Neurologiveckan 2024: MS i senare faser, sjukdomsmekanismer och behandlingsstrategier

Tema: MS i senare faser

Under Svenska Neurologföreningens Neurologivecka 13-17 maj 2024 i Halmstad ansvarade Svenska MS Sällskapet för programmet under torsdag förmiddag. Sällskapets ordförande Lenka Novakova Nyrén var moderator. Temat var MS i senare faser – Sjukdomsmekanismer och behandlingsstrategier. Dagen började dock med att Sofia Sandgren vid Sahlgrenska Akademin (SA) i Göteborg presenterade sitt forskningsprojekt för vilket hon 2023 erhöll Göran Jahnssons stipendiet. Forskningsprojektet inriktas på immunrekonstitutionsterapier som vid MS innefattar autolog stamcellsterapi, alemtuzumab och kladribin behandling. 

Vid dessa terapier ges en eller flera korta behandlingskurer som ger en övergående immunsuppression följt av en “omstart” av immunsystemet som syftar till att dess tidigare felreglering med autoimmunitet upphör. I en observationsstudie följdes 49 patienter med skovvist förlöpande MS under 5 år med start när alemtuzumab behandling påbörjades. Syftet var att studera om behandlingen hade effekt på neurodegeneration. Utvärderingen gjordes med syntetsik MRI undersökning (SyMRI) och optisk koherens tomografi (OCT). 

Jämfört med neurologiskt friska kontroller föreföll neurodegenerationen minska hos patienter som inte uppvisade skov eller nya/tillväxande MS lesioner på MRI. Hos dessa patienter ökade dessutom hjärnans myelininnehåll vilket talade för att behandlingen gav möjlighet till remnyelinisering och därmed förbättrad nervledningshastighet. 

Immunrekonstitutionsterapier och återhämtning av lymfocyter

I den andra studien som Sofia Sandgren presenterade följdes effekten av de tre olika immunrekonstitutionsterapierna på subpopulationer av lymfocyter under 2 år. Autolog stamcellsbehandlade återhämtade sina lymfocyter snabbast. Sänkningen av CD4+ och CD8+ T-celler var mest uttalad och varaktig efter alemtuzumab behandling medan kladribin behandling hade störst och mest varaktig effekt på CD19+ B-celler. Skillnaderna mellan immunrekonstitutionsterapiernas effekt på lymfocyternas sub-populationer kan sannolikt förklara terapiernas olika behandlingseffekter och bidra till att värdera riskerna för biverkningar.

”Smouldering (pyrande) MS”

Jan Lycke vid SA, redogjorde för en ny syn på patofysiologi vid MS kallad ”Smouldering (pyrande) MS”. Tidigare har man uppfattat MS som en initialt inflammatorisk CNS sjukdom med återkommande skov och nya akuta lesioner på MRI, för att efter många års sjukdom övergå i en mer degenerativ fas som leder till långsamt tilltagande funktionsförlust (progressivt förlopp) med atrofi av hjärna och ryggmärg.

Under senare års studier har man emellertid visat att den neurologiska funktionsförsämringen under skovvis MS inte i första hand orsakas av skov. Vid post hoc analyser av randomiserade kontrollerade behandlingsstudier har den neurologisk påverkan och funktionsförlusten visat sig mest orsakas av “progression independent of relapse activity (PIRA)” dvs den neurologisk försämring och funktionsförlusten sker oberoende av skoven.

Nuvarande högeffektiva sjukdomsmodifierande behandlingar har en stark anti-inflammatorisk effekt som minskar skovfrekvensen, formeringen av nya MS lesioner på MRI och till viss del även en hämmar funktionsförlusten och atrofiutvecklingen. I patienter med PIRA förefaller dock behandlingseffekten vara sämre. I en italiensk registerstudie kartlades symtom under de första 5 åren av MS. I 17,8% av patienterna var funktionsförsämring skovassocierad, medan i 27,6% av patienterna skedde försämringen genom PIRA. Vanligaste symtomen vid PIRA under tidig fas var MS fatigue och kognitiv svikt medan de med mer påtaglig funktionsförlust oftare rapporterade ökande besvär av gång- och balansförmåga.

I det nya begreppet ”Smouldering MS” ingår PIRA och det förknippas även med två typer av kroniska MRI lesioner kallade paramagnetic rim lesions (PRLs, järninnehållande lesioner) respektive slowly expanding lesions (SELs, kroniska långsamt tillväxande lesioner). Vid dessa kroniska lesioner förefaller aktiverade microglia och astrocyter ha en betydande roll och med TSPO PET kan man detektera aktiverade mikroglia i dessa lesioner.

Förhöjda nivåer av biomarkörerna NfL (axonskademarkör), GFAP (markör för astroglios och astrocytaktivering) och CHI3L1 (kemokin associerade till aktiverade mikroglia, makrofager och astrocyter) är associerade med aktivitet i de kroniska lesionerna. Sannolikt har nuvarande MS behandlingar begränsad effekt på de kroniska inflammatoriska lesionerna i CNS varför stora resurser nu läggs ned på att utveckla nya behandlingar som kan hämma aktiviteten i mikroglia och astrocyter och därmed hämma den kroniska inflammationen och PIRA.

Nya studier om herpesviruset EBV och MS 

En dominerande hypotes är att MS orsakas eller triggas av en infektion, och herpesvirusinfektioner har varit starka etiologiska kandidaterna till MS. Daniel Jons vid SA redogjorde för de vetenskapliga bevisen till att infektion med herpesviruset Epstein Barr virus (EBV), förefaller vara en förutsättning för MS. I en uppmärksammad studie, publicerad i Science, utgick man från 10 miljoner personer som gjort militärtjänst i USA, av vilka 955 diagnostiserades med MS under sin tjänstgöring.

Vid hälsoundersökningar togs blodprover som förvarats i biobanker och vid analys av EBV seropositivitet var endast 35 EBV seronegativa i sitt första blodprov. Alla utom en av dessa personer visade sig serokonvertera innan de diagnostiserades med MS och första EBV positiva provet togs i genomsnitt 5 år innan den kliniska MS debuten. En ökning av neurofilament light (sNfL), en biomarkör för neuro-axonal skada, påvisades i blod efter EBV infektionen men innan MS diagnostiserades, vilket ger ytterligare stöd för EBV som etiologisk faktor till MS. 

Samband mellan EBV och MS stärks i svensk studie

I en svensk studie kunde sambandet EBV och MS ytterligare stärkas. Från sparade prover från biobanker på svenska viruslab kunde 669 prover identifieras som togs innan MS diagnostiserades. Av dessa var 94% EBV seropositiva och i de EBV seronegativa proverna var sNfL nivån signifikant lägre än i proverna från de EBV seropositiva patienterna. Förhöjda antikroppsnivåer mot EBV och förhöjda NfL nivåer kunde påvisas 10-15 år respektive 5-10 år innan MS debuten.

I en liknande designad studie undersöktes om ett annat herpesvirus, humant herpesvirus 6A (HHV6A) kunde ha betydelse för att MS utvecklas. I 40% var MS patienterna HHV6A seropositiva jämfört med 25% av matchade kontroller men i de flesta fall var patienterna både EBV- och HHV6A seropositiva.

Även här följdes seropositiviteten av en förhöjd sNfL nivå innan den kliniska MS debuten, talande för att HHV6A kan bidra till MS patogenes. Eftersom herpesvirusinfektioner etablerar latenta infektioner efter sin primärinfektion kan de hypotetiskt orsaka eller trigga autoimmuna mekanismer som därigenom kan leda till sjukdomsaktivitet vid MS. Det pågår nu planer på att starta EBV vaccinationsstudier och studier med antivirala läkemedel mot EBV för att undersöka om detta kan vara en framkomlig väg att behandla MS. 

Kvinnor dominerar vid sen MS-debut

Efter paus föreläste Eleni Mentesidou, Karolinska Institutet (KI), Stockholm om ”Late onset MS”.  Man brukar räkna en debutålder över 50 år som sen MS-debut. Dessa patienter utgör ca 4-10% (11,8% av adult MS) av MS populationen med en ökande prevalens och incidens sedan 1960-1970 talet. Kvinnor dominerar även vid sen MS-debut men vid debut efter 60 är könsfördelningen mer jämn. Spinala MS-lesioner är vanligare, infratentoriella mindre vanliga liksom antalet patienter med kontrastladdande lesioner på MRI.

Vid sen debut utvecklas den neurologiska funktionsförsämringen tidigare och snabbare och andelen patienter med primär progressiv MS ökar. Andelen patienter med behandling är färre än de med tidigare MS debut. Eleni framhöll att mer studier behövs av patienter i högre ålder och det gäller även de randomiserade kontrollerade behandlingsstudierna där studiepopulationen som regel inte omfattar personer över 50-55 år. 

Fler länder behandlar MS med rituximab

Sverige har varit föregångsland att behandla MS med rituximab men fler och fler länder följer nu efter. Behandlingen tillhör de högeffektiva MS behandlingarna men medför risker fr.a. för frekventa och svåra infektionerna. En möjlighet att minska riskerna är att de-eskalera rituximab behandlingen genom att öka intervallen mellan de intravenösa infusionerna.

Chiara Starvaggi Cucuzza, KI, presenterade data från en pågående studie omfattande 718 rituximab behandlade patienter som fått 3904 infusioner. Studiepopulationen omfattade 4 behandlingsintervall (<8, 8-12, 12-18 och >18 månader) och medianuppföljningstiden var drygt 4 år. Endast 24 skov registrerades (incidens 0,01) utan någon tydlig association till behandlingsintervallet.

Förhoppningsvis kommer resultaten från en snart avslutad nationell studie kallad RIDOSE ge svar på om effekt och säkerhet skiljer sig åt beroende på om rituximab infusioner ges var 6:e eller var 12_e månad. B-cellsnivåer förefaller dock inte vara ökade vid skov jämfört med remission. Repopulation av B-celler sker långsammare vid längre sjukdomsduration och vid tidigare rituximab behandling. Dessutom skiljer sig tiden för återhämtning mellan olika subpopulationer av B-celler.

Detta kan ha betydelse då behandlingseffekten tros vara mer kopplad till minnes B-celler än de naiva B-cellerna. Repopulation av naiva B-celler sker som regel mellan 6 och 12 månader medan swtichade minnes B-celler ibland inte når normala nivåer ens efter 24 månader. Chiara avslutade med att spekulera om rituximab kunde ha immunrekonstituerande effekter eftersom repopulationer av B-celler ser annorlunda ut efter anti-CD20 terapier jämfört med innan terapin påbörjades.

Komplikationer vid behandling med rituximab

Slutligen föreläste Susanna Hallberg, KI, om de vanligaste komplikationerna till rituximabbehandling. Behandlingen med rituximab och andra anti-CD20 behandlingar ger ofta mkt låga B-cellsnivåer och vid långvarig behandling kan hypogammaglobulinemi uppträda liksom ökad risk för late onset neutropenia (LON). Dessa behandlingseffekter leder till ökad infektionsrisk. Risken ökar med ålder, svår funktionsförlust och allvarlig samsjuklighet såsom diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdom.

Luftvägsinfektioner, urinvägsinfektioner, sepsis, anaeroba bukinfektioner, ehrlichios och enterovirus encefaliter har rapporterats i samband med rituximab behandling. I en svensk studie har Susanna sammanställt data från 2745 patienter som rituximab behandlats mellan 2008 och 2021 vid 6 svenska MS mottagningar. Hon rapporterade att IgG och IgM sjönk under referensnivån i 8,8% respektive 8,3% av patienterna. Endast 6 (0,2%) hade svår hypogammaglobulinemi (IgG <4 g/L). IgG sjönk med i genomsnitt 0,27 g/L/år och största riskfaktorerna för hypogammaglobulinemi var längden av rituximab behandling och den ackumulerade rituximab dosen.

Tidigare behandling med natalizumab respektive fingolimod ökade risken för låga IgG nivåer innan rituximabbehandlingen startades och tidigare behandling med interferon beta respektive dimetyfumarat ökade risken för ytterligare IgG sänkning under rituximabbehandling. LON utgör också en ökad risk för svåra infektioner men går ofta spontant i remission. Vid anti-CD20 behandling av MS är risker för LON 1-4,5%. Ett annat problem med rituximabbehandling som Susanna tog upp är den bristande antikroppsimmuniteten efter vaccination. För att få ett humoralt vaccinationssvar krävs att B-cellerna återkommer till detekterbara nivåer, helst ovan 40/μL.

Stort intresse bland neurologer för MS

Förmiddagens föredrag avslutades med diskussion och frågor från åhörarna. Det finns ett stort intresse bland svenska neurologer kring MS och den framtida MS behandlingen. Sverige är ledande vad gäller anti-CD20 behandling och forskningen kring effekt, säkerhet samt behandlingsstrategi vid riruximab behandling har fått avgörande betydelse för att anti-CD20 behandling fått en ökande betydelse som MS behandling internationellt.

Jan Lycke, som är professor och överläkare i neurologi vid  Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.