Statiner

Introduktion

Plasmakolesterol, framför allt LDL-kolesterol, har länge varit känt som en av de mest betydelsefulla riskfaktorerna för utveckling av aterosklerotisk kärlsjukdom, framför allt koronarsjukdom. Trots detta tog det många år innan man genom en effektiv sänkning av kolesterol kunde påvisa att kolesterolreduktion på verkade risken för att utveckla kardiovaskulär sjukdom. Statiner utvecklades under senare delen av 1900-talet och den första studien med kliniska end points, 4S(1), publicerades 1994, med mycket remarkabla resultat med upp till 30 procent reduktion av kardiovaskulära händelser och kardiell död i behandlingsgruppen. Sedan dess har statiner visats förebygga hjärt-kärlssjukdom i en lång rad studier med ett mycket homogent resultat med riskreduktion på 20-30 procent i de flesta grupper av patienter, i primär och i sekundärprevention.

Verkningsmekanism

Alla statiner har samma principiella verkningsmekanism. De blockerar det hastighetsbegränsande enzymet i kolesterolsyntesen, HMG Co-A reduktas. Detta är ett av de första stegen i den långa kedja av syntessteg som leder fram till kolesterol. Flera mellanliggande produkter vars syntes kan påverkas av statin har kopplats till potentiella biverkningar av statin. Detta gäller till exempel farnesyl-pyrofosfat och CoQ syntes.

Schematisk presentation av kolesterolsyntesens alla steg.

De flesta statiner påverkar framför allt kolesterolsyntes i levern. En minskad syntes i levern signalerar för ett ökat behov av kolesterupptag från plasma. Detta sker genom uppreglering av LDL-receptorer på levercellernas yta och ökad degradation av LDL i levern. Statiners koncentration i annan vävnad och i blod är i allmänhet mycket låg.

Olika statiner

Den första statinen utvecklades i Japan från en produkt i en svamp. Senare har flera statiner utvecklats och en rad olika statiner med olika egenskaper har tagits fram. Ur praktisk synvinkel är det framför allt statinernas olika potens för kolesterolreduktion som är av betydelse. Med rekommenderade maxdoser kan LDL reduktionen graderas, från minsta LDL reduktion till högsta:

Fluvastatin < Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin

Relation mellan LDL-reduktion och dos för olika statiner. Adapterat från (8)

LDL reduktionen är dosberoende. Som tumregel kan sägas att en fördubbling av dosen ökar kolesterolreduktionen med 6 procents-enheter. De mest potenta statinerna reducera LDL med 50-60 procent i högsta rekommenderade dos.

Halveringstiden i plasma varierar betydlig mellan olika statiner, alltifrån fluvastatin och pravastatin med halveringstid i plasma på 2-4 timmar till atorvastatin och rosuvastatin med 20-30 timmars halveringstid.

Man diskuterar också lipid respektive vattenlöslighet av olika statiner. Rosuvastatin och pravastatin är vattenlösliga medan övriga statiner i olika utsträckning är lipidlösliga. Någon klinisk betydelsefull skillnad relaterad till vattenlöslighet har inte visats.

Utöver att sänka LDL kolesterol reducerar statiner TG med 15-20 procent och höjer HDL med 5-10 procent.

En lång rad andra effekter har i experimentella studier knutits till statiner. Sådana effekter är till exempel antiinflammatoriska, antioxidativa, reducerad cellproliferation och förbättrad vaskulär funktion. Den kliniska relevansen av dessa effekter är fortfarande oklar.

Statiner och kardiovaskulär sjukdom

Efter den första stora studien med statiner (4S) har en lång rad kontrollerade studier genomförts med olika statiner i olika patientgrupper. Resultaten i olika studier och i olika studerade subgrupper är mycket konsistent med en omkring 20-30 procentig reduktion i kardiovaskulära händelser och i kardiovaskulär mortalitet. Den relativa riskreduktionen är oberoende av LDL nivå och av total patientrisk. Samma relativa risk ses alltså i primär och sekundärprevention. Detta innebär också att den absoluta riskreduktionen är större för patienter med mycket hög risk jämfört med individer med låg risk.

Genomförda statinstudier har sammanfattats i ett flertal meta-analyser och i dessa finner man likartade resultat i olika subgrupper relaterade till exempel kön, ålder, hypertoni och diabetes. I en metaanalys beräknades en relativ riskreduktion på 22 procent för varje millimol reduktion i LDL-kolesterol (2).

Relation mellan minskning av LDL-kolesterol och relativ reduktion av risk. Adapterat från (2)

Många studier är sekundärpreventiva och där är såväl relativ som absolut nytta uppenbar. I primärpreventiva studier är nyttan av statinbehandling inte lika uppenbar, men i en stor analys från Cochrane institutet konstateras att även i primärprevention finns starkt stöd för nyttan av statinbehandling (3). Den relativa riskreduktionen ligger i samma storleksordning som för sekundärprevention, men den absoluta riskreduktionen blir förstås lägre som följd av en lägre risk. Den absoluta nyttan kan belysas av NNT under fem år, vilken för kombinationen dödlig och icke dödlig kranskärlssjukdom var 56 behandlade individer i primärprevention.

Sammanfattningsvis kan sägas att nyttan av statinbehandling är övertygande visad och att den relativa riskreduktionen är omkring 20 procent, medan dess absoluta riskreduktion i hög grad är beroende av patientens totala risk med betydande absolut risk reduktion i högriskgrupper men mindre absolut riskreduktion för patienter med låg total risk.

Biverkningar

Generellt är statiner säkra preparat och med få biverkningar. De vanligast förekommande biverkningarna är påverkan på leverenzymer och muskelvärk. Övriga mera sällan rapporterade biverkningar, och med mera oklart samband med statin, är mag-tarmbesvär, trötthet, hudsymtom, ledbesvär och sömnrubbningar.

Lätt förhöjda leverenzymer är vanligt förekommande, men ofta övergående. Leverenzymer bör kontrolleras i samband med att statiner sätts in och vid dosjustering. Däremot anses det inte nödvändigt med rutinmässiga kontroller under pågående behandling om inte symtom eller andra särskilda skäl finns. Vid transaminasstegring upp till 4 ggr övre normalvärdet kan statinbehandling fortsätta men ALT värdet bör följas upp. Isolerad ALT stegring under statinbehandling har inte visats vara associerad med leverfunktionsstörning eller ökad risk för utveckling av leverskada. ALT stegring på grund av leversteatos är inte någon kontraindikation för statinbehandling.

Muskelsmärta finns väl beskrivet i samband med statinbehandling(4). Frekvensen av muskelsymtomen är dock mycket oklar. I randomiserade studier ser man ingen skillnad mellan behandlingsgrupp och placebo. I registerstudier och i observationsstudier är muskelbesvär inte ovanliga med symtomfrekvens mellan 10-15 procent. Symtomen är ofta svårvärderade och samband med statinbehandling kan vara svår att fastställa. Enda sättet att övertygande påvisa samband med statinbehandling är att följa symptomen när statin sätts ut och med efterföljande ny provokation. Erfarenhetsmässigt kan symtomen lindras om man prövar en annan statin.

Vanligen föreligger ingen CK-stegring i samband med muskelbesvär och statinbehandling. Ibland föreligger en lätt CK-stegring. CK-stegringen bör då utvärderas i relation till andra orsaker till CK-stegring, framför allt ökad fysisk aktivitet. Vid måttlig CK-stegring kan statinbehandling fortsätta med CK-kontroller.

Vid uttalad CK-stegring (mer än tio gånger ULN) bör rhabdomyolys misstänkas. Rhabdomyolys är mycket ovanligt men allvarligt, potentiellt dödligt. Det karakteriseras av svårmuskelsmärta, allmänpåverkan, myoglobinemi och myoglobinuri med risk för njursvikt.

Faktorer som generellt ökar risken för muskelbesvär är hög ålder, låg kroppsvikt, njur- eller leversjukdom, och interaktion med andra läkemedel. Många läkemedel som används av hjärtpatienter interagerar med statiner och kan öka risken för muskelbiverkan (Tabell). Dessutom har, för vissa patienter, en ärftlig tendens till muskelbiverkan visats.

Under senare år har en ökad risk för diabetes typ 2 konstaterats vid statinbehandling(5). Mekanismen är oklar. Riskökning för diabetes är omkring tio procent med högre risk hos äldre och för patienter med andra riskfaktorer som till exempel övervikt eller metabolt syndrom. Risken för diabetes bedöms dock inte överväga den minskade risken för kardiovaskulär sjukdom och död som erhålls av statin.

Praktisk sammanfattning

Praktiska råd och bakgrund till statinbehandling finns mera utförligt bland annat i aktuella riktlinjer från EAS/ESC (6).

Indikation för statinbehandling

• Etablerad kardiovaskulär sjukdom (koronarsjukdom, ischemisk stroke, perifer kärlsjukdom)
• Diabetes typ 2
• Kronisk njursjukdom
• Ökad risk värderat med riskvärderingsinstrument, till exempel SCORE
• Familjär hyperkolesterolemi (LDL-kolesterol över 5,0 mmol/l)
• Kalkylerad risk för hjärt-kärldöd över fem procent med SCORE eller annat riskvärderingsinstrument

Statinbehandlingen bör styras mot målvärden för LDL-kolesterol. Eftersom den absoluta behandlingsvinsten är större vid hög risk bör målvärdena anpassas efter risknivå:

• Mycket hög risk (sekundärprevention, etablerad kardiovaskulär sjukdom, diabetes med andra riskfaktorer, SCORE-risk över tio procent eller kronisk njursjukdom med GFR under 60 ml/min/73m2). Målvärde 1,8.
• Hög risk (uttalad stegring av enstaka risk faktor - till exempel familjär hyperkolesterolemi eller uttalad hypertoni - eller SCORE risk fem till tio procent). Målvärde 2,5.
• Medel eller låg risk. Målvärde 3,0.

Diskussionen om statinbehandling skall styras av målvärden eller låsta statindoser har varit intensiv sedan de amerikanska riktlinjerna lanserades 2013(7). De flesta internationella riktlinjer och specialister har hållit fast vid målvärden. Målvärdenas betydelse har snarast stärkts av senare studier. Målvärden bedöms också ha stor betydelse för att motivera behandlingen och för att öka följsamheten.

Vilken statin som skall användas är beroende av önskad maximal effekt, pris, lokal behandlingstradition etc. Man bör använda en statin med vilken man kan förväntas nå aktuella målvärden. Börja med en dos som ger tillräcklig LDL reduktion. Använd i första hand generika. Detta innebär till exempel att atorvastatin 80 mg oftast är förstahandalternativet i sekundärprevention. Registerstudier visar att statiner ofta ges i för låg dos och att man därmed inte når den skyddspotential som finns i behandlingen.

Vid eventuella tecken på statinbiverkan bör sambandet med statin analyseras noga. Omvärdera statinindikationen och om stark indikation föreligger lägg möda på att anpassa statinmedicineringen till patienten. Ge lägsta tolererade dos, eventuellt varannandagsdosering av potent statin, eventuellt i kombination med ezetimibe.

Referenser

1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
2. Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81.
3. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;1:CD004816.
4. Abd TT, Jacobson TA. Statin-induced myopathy: a review and update. Expert opinion on drug safety. 2011;10(3):373-87.
5. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735-42.
6. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217(1):3-46.
7. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.
8. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2010;35(2):139-51.