceras med en annan monoklonal antikropp mot B-lymfocyter, Ocrelizumab, och med denna humaniserade antikropp görs det nu fas 3-studier med syfte att kunna registreras vid MS. Rituximab finns emellertid tillgänglig på marknaden och det rapporteras från olika håll mycket goda effekter i olika situationer då denna behandling har använts off-label vid MS. En av de stora fördelarna med anti-B-cellsbehandling är också att denna behandlingsprincip ter sig väldigt säker och ger minimala biverkningar varför denna behandlingsprincip har förutsättningar att få en framträdande roll vid behandling av MS i framtiden. Genetiska studier kunde dessutom visa att en stor andel av de gener som befunnits ha associationer med MS-risk uttrycks just i B-lymfocyter. Detta kan tala för att mekanismer knutna till B-lymfocyter har en mer central roll i utvecklandet av MS än vad vi tidigare trott.

Vad gäller riskfaktorer för att utveckla MS har det nu infunnit sig i stort sett fullständigt consensus kring att brist på D-vitamin utgör en sådan riskfaktor och detta berördes vid flera sessioner vid årets ECTRIMS. Det som nu diskuteras är i vilken mån behandling med höga doser D-vitamin kan vara gynnsamt för förloppet vid redan utvecklad MS och där finns ännu inte data som kan svara på detta till fullo. Flera studier har visat att personer med lägre nivåer D-vitamin i blodet har ett aktivare sjukdomsförlopp än de med högre nivåer men om det rör sig om ett kausalsamband eller koincidens vet vi inte förrän det gjorts bra interventionsstudier med D-vitamin. Sådana studier planeras nu i Frankrike respektive Nya Zeeland i form av två placebokontrollerade randomiserade studier vid tidig MS.

Frågan är bara om det kommer att gå att kontrollera för D-vitaminintag vid sidan om studien med tanke på de data som talar för nyttan av detta vitamin som redan finns idag. Ett pragmatiskt förhållningssätt är ju att D-vitamin inte kan skada och därför tas det redan mycket D-vitamin av personer med MS och rekommenderas på flera ställen av sjukvården varför denna faktor till viss del redan kontrolleras. Andra riskfaktorer för MS som diskuterades var rökning och övervikt hos barn medan Epstein-Bahr virus inte rönte samma intresse som det gjort under tidigare kongresser, i mitt tycke.

Nytt spännande område

Ett för mig helt nytt och mycket spännande område diskuterades i en session som handlade om mikrobiomet vid MS, elegant presenterat av dansken Oluf Pedersen som uppenbarligen är en världsauktoritet inom detta område. I korthet handlar det om hur vi påverkas på olika sätt av vårt samspel med mikroorganismer, huvudsakligen exemplifierat av vår flora av tarmbakterier. Det är uppenbart att vårt immunsystem utvecklas mycket i relation till stimulans från mikroorganismer och det gäller även känslighet för autoimmuna sjukdomar. Det visades bland annat genom att försöksdjur som annars spontant utvecklar den experimentella MS-modellen EAE inte gör det om de får växa upp i en miljö helt utan mikroorganismer, sk germ-free environment.

Vad som om möjligt var ännu mera intressant var att se hur mycket den mikrobiotiska floran i tarmen betyder för en rad olika faktorer som vi normalt inte tänker har med det att göra. Om man överför en tarmflora via faecestransplantation från en överviktig individ till en mus så utvecklar den musen fetma. Dessutom ser man att en rad olika inflammatoriska markörer i blodet går upp vid samma situation. Det finns nu ett epidemiologiskt samband mellan övervikt hos barn och risk att utveckla MS så här kan man direkt se kopplingar mellan immunsystem och metabola faktorer, eventuellt förmedlat via mikrobiomet i tarmfloran. Detta är en vändning som jag inte hade väntat mig! Helt plötsligt fick frågor kring kost en helt annan innebörd än bara för kroppsvikten och sjukdomar inom det metabola spektrat. Överviktiga personer har till exempel en betydligt mindre genetisk variation i sin tarmflora och den kan påverkas i gynnsam riktning med olika kostregimer, framför allt baserat på grönsaker.

Kanske finns här en förklaring till varför många reumatiker upplever förbättring av sina ledbesvär efter omläggning till vegetarisk kost. Däremot verkade inte professor Pedersen vara så imponerad av alla kosttillskott som säljs med ”snälla tarmbakterier” av typen bifidus- eller lactobaciller. Bland annat fick vi veta att dessa arter endast utgör 1-3 % av den normala tarmfloran så då kan man ju själv räkna ut hur mycket det kan påverka…

Sammantaget innehöll ECTRIMS 2013 i Köpenhamn inga riktigt stora genombrott vilket inte heller var att vänta. Slaget om den akuta inflammationen vid MS är i stort sett vunnet och nästa nöt att knäcka, den om neurodegeneration, är avsevärt mycket mera komplicerad och kan med nödvändighet inte göras i form av ett stort genombrott. Små pusselbitar läggs dock hela tiden och till slut hoppas vi på att personer med rent progressiv MS också skall kunna behandlas riktigt effektivt. Tyvärr rör det sig nog om 10-årsperspektiv på en sådan mission.