Familjär hyperkolesterolemi (FH)

Indelning

Fenotypen kan vara heterozygot (HeFH) eller homozygot (HoFH).

Kliniskt uttryck

Patienter med HeFh har i allmänhet totalkolesterolhalt på 9–14 mmol/L, motsvarande en LDL-kolesterolkoncentration på 7–12 mmol/L, och sjukdomsdebut – utan effektiv kolesterolsänkning – vanligen angina pectoris/akut hjärtinfarkt i 30–40-årsåldern bland manliga individer, vanligen cirka tio år senare hos kvinnor.

Patienter med HoFH har kolesterolvärden på 16–22 mmol/L redan från födseln. Unika gul-oranga kutana xantom ses ofta redan vid födseln. Senxantom, arcus corneae och generaliserad ateroskleros uppkommer ofrånkomligen redan i barndomen. Död i hjärtinfarkt inträder typiskt före 30 års ålder hos obehandlade.

Bakgrund och epidemiologi

Familjär hyperkolesterolemi (FH)  kallades först för Müller-Harbitz sjukdom efter, Müller och Harbitz första beskrivningar av tillståndet hos norrmän 1925 och 1938.

Prevalens

Medan måttlig hyperkolesterolemi är vanlig i västvärlden föreligger HeFH hos en av 300 till 500 människor. Det finns 20–30 000 individer med HeFH i Sverige, varav de flesta synes gå obehandlade. HoFH-formen förekommer i en på 1 miljon individer, det vill säga i Sverige torde ett tiotal individer vara drabbade.

Mortalitet

Den kliniska relevansen av HeFH hänför sig till den prematura ateroskleros som uppstår vid kraftig kolesterolexponering från livet in utero och framåt. Risken att drabbas av prematur kranskärlssjukdom bedöms vara tjugofaldigt ökad vid HeFH. Män drabbas i allmänhet tidigare än kvinnor, men inte alltid. Hos obehandlade är det vanligt med infarkt vid 45 års ålder och död något tiotal år senare. Hos kvinnor förskjuts insjuknande och död i typfallet med 10–15 år, vilket återspeglar insjukningsmönstret även hos icke-FH-individer. Med modern behandling kan sjukdom och död väsentligt uppskjutas.

Etiologi och patogenes

Den vanligaste molekylära defekten vid FH är en mutation i LDL-receptor (LDL-R)-genen, vilket resulterar i ett nedsatt upptag och nedbrytning av LDL-kolesterol i levern. Det har identifierats över 1 600 olika mutationer i LDL-receptorgenen, och dessa anses ansvara för cirka 80 procent av alla fall med FH. En annan orsak till FH kan vara en defekt i apolipoprotein B (apoB), bärarproteinet i LDL, vilket innebär att LDL inte kan docka in i LDL-receptorn på levercellsytan på ett funktionellt sätt. En tredje orsak kan vara en ändrad funktion av det enzym (PCSK9) som bryter ner LDL-receptorn i levercellen. Om alltför många LDL-receptorer bryts ner kan inte LDL metaboliseras tillräckligt snabbt i levern och då stiger LDL-kolesterolhalten i blodet.

Den högre LDL-kolesterolhalten i blodet leder till inlagring av kolesterol i vävnad, som yttrar sig som xantom i hud och senor och i aterom i artärväggen. Ateromen leder i sin tur till symtom i form av nedsatt blodflöde till de områden som artären förser med blod. Genom inflammatoriska inslag i ateromen bildas sedan ateroskleros.

Klinisk bild

Den kliniska bilden av HeFH varierar. Anlagsbärare kan ha måttligt till kraftigt förhöjda kolesterolvärden så att de till och med kan likna HoFH. Eftersom de har exponerats för högt kolesterol allt sedan livet in utero har deras artärväggar en hög kumulativ LDL-kolesterolexponering.

Kliniska/fysikaliska tecken på FH är insensitiva men kan vara specifika. Senxantom är ett typiskt om ej helt patognomont fynd, kan hittas vid palpation av Achillessenor och fingrarnas extensorsenor (Obs! Ej bara inspektion!), se bild 1. Arcus corneae (partiell eller komplett) indikerar FH bara vid förekomst i åldern under 45 år, se bild 2.

Varken xantelasma eller tuberösa xantom är specifika för FH men om de förekommer hos yngre bör FH misstänkas. Det är viktigt att inse att avsaknad av dessa fysikaliska fynd inte utesluter FH.

Diagnostik

Generellt sett är FH en underdiagnostiserad sjukdom i Sverige. Detta är ett problem eftersom sjukdomen är behandlingsbar och komplikationer i form av hjärtkärlsjukdom kan undvikas med en adekvat behandling. Om man stöter på ett fall med FH bör därför en släktundersökning genomföras, vilket är ett kostnadseffektivt sätt att diagnostisera så många FH-patienter som möjligt.

Flera varianter på diagnostiska kriterier har formulerats. Ett exempel är Simon Broomes register från England:

Definitiv FH definieras som:

a) Totalkolesterol >6,7 mmol/L eller LDL-kolesterol >4 mmol/L hos ett barn 7,5 mmol/L eller LDL-kolesterol >4,9 mmol/L hos en vuxen
PLUS:
b) Senxantom hos patienter eller hos förstagradssläkting (förälder, syskon, barn) eller hos andragradssläkting (far- morföräldrar, morbror, moster)
ELLER:
c) DNA-baserad evidens på en LDL-receptormutation eller familjär defekt apoB-100.

Möjlig FH definieras som:

a) A som ovan PLUS en av d) eller e)
d) Hereditet för hjärtinfarkt under 50 års ålder hos en andragradssläkting eller under 60 års ålder hos en förstagradssläkting
e) Hereditet för hyperkolesterolemi, totalkolesterol >7,5 mmol/L hos en vuxen första eller andragradssläkting eller >6,7 mmol/L hos ett barn eller syskon under 16 års ålder.

Lipidprover bör tas fastande. Leverprover, njurprover och tyreoideaprover och fasteblodsocker bör alltid tas vid lipidutredningar. Man bör också kartlägga eventuell förekomst av tidig ateroskleros med exempelvis arbets-EKG, och intima-mediaförtjockning på karotisartärerna med ultraljud.

Differentialdiagnoser

Andra orsaker till hyperkolesterolemi såsom hypotyreos, diabetes och njursjukdom skall uteslutas med tillämpliga prover.

Behandling

Livsstilen

Även om den förhöjda LDL-kolesterolhalten vid FH är genetiskt betingad ska alla patienter med FH ha noggranna instruktioner om livsstil. Detta gäller i synnerhet kosten, som enligt nationella och internationella kostråd ska bygga på att undvika mättade fetter och använda omättade fetter. Rökning skall givetvis starkt bekämpas och fysisk aktivitet stimuleras.

Statiner

Behandling av FH är inriktad på att sänka halten av det aterogena LDL-kolesterolet i blodet.
Det primära läkemedlet för FH är inhibitorer av enzymet HMG-CoA reduktas (statiner). HMG-CoA reduktas är det hastighetsbegränsande enzymet i kolesterolsyntesen i levern. Genom att minska kolesterolsyntesen ökar statinerna LDL-receptoraktiviteten, varigenom LDL-katabolismen ökar, varvid LDL-kolesterolkoncentrationen i blodet går ner. Minskningar av LDL-kolesterol på 35–60 procent kan ses med olika typer och doser av statin.

Behandlingsmotivering

Individer med FH har en mycket hög livstidsrisk för kranskärlssjukdom och riskerar att drabbas av denna relativt tidigt. Tidig behandlig är därför viktig. Långtidsbehandling med läkemedel kan minska eller eliminera den ökade risken att insjukna, som beror på den genetiska rubbningen, och likställa FH-patientens risk med den allmänna befolkningens. FH fordrar livslång behandling och regelbundna kontroller.

Behandling

Både barn och vuxna med LDL-kolesterol över 5,0 mmo/L behöver efter råd om livsstilsbehandling också läkemedelsbehandling. För alla vuxna FH-patienter (över 20 års ålder) bör LDL-kolesterolmålet vara en 50-procentig reduktion av LDL-kolesterol. Statiner skall vara förstahandsläkemedlet för alla vuxna med FH.

Intensifierad behandling

Patienter med högre risk kan behöva intensivare läkemedelsbehandling för att nå ett lägre LDL-kolesterolmål, som formulerats till  <2,5 mmol/L. . Om någon av följande ökade risker gäller en person med Familjär hyperkolesterolemi  skall detta lägre LDL-kolesterolmål gälla:

• Klinisk kranskärlssjukdom eller annan aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom
• Diabetes
• Hereditet för mycket tidig kranskärlssjukdom (hos män under 45 års ålder och hos kvinnor under 55 års ålder)
• Rökning
• Två eller fler övriga riskfaktorer för kranskärlssjukdom
• Högt lipoprotein (a), som är ett annat LDL-kopplat lipoprotein, vars karaktär bestäms genetiskt och är förenat med ökad kardiovaskulär risk

Om ingen av dessa faktorer föreligger bör ändå intensivare läkemedelsbehandling övervägas om LDL-kolesterol inte går ner under 4,2 mmol/L eller om inte den förutsatta 50 procentiga LDL-kolesterolminskningen har uppnåtts.

Biverkningar av statiner

Alla läkemedel har biverkningar. Statiner är i så måtto ovanligt biverkningsfria. Relativt vanliga är dock muskelsmärtor. Detta innebär ingen allvarlig skada på musklerna men symtomet kan vara störande. Biverkan uppträder i cirka 7 procent av behandlade. Alla statiner kan ge denna biverkan. Biverkan kan motverkas genom att minska statindosen, pröva en annan statin eller byta till ett annat kolesterolsänkande läkemedel.

Ezetimib, niacin, och gallsyrasekvestrerande medel kan prövas för intensivare behandling eller om intolerans mot statiner föreligger.

De möjliga fördelarna som kan föreligga vid kombinationsbehandling av den individuella patienten bör vägas mot risken för biverkningar, kostnad och risken för dålig följsamhet till ordinationen.

Behandling av övriga riskfaktorer

Riskfaktorer för kärlsjukdom är desamma för FH-patienter som i den allmänna befolkningen och fordrar aktiv behandling för att minska kärlsjukdomsrisken. Detta gäller i synnerhet rökning. Blodtrycket ska behandlas till 140/90 mmHg eller 130/80 mmHg hos patienter med diabetes.

Behandling av barn

Efter introduktion av livsstilsråd kring mat och fysisk aktivitet är statin det läkemedel som bör användas till barn. Läkemedelsbehandling av FH brukar börja vid åtta års ålder. Kliniska prövningar på barn har genomförts och visar god effekt och fördragbarhet upp till medellånga behandlingsperioder. Behandlingsmålet är som för vuxna 50 procents reduktion av LDL-kolesterol eller under 3,4 mmol/L. Lägre LDL-kolesterolmål kan övervägas om ytterligare riskfaktorer föreligger.

I Rapport om läkemedel (dec 2016, s. 4-5), från Läkemedelskommittén i region Örebro län, kan du läsa det senaste inom behandling för FH.

Prognos

Prognosen för individer med HeFH eller HoFH framgår av ovanstående. Statinbehandling har visats kraftigt minska risken för patienter med HeFH till risknivåer som är likartade individer som inte är drabbade av denna metabola rubbning (3).

Komplikationer

Utan behandling är debutåldern för kranskärlssjukdom 40–45 år hos män och 50–55 år hos kvinnor.

Övriga tips

Föreningen FH Sverige. Sedan en tid finns i Sverige denna patientförening, vars uppgift är att tillvarata FH-patienters intressen i samhället.

ICD-10

E78.0 - Isolerad hyperkolesterolemi
E78.2 - Blandad hyperlipidemi

Referenser

1. Goldstein J, Hobbs H, Brown M. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, Childs B, Kinzler K, et al., editors. The metabolism  molecular bases of inherited disease. 8 ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 2863-913.
2. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, et al. Familial Hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology. 2011 2011/6//;5(3):133-40.
3. Versmissen J, Oosterveer DlM, Yazdanpanah M, Defesche JC, Basart DCG, Liem AH, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ. 2008 January 1, 2008;337.