MDS-kongressen 2023 – Mezin Öthman sammanfattar höjdpunkterna

Den internationella kongressen om Parkinsons sjukdom och rörelserubbningar (MDS-kongressen) ägde rum i Bella center i Köpenhamn den 27–31 augusti 2023 med fler än 5200 deltagare från fler än 100 länder, 220 världskända experter däribland svenskar som föreläste och fler än 1800 vetenskapliga postrar. 

Med en hel del parallella presentationer var man tvungen att välja mellan mycket intressanta samtidiga presentationer. Tyvärr fanns det inga åhörarkopior (handouts), det var inte heller tillåtet att ta bilder på presentationerna. De inspelade presentationerna kommer dock vara tillgängliga från 15 september 2023. Denna rapportering är en svår uppgift men jag vill gärna dela med mig av några höjdpunkter från kongressen.

Biologiska markörer och försök att bättre definiera stadier av sjukdomen 

Günter Höglinger från Tyskland och Kathleen Poston från USA jobbade med var sin egen grupp av experter. Varje grupp presenterade sin vision i en mycket spännande och intressant presentation. 

Cristina Sampaio från USA gick igenom svagheter och styrkor i båda gruppernas arbete och förklarade behovet av fortsatt arbete. Hon lyfte också upp behovet av att definiera stadier av sjukdomen, där den sedan 1960-talet använda Hoehn & Yahr-skalan egentligen är en skattningsskala, och inte på ett adekvat sätt definierar stadier av PS.

Utvecklingen i biokemisk teknik och utökad kunskap om olika sjukdomsassocierade alfa-synuklein-fibriller har möjliggjort undersökning av förekomst av neuronala alfa-synuklein-fibriller i cerebrospinalvätska eller hud och senast även i blod i Japan, med relativt hög sensitivitet och specificitet. 

Begrepp som ”Seed Amplification Assay (SAA)” eller ”Real-Time Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC)” eller ”Protein-Misfolding Cyclic Amplification (PMCA)” används för att beskriva samma analysmetod för upptäckt av neuronala alfa-synuklein-fibriller associerade med bland annat motorisk PS, RBD, anosmi, depression eller förstoppning i ”prodromal” fas av PS, och DLB och skiljer sig från de associerade med multipel systematrofi (MSA). 

Intressant nog var påvisandet av alfa-synuklein-fibriller signifikant lägre hos LRRK2-positiva Parkinsonpatienter som i övrigt är kliniskt svåra att skilja från mutationsnegativa Parkinsonpatienter. Utökat antal kända gener associerade med ökad risk för PS bidrar till förståelsen för skillnader i symtomutvecklingen av PS och eventuellt även svar på behandling. Till exempel har patienter med GBA-mutation högre risk för kognitiv påverkan och lite sämre effekt av DBS-behandling.

En integrering av biologiska karakteristika (inklusive genetiska tester och påvisande av neuronala alfa-synukleinfibriller samt påvisande av neurodegeneration bildmässigt) och relevant klinik föreslås att definiera PS. Sjukdomen skulle få ett nytt namn, Neuronal alfa-synukleinopati-sjukdom, enligt Kathleen Poston och hennes grupp, medan den andra gruppen vill behålla ursprungliga namnet PS. Påvisandet av neuronala alfa-synukleinfibriller i cerebrospinalvätska eller huden och eventuellt i blodet var med i båda gruppernas presentationer. Påvisandet av neuronal degeneration bildmässigt skilde sig åt, där ena gruppen tyckte att MIBG-PET av hjärtat eller FDG-PET av hjärnan skulle tala för sjukdomen lika som DaT-scan, medan den andra gruppen hade enbart DaT-scan med. Genanalyserna var mycket mer omfattande i ena gruppen och mer begränsade i andra gruppen. 

Huvudsakligen använder man sig av fyra karakteristika som kan vara positiva eller negativa för att beskriva subgrupperna i sjukdomen/sjukdomarna. Dessa är resultat av SAA för neuronala alfa-synukleinfibriller (S+/S-), bildmässiga tecken till neurodegeneration (D+/D-), förekomst av mutationer med ökad risk för PS (G+ eller G-), och relevant klinik (Clinical: C+ eller C-) där en patient kan ha S-D+G+C+ eller S+D-G-C+ osv. 

Ett intressant och gediget arbete av båda grupperna som inte kunnat komma till konsensus, men diskussionerna lär fortsätta. Detta bedöms som ett avgörande steg i utvecklingen av ”Target-terapier” för att primärt, sekundärt eller tertiärt förebygga sjukdom. Personligen tycker jag att en sådan klassificering är av stor vikt i forskningen, men inte implementerbart i nuläget i stora delar av världen för kliniskt bruk.

Parkinson sjukdom är en sjukdom med komplex genetik 

The Global Parkinson's Genetics Program är ett projekt med många kohorter från hela världen, där Genome-Wide Association Studies (GWAS) utförs i individuella kohorter, men även metaanalyser av befintliga kohorter för upptäckt av sjukdomsassocierade mutationer med en beräkning av oddskvoten för bärare att insjukna i sjukdomen (https://gp2.org/understanding-gwas/). 

Ett exempel som demonstrerade vikten av sådan demokratisering av datakällor var en studie för kontroller och Parkinsonpatienter i Afrika där man kunnat påvisa en variant i GBA1-genen hos ungefär 39% av patienterna med afrikansk härkomst, men varianten är sällsynt i patientgrupper med annan härkomst. Förekomst av denna variant var associerad med en oddskvot på 1,58 för risk för PS (Rizig M, et al, Lancet Neurol. 2023 Aug 23) Man betonade vikten av sådana analyser för att undersöka ”Target-specifika” terapier för förebyggande eller behandling av sjukdom hos olika patientgrupper.

Kontinuerlig dopaminerg stimulering (CDS)

Professor Angela Cenci Nilsson från Lund talade om de vetenskapliga fynd som talar för neuromodulation båda pre- och post-synaptiskt i striatum med CDS.

Fortsatt läkemedelsutveckling har gjort det möjligt att kontinuerligt leverera levodopa med intestinal eller subkutan infusion för patienter med avancerad PS. 

Levodopa-entakapon-karbidopa intestinal gel (LECIG) har med tillägg av entakapon till levodopa/karbidopa gel möjliggjort enteral infusion av mindre mängd gel och därmed med en mindre och lättare, modernare pump som är användarvänlig och omtyckt av många patienter. 

De svenska professorerna Dag Nyholm och Per Odin presenterade den vetenskapliga evidensenen bakom denna behandling och delade med sig de befintliga kunskaperna och erfarenheterna om detta behandlingsalternativ för PS-patienter i avancerad fas. Teoretiskt skulle tillägg av entakapon minska risken för hyperhomocysteinemi och därmed eventuellt även associerade tillstånd, men detta kvarstår att bevisa. Ett svenskt samarbete delade med sig en poster som innehöll karakteristika och olika mått på behandlingseffekt samt bieffekter från Neuroregistret för 150 patienter som behandlats med LECIG mellan 2019–2022. Resultaten visar att LECIG är ett fungerande behandlingsalternativ till patienter med avancerad PS. 

Fosforylisering av levodopa och karbidopa har möjliggjort subkutan infusion av levodopa/karbidopa (fosLD 240 mg och fosCD 12 mg per ml i 10 ml ampull via en pump med konstant flödeshastighet för 24-timmars infusion. Den ekvivalenta dosen av 240 mg foslevodopa är 170 mg levodopa. Lokala mjukdelsreaktioner kan förekomma och måste bevakas. Behandlingen väntas komma ut på marknaden inom några månader.

Professorna Filip Bergquist och Nil Dizdar från Sverige presenterade den kliniska evidensen bakom och praktisk tillämpning av enteral LCIG och subkutan apomorfininfusionsbehandling för avancerad PS. 

Högfrekvent djup hjärnstimulering kan användas kontinuerligt (cDBS) eller adaptivt (aDBS)

DBS med möjlighet till registrering av lokala fältpotentialer (LFP) i målpunkterna (STN eller GPi) är redan i bruk. Man har kunnat påvisa att långvarig beta-aktivitet korrelerar väl till hypo-/bradykinesi-rigiditet i off-tillstånd och svarar bra på L-dopa. Försök pågår om att använda adaptiv stimulering med ökad/minskad stimulering unilateralt eller bilateralt beroende på förekomst av långvarig beta-aktivitet och därmed mindre OFF-symtom och dyskinesier och mindre behov av stimulering.

Gammaaktivitet förefaller korrelera till dyskinesier och tremor medan thetaaktivitet korrelerar med dystonier men detta behöver vidare studeras där associationen, vad jag kunde förstå,  inte var lika tydlig och stark som betaaktivitet för off-tillstånd.

Det verkar fortfarande inte helt klart om man ska välja GPi eller STN som målpunkt för DBS-behandling av PS. Mild kognitiv påverkan, neurokognitiva och beteendestörningar samt lågdosdyskinesier skulle eventuellt tala för stimulering i GPi.

En fantastisk föreläsning hölls av Professor Ole Kiehn från Danmark om rollen av hjärnstammens kärnor i initiering och avstannande av gång samt i vändning åt olika håll. Tyvärr har försök till tillämpning av DBS i dessa målpunkter hos patienter med PS preliminärt inte gett lovande resultat, vilket kanske beror på degeneration av dessa små kärnor. 

MRT-ledd fokuserad ultraljudsbehandling

Toshio Yamaguchi från Japan och Raul Martinez från Spanien delade med sig av sina erfarenheter om MRT-ledd fokuserad ultraljudsbehandling som ett icke-invasivt behandlingsalternativ till DBS för patienter med essentiell tremor (ET), men även några fall med tidig PS där tremor dominerar symtombilden. 

Patienternas skalltäthetkvot mätts med DT-skalle och kan påverka lämpligheten och resultaten av behandlingen. Håret måste rakas och blodförtunnande behandlingar ska pausas. Risk för oönskad lesionsomfattning, påverkan på ordflöde, parestesier och gångpåverkan finns också. Många av dessa bieffekter går över men inte alla. 

Patienterna behöver inte nedsövning och genom att värma upp målpunkten för behandlingen kan man bedöma den förväntade effekten av behandlingen. Behandlingen saknar långtidsdata samt används huvudsakligen unilateralt även om det nu finns patienter med ET som är behandlade för andra sidan också, några månader efter första behandlingen. 

EMG- och ultraljudsledda botulinumtoxininjektioner för fokala dystonier 

Patrick Drummond från USA presenterade några intressanta videofall där man med hjälp av ultraljud kunnat identifiera musklerna som behövde behandlas. 

Kollegorna Sara Bech och Anna Friis-Hansen från Danmark visade hur man tillämpar båda EMG och ultraljud för behandlingen på ett par av sina patienter i kongressalen. 

Ultraljud som tillägg till EMG är ett sätt att kombinera strukturella och elektrofysiologiska aspekter av dystoni för bättre lokalisering av de relevanta muskler som man behöver behandla. Det krävs utbildning och assistans men ser ut att vara mycket behjälpligt för en del patienter.

Övrigt från kongressen

Professor Per Svenningsson från Sverige blev vald till den internationella exekutiva kommittén för MDS. Han presenterade olika behandlingsalternativ för neurokognitiva icke-motoriska symtom vid PS.

Andrew Lees från Storbritannien berättade i en spännande föreläsning om historien bakom användandet av apomorfininjektioner. 

Opikapon, en relativt ny COMT-hämmare, är ett effektivt alternativ till Entakapon utan risk för diarréer eller missfärgning av urinen. 

Sublingualt apomorfin eller levodopainhalationsbehandling används med snabbare effekt hos patienter med fördröjd effekt av peroral vid-behovsmedicinering med L-dopa, dock med risk för biverkningar i form av irritation i munslemhinnan för sublingualt apomorfin och hosta för L-dopa i inhalationsform. 

Alessandra Fanciulli från Österrike berättade om de autonoma besvären vid PS och nämnde bland annat neurogen ortostatisk hypotension (nOH), liggande hypertension och kronotrop insufficiens. Elastisk eller blåsbar magbinda används med god effekt mot nOH. CPAP föreslogs att användas vid liggande hypertension. 

Pimavanserin används för behandling av hallucinationer eller psykos hos PS-patienter. Läkemedlet har till skillnad från de flesta andra antipsykotika-alternativ effekt på serotoninreceptorn och ingen effekt på dopaminreceptorn.

Man visade några fall som relativt snabbt utvecklat progressiva handikappande neurologiska symtom som dominerades av rörelserubbningar där man påvisade neuronala antikroppar även med oväntad symtombild i förhållande till den enskilda neuronala antikroppen. Immunmodulerande behandling i dessa fall gav god effekt.

Slutligen kommer nästa MDS-kongress att hållas i Philadelphia, Pennsylvania, USA mellan 27 september och 1 oktober 2024.

Läs också: 5 frågor om MDS och framtidens vård för Parkinsons sjukdom

---