Inledning

För 58: a gången i ordningen anordnades den stora årliga europeiska världskongressen inom diabetes, European Association for the Study of Diabetes (EASD). Denna gång var det glädjande nog ett fysiskt möte men där det samtidigt fanns en viktig möjlighet att kunna deltaga digitalt via distans, en hybrid med andra ord. Huvudarkitekten för detta eminenta vetenskapliga möte var professor Mikael Rydén från karolinska institutet. Den virtuella plattformen fungerade liksom tidigare som helhet väl men vi saknade ändå med en ”dåres envishet” en specifik EASD-app. Istället för modererade postersessioner fanns här ett nytt innovativt grepp med ”Short oral sessions” vilket var ett framgångsrikt koncept sett till antalet deltagare och efterföljande feedback, gissar att modellen är här för att stanna? Samtidigt var det så populärt att antalet headset inte alltid räckte till.  

Sett ur ett kliniskt perspektiv hamnade precis som tidigare år inkretinbehandling och SGLT-2 hämmare allra mest i centrum. Vid mötet i Stockholm fick vi alla dessutom ta del av en mycket pedagogisk och rent grandios pristagarföreläsning från professor Michael Nauck från Bochum (Tyskland) som tilldelades det prestigefyllda ”Claude Bernard prize”. Nauck prisades för sina rent eminenta insatser inom forskningen kring inkretiner som dels täcker in mer grundläggande forskning inom basal fysiologi men som dessutom inkluderar flera mycket tongivande rent kliniska studier inom området. Michael Nauck brukar som kuriosa alltid skriva ”die letzte einstellung” uppe i övre högra hörnet på sina föreläsarbilder men det hade han missat nu och vi får ta det som ett kvitto på att han var ovanligt väl förberedd och att han fortsatt kommer att leverera tongivande studier även vid kommande kongresser. Den kanske viktigaste presentationen inom behandlingen med SGLT-2 hämmare var nog ”DELIVER trial” som undersökte effekten av dapagliflozin vid hjärtsvikt vid en bevarad vänsterkammarfunktion. I analogi med ADA tidigare i år fanns det flera sessioner som involverade det snabbt växande fältet kring medicinsk behandling vid fetma, flera av de allra viktigaste delarna inom den mer kliniska sfären fanns dessutom med redan under ADA men förgyllde även detta möte och ofta med ytterligare viktiga pusselbitar som presenterades. Här ett axplock på några utvalda delar av det högst omfattande innehållet under kongressen utan ambition att utföra en heltäckande rapport. 

Kost och risk för typ 2 diabetes

Annalisa Giosué från Neapel (Italien) presenterade en omfattande övergripande analys av totalt 13 olika metaanalyser som analyserade prospektiva studier med animalisk kost i relation till risken att utveckla typ 2 diabetes (T2D), en genomgång med fynd som delvis var lite överraskande.  

Resultat

Studien visade att en konsumtion av totalt 100 gram kött totalt sett per dag gav en riskökning för typ 2 diabetes med motsvarande 20% (RR 1,20; 95% KI 1,13 till 1,27). Ett intag av motsvarande 100 gram rött kött per dygn gav en motsvarande relativ riskökning med 22% (RR 1,22; 95% KI 1,14 till 1,30). En konsumtion av motsvarande 50 gram rött processat kött per dygn ökade i sin tur risken med hela 30% (RR 1,30; 95% KI 1,22 till 1,39). Vitt kött (50 g/dag) var däremot associerat med en betydligt lägre relativ riskökning för diabetes med endast 4% (RR 1,04; 95 % KI 1,00 till 1,08). 

Hur var det då vad gäller kost som skyddade mot uppkomsten av typ 2 diabetes enligt denna stora genomgång av den vetenskapliga litteraturen? En riskreduktion för typ 2 diabetes med 5% rapporterades för ett totalt intag av mejeriprodukter motsvarande 200 gram per dygn (RR 0,95; 95 % KI 0,92 till 0,98). Mejeriprodukter med låg fetthalt resulterade i en motsvarande riskreduktion med 4% (RR 0,96; 95 % KI 0,92 till 1,00). Ett dagligt mjölkintag motsvarande 200 gram gav vidare en riskreduktion med 10% (RR 0,90; 95 % KI 0,83 till 0,98) och även 100 gram yoghurt per dygn reducerade risken för typ 2 diabetes med motsvarande 6% (RR 0,94; 95 % CI 0,90 till 0,98). Däremot noteras i denna omfattande sammanställning inget säkert samband vad gäller diabetesrisk för fisk (50g/dygn), ost (30g/dygn) eller ägg (1 ägg/dygn). Fisk förefaller enligt sessionens moderator Matthias Schulze (Berlin, Tyskland) vara mer relaterat till en reduktion av hjärtkärlsjukdom kontra prevention av typ 2 diabetes där resultaten är mer blandade. 

Sammanfattningsvis har animaliska livsmedel ett samband med diabetesrisk enligt denna omfattande analys. För att minska risken för diabetes bör konsumtionen av rött och bearbetat kött begränsas; en måttlig konsumtion av mejeriprodukter, mjölk och yoghurt kan däremot uppmuntras; måttliga mängder fisk och ägg är tillåtna.Evidensgraden bedömdes som moderat vad gäller fynden för kött totalt, rött kött, processat rött kött, mejeriprodukter totalt, ost och yoghurt. För övriga fynd ovan noteras en lägre evidensgrad. Studien är redan publicerad i Diabetes Research and Clinical Practice och är sannolikt den mest omfattande vetenskapliga sammanställningen så här långt med denna frågeställning (1). 

Kost vid typ 2 diabetes och mortalitet

Janett Barbaresko från Düsseldorf Diabetescenter (Tyskland) har tidigare varit involverad i stora omfattande översikter och metaanalyser vad gäller kost och hälsa. I Stockholm presenterade hon en spännande studie kring kost vid typ 2 diabetes och dess effekter på den totala mortaliteten. Prospektiva observationsstudier fram till och september 2021 inkluderades i denna genomgång som innehöll totalt 97 olika koststudier och hela 38 metaanalyser. Här analyserades en sammantagen relativ riskreduktion (SRR) där man jämförde ett lågt kontra ett högt intag av olika kostkomponenter. 

Resultat

En konsumtion motsvarande en portion fisk per vecka minskade den totala dödligheten med 5% (SRR per portion/vecka 0,95; 95% KI 0,92 till 0,99). Ett intag av fullkorn motsvarande 20 g/dygn reducerade dödligheten med hela 16% (SRR per 20 g/dygn 0,84; 95% KI 0,71 till 0,99). När det gäller fibrer motsvarar ett dagligt intag på 5 gram/dygn en minskning av dödligheten med 14% (SRR per 5 g/dygn 0,86; 95% KI 0,81 till 0,91). För intag av fleromättade omega-3 fettsyror motsvarande 0,1 gram/dygn noteras en 13% reduktion av den relativa dödligheten (SRR per 0,1 g/dygn 0,87; 95% KI 0,82 till 0,92). En måttlig hög evidensgrad noteras för samtliga dessa ovanstående parametrar. 

Ett dagligt intag av grönsaker motsvarande 100 gram/dygn reducerade den totala dödligheten med hela 12% vid typ 2 diabetes (SRR per 100 g/dygn 0,88; 95% KI 0,82 till 0,94). Även ett dagligt intag av växtprotein var skyddande enligt denna metaanalys och en konsumtion motsvarande 10 gram/dygn minskade dödligheten med 9% (SRR per 10 g/dygn 0,91; 95 % KI 0,87 till 0,96). En äggkonsumtion motsvarande 10 gram/dygn var tvärtom associerat med 5% ökad mortalitet (SRR per 10 g/dygn 1,05; 95 % KI 1,03 till 1,08) och ett kolesterolintag med 300 mg/dygn ökade mortaliteten med hela 19% (SRR per 300 mg/dygn 1,19; 95% KI 1,13 till 1,26). För ägg, växtprotein och kolesterol bedömdes dock samtidigt evidensgraden som låg vilket förstås bör beaktas i sammanhanget.  

 En särskilt intressant kosthållning i detta sammanhang är förstås den så kallade ”medelhavskosten” som reducerade dödligheten med 27% enligt denna metaanalys (SRR 0,73; 95% KI 0,58 till 0,91) men där evidensgraden bedömdes som mycket låg vilket överraskade många. Detta särskilt med tanke på den välgjorda randomiserade studien PREDIMED (2) med drygt 7400 personer varav hälften hade typ 2 diabetes och som tydligt visade en reducerad dödlighet vid medelhavkost, men tydligen ingen entydig bild för övrigt vad gäller medelhavskosten enligt denna genomgång. Denna stora metaanalys är samtidigt unik i sitt slag och det pågår en granskningsprocess för publikation. 

 Sammanfattningsvis visade denna ambitiösa metaanalys att intag av fisk, fullkorn, fibrer samt omega-3 fleromättade fettsyror kan vara associerat med en lägre total dödlighet hos individer med T2D. Det finns begränsade bevis för andra kostfaktorer när det gäller sambandet med total dödlighet hos individer med T2D och det behövs definitivt mer forskning inom området med studier som även inkluderar det viktiga utfallet mortalitet. 

DELIVER trial

Tidigare studier med både dapagliflozin (DAPA-HF) och empagliflozin (EMPEROR- Reduced) har visat att SGLT2-hämmare minskar risken för det kombinerade utfallet kardiovaskulär död och inläggning för hjärtsvikt bland patienter med kronisk hjärtsvikt och en nedsatt ejektionsfraktion (EF) på 40 % eller mindre (3-4). Dessa resultat gäller oavsett om typ 2 diabetes föreligger eller ej. Klinisk hjärtsvikt med lätt nedsatt alternativt intakt EF är samtidigt vanligt förekommande vid typ 2 diabetes. Huruvida SGLT2-hämmare även är effektiva hos patienter med en högre vänsterkammarfunktion har varit mer oklart. 

Den alltid så dynamiske och vältalige professor Naved Sattar från Glasgow (UK) var moderator vid sessionen och han poängterade behovet av att oftare upptäcka dold hjärtsvikt vid typ 2 diabetes, både typ 2 diabetes och fetma är två potenta riskfaktorer för utveckling av hjärtsvikt med en bevarad ejektionsfraktion. En tidigare studie kring prevalensen av hjärtsvikt totalt sett hos äldre personer med typ diabetes med Boonman de Winter et al (5) visade att hela 28% av deltagarna över 60 år hade en etablerad hjärtsvikt, antingen med nedsatt EF (5%) eller ännu vanligare med en intakt EF (23%). Hjärtsvikt med bevarad EF var dessutom vanligare hos kvinnor och ökade kraftigt i takt med stigande ålder. Det är därför angeläget med en ökad observans bland särskilt äldre patienter med typ 2 diabetes med symtom så som till exempel andfåddhet och en ökad trötthet, professor Sattar poängterade här vikten av att liberalt mäta BNP och om förhöjt värde även utreda med ett hjärtultraljud. 

Vid EASD presenterade professor Pardeep Jhund från Glasgow (UK) DELIVER trial som är en stor randomiserad internationell multicenterstudie med totalt 6263 patienter med hjärtsvikt och en EF på mer än 40 % där deltagarna erhöll behandling med 10 mg dapagliflozin alternativt placebo. Personer  med en hjärtsvikt klassificerad som NYHA II-IV i kombination med en EF på minst 40% och ett förhöjt BNP kunde inkluderas i studien. Det primära utfallet var en sammansättning av förvärrad hjärtsvikt (vilket definierades som antingen en oplanerad sjukhusvistelse för hjärtsvikt eller ett brådskande besök för hjärtsvikt) eller kardiovaskulär död. Studien pågick under 2,3 år som median och var ”eventdriven”. Medelåldern var 72 år och hela 75% bedömdes som NYHA II, vidare hade 50% en känd typ 2 diabetes och eGFR låg i genomsnitt kring 60 ml/min/1,73 m2. 

Resultat

Totalt 16,4% med dapagliflozin (512/3131) drabbades av en akut försämring av hjärtsvikt alternativt kardiovaskulär död jämfört med 19,5% (610/3132) med placebo, en relativ riskreduktion med 18% (HR 0,82; 95% KI 0,73 till 0,92; p <0,001). Detta medförde en absolut riskreduktion med 3,1% vilket motsvarar ett ”numbers needed to treat” (NNT) på 32. Förvärrad hjärtsvikt inträffade hos 368 patienter (11,8 %) i dapagliflozingruppen och hos 455 patienter (14,5 %) i placebogruppen, en signifikant relativ riskreduktion med 21% (HR 0,79; 95 % KI, 0,69 till 0,91). Det var framför allt oplanerad sjukhusvård för hjärtsvikt som gav ett signifikant utfall inom studien. Kardiovaskulär död inträffade hos 231 patienter (7,4 %) med dapagliflozin respektive 261 patienter med placebo (8,3 %), ett färre antal numeriskt med inte säkert signifikant (HR 0,88; 95 % KI 0,74 till 1,05). Symtombördan var dessutom lägre i dapagliflozingruppen kontra med placebo. 

Resultaten var likartade både bland patienter med en EF på minst 60 % eller med en EF på mindre än 60 %, resultaten var dessutom likartade i förspecificerade undergrupper, inklusive patienter med eller utan diabetes och för både NYHA klass II respektive III-IV. Ingen skillnad heller för primärt utfall med eller utan samtidig behandling med metformin, GLP-1 samt insulin. Subgruppsanalys visade dock tecken till en möjlig bättre effekt med dapagliflozin om samtidigt sulfonylureapreparat. Ingen riskökning för amputation noterades inom studien och endast totalt 2 fall med ketoacidos med aktiv substans. Biverkningsmönstret var rent generellt likartat mellan de två behandlingsarmarna med lika många fall med allvarliga händelser (SAE) inom båda grupper. 

Professor Silvio Inzucchi från Yale (New Haven, USA) är en mycket tongivande forskare inom området stora utfallsstudier vid typ 2 diabetes. I samband med EASD presenterade han helt nya mer detaljerade fynd vad gäller utfallet beroende på glykemiskt status. Totalt sett hade således 50% diabetes men hela 31% hade sedan en prediabetes och endast 19% bedömdes således ha normoglykemi. Riskreduktionen (RR) för primärt utfall var 23% vid normoglykemi, 13% vid prediabetes och 19% med typ 2 diabetes, detta utan säkert signifikanta skillnader mellan dessa olika grupper.  

Konklusion 

Behandling med SGLT-2 hämmaren dapagliflozin minskade således signifikant den kombinerade risken för förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död bland patienter med hjärtsvikt och en lätt reducerad alternativt bevarad EF. I samband med EASD presenterades även en ny metaanalys som kombinerar resultaten från DELIVER trial med EMPEROR Preserved som studerade empagliflozin alternativt placebo vid hjärtsvikt och en intakt ejektionsfraktion (6). Resultatet visar en tydlig klasseffekt med dessa två olika SGLT-2 hämmare och positiva resultat oavsett om diabetes typ 2 föreligger eller ej. Sammantaget visar nu fyra olika mycket välgjorda och omfattande studier på en bred effekt med SGLT-2 hämmare vid hjärtsvikt oavsett aktuell ejektionsfraktion och diabetesstatus. Dessa fynd talar för att SGLT-2 så som empagliflozin och dapaglizin bör användas i en ännu högre utsträckning än idag och detta i kombination med ett ökat fokus på att ställa tidigare diagnos vid hjärtsvikt. DELIVER trial finns nu publicerad i tidskriften New England Journal of Medicine (7).

Uppdaterade riktlinjer kring typ 2 diabetes från ADA och EASD

Den senaste uppdateringen av dessa viktiga internationella riktlinjer från Nordamerika och Europa kom 2019 och nu var det så dags med en smärre uppdatering vad gäller denna konsensusrapport. Riktlinjerna presenterades under en större session vid EASD med två av huvudförfattarna som tongivande moderatorer, de tunga experterna Melanie Davies från Leicester (UK) och John Buse från Chapel Hill, North Carolina (USA). I denna rätt så omfattande vägledning kring diabetesvården lyfter man till att börja med på ett tydligt sätt fram fyra olika grundläggande aspekter av typ 2 diabetes. En holistisk personcentrerad approach med läkemedel för glykemisk kontroll, viktbehandling, hantering av kardiovaskulära riskfaktorer samt dessutom ett val av lämpliga glukosreducerande läkemedel med särskild tonvikt på kardiorenal protektion. I riktlinjerna noteras rent generellt ett klart ökat fokus på livsstilsintervention, här betonas att individen själv ska vara involverad i sin diabetesvård och hela tiden få stöd och hjälp med att äta hälsosamt och att vara fysiskt aktiv. Det diskuteras också särskilda hälsobeteenden så som sömn och stillasittande och att fokusera på livsstilen över dygnets samtliga 24 timmar. 

Ett helt avsnitt ägnas åt att anpassa behandlingsmetoder baserat på individuella egenskaper, inklusive nya positiva data från kardiorenala studier med framför allt SGLT2-hämmare och GLP-1-agonister som har tillkommit sedan den förra konsensusrapporten. I dokumentet diskuteras även det allra senaste behandlingstillskottet inom diabetes- och obesitasområdet i form av GIP/GLP1-agonisten tirzepatid. Denna dubbla agonist och ”twinkretin” fick nyligen klartecken i Europa för behandling av diabetes typ 2 men finns ännu inte ute på marknaden inom EU. Ett flertal tidigare studier med tirzepatid har visat imponerande effekter på både glukoskontroll och vikt men det saknas idag kardiovaskulära data från en större utfallsstudie. Den randomiserade multicenterstudien SURPASS-CVOT med tirzepatid versus dulaglutid pågår dock redan och har som primärt utfall hjärtinfarkt, stroke samt kardiovaskulär död. Riktlinjerna lyfter fram tirzepatid som ett potent behandlingsalternativ. En fråga som för övrigt av och till diskuteras vad gäller GLP-1 agonister inom kliniken är risken för pankreatit men enligt dessa riktlinjer föreligger det inte någon riskökning för varken pankreatit eller pancreascancer vid GLP-1 agonister. 

 Rekommendationerna stärker rent generellt ytterligare användningen av nyare diabetesläkemedel så som GLP-1 agonister och SGLT-2 hämmare med bevisad skyddseffekt. Riktlinjerna poängterar dessutom att fördelarna med GLP-1 agonister och SGLT2 hämmare vad gäller både kardiovaskulära och renala utfall har visat sig vara oberoende av samtidig metforminbehandling. Vid sessionen i samband med EASD diskuterades också särskilt det faktum att implementeringen av dessa nyare skyddande läkemedel hos patienter med etablerade kardiovaskulära eller renala komplikationer samtidigt går trögt. Detta är ett fenomen som känns igen från svenska förhållanden, se även SBU-rapport från tidigare i år som tar upp detta faktum (8). Ett ökat fokus noteras vad gäller typ 2 diabetes som debuterar i yngre ålder, här förordas en mer aggressiv behandlingsstrategi inklusive tidig kombinationsbehandling om så krävs. En annan grupp som får särskild uppmärksamhet är gruppen äldre sköra (”frailty”), här lämpligen mindre strikta behandlingsmål för glukoskontroll och om möjligt bör man undvika läkemedel som medför en hypoglykemirisk. 

Viktreduktion

Viktminskning har således en mer central position i dessa uppdaterade råd och bör vara en del i ett primärt behandlingsmål vid typ 2-diabetes hos vuxna med tonvikten på livsstilsintervention. Nyare läkemedel kan också på ett helt annat sätt än tidigare bidraga till en viktreduktion. En viktnedgång med 5-10% innebär klara fördelar för den metabola kontrollen vid typ 2 diabetes. En reduktion av kroppsvikten med 10-15% kan till och med påverka förloppet av diabetessjukdomen genom remission, här definierat som en normal glukoskontroll helt utan läkemedel efter minst 3 månader. Vid farmakologisk behandling mot fetma vid typ 2 diabetes bedöms effekten med semaglutid alternativt tirzepatid som mycket hög och effekten med liraglutid eller dulaglutide som hög. Rekommendationen är därför att använda något av dessa fyra preparat om samtidig typ 2 diabetes. Överviktskirurgi bör övervägas som ett behandlingsalternativ hos vuxna med typ 2-diabetes som är lämpliga kirurgiska kandidater med ett BMI 40,0 kg/m2 eller ett BMI på 35,0–39,9 kg/m2 som inte uppnår varaktig viktminskning och förbättring av samsjuklighet (inklusive diabetes) med icke-kirurgiska metoder. 

Glukoskontroll

Metformin rekommenderas fortsatt som förstahandsbehandling för flertalet patienter med typ 2-diabetes utan samtidiga kardiorenala sjukdomstillstånd. Vid behandling av hyperglykemi förblir metformin förstahandsalternativet och detta baserat på dess glukossänkande effekt, minimala risk för hypoglykemi, viktneutralitet och stora tillgänglighet. Ofta räcker dock inte monoterapi med metformin för att upprätthålla glukoskontroll inom målområdet. Effekten för ett tilläggsläkemedel efter metformin bedöms vara allra störst med insulin, semaglutid, tirzapatid samt dulaglutid i högdos. GLP-1 agonister förordas som regel före tillägg av insulin.  Vid initiering av insulinbehandling rekommenderas som tidigare framför allt basinsulin och att metformin och andra organprotektiva läkemedel (SGLT-2 och GLP-1 agonister) bibehålles. Valet av basinsulin kan vara antingen NPH-insulin eller företrädesvis basanaloginsulin för att reducera risken för hypoglykemi. 

Kontinuerlig glukosmätning (CGM)

Om patienten inte tidigare använder kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) bör det övervägas i samband med start av basinsulin. När det gäller diabetes och teknik lyfter rekommendationerna således tydligt fram nyttan av CGM i patientgruppen med insulinbehandling.  Det poängteras dessutom att CGM kan vara ett motiverande verktyg även för patienter med typ 2 diabetes utan insulin men att evidensgraden i dessa sammanhang får tolkas som modest. 

 

Etablerad kardiovaskulär sjukdom/njursjukdom eller hög risk

Vid typ 2 diabetes och en etablerad eller hög risk för kardiovaskulär sjukdom, hjärtsvikt eller njursvikt rekommenderas GLP-1 agonister med visad kardiovaskulär skyddseffekt och/eller SGLT-2 hämmare med en dokumenterad nyttoeffekt. Detta oberoende av HbA1c och om samtidig behandling med metformin eller ej. Om högt HbA1c föreligger så förordas en kombinationsbehandling. Etablerad kardiovaskulär sjukdom definieras i detta dokument så som hjärtinfarkt, stroke samt någon typ av revaskularisering. Dessutom adderas även TIA, instabil angina pectoris, amputation, symtomatisk eller asymtomatisk coronarsjukdom. Definitionen av hög kardiovaskulär risk är enligt dessa riktlinjer en ålder på 55 år eller mer i kombination med minst två av följande riskfaktorer; fetma, högt blodtryck, rökning, dyslipidemi eller albuminuri. Dessa nyare diabetesläkemedel anses kunna reducera större kardiovaskulära händelser, hjärtsvikt samt påverka njurarna positivt. Riktlinjerna skiljer sig här en smula åt jämfört med tidigare, en bredare grupp av patienter som inkluderas i denna högriskgrupp.

 Vid kronisk njursjukdom och ett eGFR≥ 20 ml/min per 1.73 m2 bör en SGLT2-hämmare med bevisad nytta användas för att reducera kardiovaskulära händelser, hjärtsvikt och njursjukdom. Om behandling med SGLT-2 hämmare påbörjas vid njursjukdom kan dessutom dessa preparat användas ända fram till dialys eller transplantation. Om SGLT-2 hämmare ej kan användas eller inte tolereras kan GLP-1 agonister med visad skyddseffekt mot kardiovaskulär sjukdom användas vid kronisk njursjukdom i andra hand. Vid hjärtsvikt med bevarad eller nedsatt ejektionsfraktion rekommenderas SGLT-2 hämmare med bevisad effekt i första hand. 

 Sammanfattning

En bredare och tidigare behandling med både GLP-1 agonister och SGLT-hämmare med visad effekt förordas med andra ord i dessa rekommendationer och inte nödvändigtvis alltid i kombination med metformin som vid tidigare riktlinjer från ADA och EASD. Metformin rekommenderas fortsatt till flertalet patienter som ett förstahandsalternativ men får således i viss mån ”backa lite” i riktlinjerna och detta trots att samtliga större publicerade utfallsstudier vid typ 2 diabetes bygger på en grundbehandling med metformin till samtliga patienter som tolererar detta preparat. SGLT-2 hämmare kan nu dessutom användas vid ett något lägre eGFR och den dubbla inkretinagonisten tirzepatid lyfts fram som ett nytt viktigt potent preparat vid både diabetes och fetma trots att preparatet ännu inte finns tillgängligt på den europeiska marknaden. Som helhet får denna omfattande uppdatering ses som högst evidensbaserad, välstrukturerad och med många intressanta och delvis nya delar inklusive en ökad tyngdpunkt på livsstilen. Nu inväntar vi med stor spänning en uppdatering vad gäller svenska riktlinjer vid typ 2 diabetes, närmast via SKR. Dokumentet publicerades i sin helhet direkt i samband med EASD i de båda tidskrifterna Diabetologia och Diabetes Care, en publikation som omfattar hela 34 sidor och 346 referenser (9).

Charcotfot allt vanligare vid diabetes i Sverige enligt registerdata

 Specialistläkare Georgios Tsatsaris från Akademiska sjukhuset/Karolinska institutet presenterade nya data kring Charcotfoten drabbar främst diabetespatienter med en perifer neuropati och kännetecknas av en inflammatorisk process som kan generera en ben- och ledförstörelse i foten. Den akuta behandlingen innebär en akut avlastning med gips eller liknande. Diagnosen missas inte sällan primärt och obehandlat leder tillståndet ofta till en svår fotdeformitet. Trots att tillståndet finns beskrivet sedan 1868 saknas mycket kunskap inom området inklusive inom epidemiologi där bara ett fåtal tidigare studier finns tillgängliga.  Tsatsaris undersökte prevalens, incidens och riskfaktorer för charcotfot i en nationell svensk retrospektiv registerbaserad studie av patienter med diabetes. Studien bygger på data ur det svenska nationella läkemedelsregistret och patientregistret från perioden 2006–2016. För att kartlägga riskfaktorer för att utveckla charcotfot användes dessutom data från det svenska nationella diabetesregistret (NDR) mellan åren 2001–2016. Totalt 3 449 patienter med diabetes typ 1 eller 2 och charcotfot inkluderades i studien och jämfördes med en kontrollgrupp diabetespatienter utan charcot (matchade kontroller 1:10). 

Resultat 

Prevalensen av charcotfot i den totala diabetikerpopulationen (både typ 1 och typ 2 diabetes) ökade under observationsperioden från 0,55 % 2006 till 0,79 % 2016, incidensen med antalet nya fall förblev dock stabil under samma tidsperiod. Detta kan troligen förklaras av att diabetespatienter med detta tillstånd sannolikt lever längre med sin sjukdom. Prevalensen vid typ 1 diabetes (1,97% år 2016) var rent generellt högre jämfört med typ 2 (0,6% år 2016). Patienter med typ 1 diabetes och charcotfot (CF) hade dessutom i genomsnitt en längre diabetesduration (33,12 ± 13,39 år) jämfört med CF-patienter med typ 2 diabetes (14,64 ± 9,49 år). Kvinnligt kön identifierades överraskande nog som en riskfaktor för utveckling av CF vid typ 1 diabetes (OR: 1,29, 95 % KI 1,14 till 1,45; p < 0,001). I patientgruppen med typ 2 diabetes var det istället en högre risk som man att utveckla tillståndet.    Aterosklerotisk sjukdom var associerat med en markant ökad risk för CF vid både typ 1 diabetes (OR 4,73; 95 % KI 3,54 till 6,32; p <0,001) och vid typ 2 diabetes (OR 6,14; 95 % KI 5,12 till 7,36; p <0,001). Diabetesduration, HbA1c, redan existerande mikroangiopatiska diabeteskomplikationer, BMI, osteoporos samt perifer vaskulär sjukdom identifierades också som generella riskfaktorer för CF vid diabetes. En av studiens svagheter är att det saknas en unik diagnoskod för Charcotfot men sammanfattningsvis presenterades här rent unika epidemiologiska data kring Charcotfoten inklusive en viktig analys av riskfaktorer med klara kliniska implikationer. 

 

Behandling med betablockad som gel vid kroniska Diabetesfotsår                      Ashu Rastogi från Chandigarth (Indien) presenterade en uppmärksammad studie kring diabetesfotsår där behandlingen innebar en lokal administration av betablockaren esmolol som gel (14%). Tidigare studier under fas 1 och 2 har visat positiva sårläkningseffekter. Mekanismen för effekt är däremot något oklar men bland annat har migrationen av fibroblaster, endotelceller och keratinocyter ökat med topikal behandling med esmolol, djurstudier pekar också en ökad epitelialisering. Det aktiva preparatet var således esmolol som är en beta 1-selektiv (kardioselektiv) kortverkande betablockare som idag är godkänd för intravenös behandling vid bland annat supraventrikulär takykardi. 

 Totalt 176 diabetespatienter med neuropati och fotsår som funnits under minst sex veckor och med en area på 2-15 cm2 inkluderades i denna randomiserade dubbelblindade multicenterstudie med totalt 27 centra i Indien. Perifer neuropati definierades som nedsatt känsel enligt monofilament och vibration. Bland exklusionskriterier noteras bland annat infekterade, gangränösa alternativt ischemiska sår. Studien innebar 12 veckors behandling inom tre olika behandlingsarmar; esmololgel två gånger dagligen, en arm med standardbehandling samt en tredje arm med placebogel x2 (RCT 3:3:1). Avslutningsvis en uppföljningsfas med ytterligare 12 veckor. Medelåldern var 56 år och 2/3 behandlades med insulin och HbA1c låg i genomsnitt kring drygt 70 mmol/mol. Hela 70% av såren var plantara och i medeltal en sårduration kring nästan 50 veckor. 

Resultat                                                                                                            

Primärt utfallvar andelen komplett slutna sår och behandling med esmolol gav upphov till 60,3% komplett slutna sår efter 12 veckor jämfört med 41,7% med standardbehandling, en signifikant skillnad med 18,6% (OR 2,13; p = 0,0276). Efter totalt 24 veckor var andelen komplett slutna sår 77,2% i aktiv arm med esmolol versus 55,6% med standardbehandling enbart, en skillnad med 21,6% (OR 2,71; p = 0,0126). En subgruppsanalys visar dessutom positiva resultat för esmolol oavsett sårlokalisation på foten (plantart/icke plantart) och storlek på såret (större eller mindre än 5 cm2). Inga problem vad gäller bieffekter från behandlingen. 

     Sammanfattningsvis är esmolol givet som gel två gånger dagligen ett potentiellt nytt läkemedel vid behandling av kroniskt icke infekterat diabetesfotsår vid en samtidig neuropati, denna randomiserade multicenterstudie visar en tydlig positiv effekt vad gäller läkningsprocessen utan några påtagliga bieffekter och preparatet är dessutom förhållandevis billigt (generika). Lite oklart kring en del studiedata dock men vi ser verkligen fram emot denna publikation. 

Closed loop vid typ 2 diabetes

Charlotte Boughton från Cambridge (UK) är en av de allra mest tongivande forskarna inom avancerad diabetesteknologi med smarta insulinpumpar. I samband med EASD presenterade hon en helt ny studie kring en helt automatisk insulinpump (inga åtgärder vid måltid) vid typ 2 diabetes. Pumpsystemet byggde i sin tur på en Danapump i kombination med CGM med Dexcom G6. Totalt deltog 28 vuxna personer med typ 2 diabetes och tidigare insulinbehandling i studien som var randomiserad med crossover design och med 8 veckors behandling med vardera behandlingsarmen inklusive en washout på 2-4 veckor. Kontrollarmen fortsatte patienterna med ordinarie behandling inklusive insulin. Medelåldern var 59 år med 1/3 kvinnor och en genomsnittlig diabetesduration kring drygt 17 år. BMI i medeltal 35 kg/m2 och deltagarna hade haft insulin under i genomsnitt drygt 8 års tid. Den totala dygnsdosen insulin låg kring 0,7E/kg, däremot framgick det tyvärr inte exakt vilken typ av insulinbehandling som pågick eller vilken övrig behandling för diabetes som ingick här. Genomsnittligt HbA1c var hela 75 mmol/mol, således ingen välinställd grupp av patienter. 

 Resultat

Primärt utfall var tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l och vid closed loop mer än dubblerades denna tid; 66,3% versus 32,3% (95% KI 28,0 till 42,6; p <0,001). Medelglukos sjönk från 12,6 till 9,2 mmol/l (95% KI från -4,6 till – 2,5; p < 0,001). HbA1c reducerades med hela 15 mmol/mol, från 72 till 57 mmol/mol (p < 0,001). I båda grupper var andelen tid med glukos <3,9 mmol/l låg, med closed loop 0,44% och i kontrollgruppen 0,08% utan signifikanta skillnader mellan de två olika grupperna. Glukosvariabiliteten uttryckt i standarddeviationer (SD) var också lägre med automatisk pump; 3,0 versus 3,4 mmol/l. Slutligen noteras att insulindosen med automatisk pump var klart högre med 0,9 E/kg/dygn jämfört med 0,71 E/kg/dygn i kontrollgruppen. 

 Sammanfattningsvis uppnådda denna grupp av patienter med typ 2 diabetes en markant förbättrad glykemisk kontroll med en automatisk insulinpump jämfört med tidigare behandling och bland annat ökade tiden inom målområde (TIR) med totalt 8,5 timmar per dygn. Pumpsystemet var säkert och med en mycket begränsad tid med hypoglykemi. Studien var dock relativt liten och singelcenter och det rör sig samtidigt om en relativt kostsam behandlingsmetod. Det behövs med andra ord fler och större multicenterstudier inom området men studien är högst intresseväckande i sammanhanget. 

 Helautomatisk pump vid typ 1 diabetes – Bionic pancreas

Dr Steven Russel från Harvard (Boston, USA) presenterade denna mycket viktiga studie kring ny teknik vid typ 1 diabetes, den allra största randomiserade studien med automatiska pumpar så här långt. Studien presenterades redan i samband med ADA men nu ytterligare data inklusive en rykande färsk publikation kring denna ”landmark study” inom fältet. Dagens kommersiella halvautomatiska insulinpumpar (hybrid closed loop) kräver individualiserade måltidsdoser baserat på kolhydratskattning. Det automatiska systemet med ”Bionic pancreas” initieras enbart på basen av aktuell kroppsvikt och systemet fattar sedan alla beslut kring insulindosering automatiskt utan kolhydraträkning. 

 Systemet består av en särskild algoritm och pumpen iLet i kombination med CGM (Dexcom G6). Ingen ”uppvärmningsperiod” krävs med pumpen utan automatiken fungerar direkt.  Bionic pankreas kan för övrigt användas med både insulin och glukagon men i denna studie var pumpen enbart laddad med insulin. Patienten anger dock om huvudmåltiden (frukost, lunch eller middag) är liten, normal eller stor och sedan sköts resten per automatik men man kan även ställa in målvärdet som normalt, lågt eller högt och exempelvis på detta vis justera i samband med fysisk aktivitet. Standardmålet för glukos inom systemet var 6,7 mmol/l och det högre målet var glukos 7,3 mmol/l (t ex träning), det lägre glukosmålet låg samtidigt på 6,1 mmol/l. Patienten kan dock inte justera eller korrigera insulindoser för övrigt, ingen manuell dosering var möjlig med andra ord. 

 Telefonuppföljning utfördes dag 1 och 2 och ett återbesök (fysiskt eller video) vecka 2, 6, 10 och 13. Samma uppföljning för båda grupperna inom studien. Studien var finansierad via National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and others. Enbart amerikanska deltagare men hela 16 olika centra över USA deltog. Intressant i sammanhanget här är att nästan 1/3 deltagare i kontrollgruppen hade en semiautomatisk pump med antingen både ”gas och broms” men med manuella måltidsdoser, 19% hade Tandem Control IQ och 11% med Medtronic 670/770G. Vidare hade hela 89% hade inför studien CGM och endast en tredjedel behandlades med insulinpennor.

 Denna stora randomiserade multicenterstudie med totalt hela 440 deltagare pågick under totalt 13 veckor, åldersintervallet var brett mellan barn från 6 års ålder till vuxna upp mot 79 års ålder. Gruppen med barn (n=165) randomiserades till Bionic pancreas med insulin aspart eller lispro (RCT 2:1) alternativt fortsatt oförändrad standardbehandling inklusive blindad CGM med Dexcom för datainsamling det fåtal som inte hade CGM före. Den något större gruppen med vuxna (n= 275) randomiserades till Bionic pankreas med lispro/aspart alternativt en standardbehandling inklusive rtCGM, sedan fanns det dessutom en särskild behandlingsarm för vuxna med Bionic pankreas i kombination med enbart insulin fiasp (RCT 2:1:2). Det primära utfallet för studien var HbA1c vid 13 veckor. 

 Resultat

Behandling med Bionic pankreas med en automatisk insulinpump medförde en signifikant reduktion av HbA1c med 5 mmol/mol (0,5% med 95 % KI -0,6 till -0,3; p <0,001). Däremot noteras ingen säker skillnad för det första sekundära utfallet med glukos < 3,0 mmol/l, resultatet visade en låg hypoglykemifrekvens med både automatisk pump (0,21-0,33%) och i standargruppen (0,20-0,24%). Tid inom målområdet med glukos mellan 3,9 -10 mmol/l (TIR) ökad med Bionic pankreas från 54% till 65%, en signifikant ökning med 11% (p < 0,001). I gruppen vuxna noterades att TIR steg från 58% till 69% med insulin aspart eller lispro (+11%; p < 0,001) och från 58% till 71% (+14%, p < 0,001) med insulin fiasp. Systemet var i autofunktion under hela 96% av tiden och bedömdes rent generellt som säkert. Det vanligast problemet i aktiv arm var hyperglykemi sekundärt till dysfunktion av infusionsset. Inga signifikanta skillnader vad gäller diabetisk ketoacidos eller allvarlig hypoglykemi noteras. 

 Delar av studien exklusive fiasp-armen (104 personer) med totalt 326 deltagare presenterades direkt efter EASD i New England Journal of Medicine (10). Där noteras för övrigt även en lägre glukosvariabilitet mätt med SD med Bionic pankreas (p < 0,001) och att andelen glukos <3,9 mmol/l låg kring 1,8% i båda grupper. Studiedata för behandlingsarmen med Bionic pankreas och fiasp till vuxna är nu dessutom publicerade i tidskriften Diabetes Technology & Therapeutics (11). Pumpen är ännu inte godkänd för kommersiellt bruk, varken i USA eller EU.

 Sammanfattningsvis visar denna i sammanhanget stora randomiserade studie över totalt 13 veckor att ett automatiskt pumpsystem med Bionic pankreas och insulin kan förbättra glukoskontrollen jämfört med tidigare behandling hos en bred population patienter med typ 1 diabetes mellan 6-79 års ålder, resultatet imponerar och ger ett hopp om ännu bättre kommande system på marknaden. 

 UKPDS -uppföljning efter 44 år

Professor Rury R Holman från Oxford (UK) är minst sagt en tung profil inom EASD genom åren och en av de allra mest tongivande arkitekterna bakom denna mycket viktiga studie. Ingen tidigare studie inom typ 2 diabetes har haft en så här lång uppföljningsperiod för övrigt. UKPDS är en randomiserad multicenterstudie (23 centra) som pågick mellan åren 1977-1997 och som jämförde en mer intensiv glukoskontroll med SU/insulin alternativt diet vid nydebuterad typ 2 diabetes, dessutom en viktig subgrupp med överviktiga som erhöll metformin. UKPDS har sedan den presenterades format våra diabetesriktlinjer genom åren och bland annat lyft fram metformin som ett förstahandspreparat inom typ 2 diabetes. En uppföljning 10 år efter att studien avslutats visade inte bara att effekten med reduktion av mikrovaskulära komplikationer kvarstod utan även att mer intensiv behandling även reducerade hjärtinfarkt och död, ” a legacy effect”. Ett resultat av tidigare mer intensiv glykemisk behandling med andra ord och hur ser det nu ut efter ytterligare 14 år, totalt 24 år efter att själva studien avslutats?

 Resultat 

Patienter som primärt erhöll en intensiv behandling med SU/insulin hade en lägre mortalitet med 11% och samtidigt 25% färre mikrovaskulära komplikationer. Även för metformin så fortsatte ”the legacy effect”, denna grupp hade 31% reduktion av hjärtinfarkter och 25% minskad total dödlighet. Precis som tidigare en bättre effekt för de som haft metformin under den primära studien. Sammantaget inskärper dessa uppdaterade data fortsatt vikten av tidig behandling vid hyperglykemi och att tidig intervention lönar sig i ett längre perspektiv, metformin verkar dessutom i analogi med tidigare data ha en särskilt skyddande effekt i sammanhanget.  

Betyg EASD 2022 – hur bra var konferensen egentligen?

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med poäng i form av 5-gradig skala. Jag tycker att konferensen var mycket lyckad och att Sverige levererade med den äran, en stor eloge till arrangörerna som sagt. Jag hoppas att hydbridmötet är här för att stanna vad gäller EASD och ser fram emot EASD i Hamburg 2023 med emfas! 

1. Val av konferensstad (Stockholm): 4

2. Konferenscenter (Älvsjö): 4

3. Sittplats på föreläsningarna: 4 

4. Virtuell plattform: 4 

5. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 4 

6. Nya studier: 3

7. Sammanfattning av aktuella studier: 4

8. Värde för pengarna: 4 

Referenser: 

1. Giosuè A, Calabrese I, Riccardi G, Vaccaro O, Vitale M. Consumption of different animal-based foods and risk of type 2 diabetes: An umbrella review of meta-analyses of prospective studies. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Sep;191:110071. 

2. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. 

3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. 

4. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. 

5. Boonman-de Winter LJ, Rutten FH, Cramer MJ, Landman MJ, Liem AH, Rutten GE, Hoes AW. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 Aug;55(8):2154-62. 

6. Packer M, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP, Pocock SJ, Carson P, Anand I, Doehner W, Haass M, Komajda M, Miller A, Pehrson S, Teerlink JR, Schnaidt S, Zeller C, Schnee JM, Anker SD. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial. Circulation. 2021 Oct 19;144(16):1284-1294. 

7. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O'Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098. 

8. https://www.sbu.se/sv/publikationer/sbu-kommentar/sbuk202207/

9. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, Rosas SE, Del Prato S, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tankova T, Tsapas A, Buse JB. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Sep 23:dci220034. 

10. Bionic Pancreas Research Group, Russell SJ, Beck RW, Damiano ER, El-Khatib FH, Ruedy KJ, Balliro CA, Li Z, Calhoun P, Wadwa RP, Buckingham B, Zhou K, Daniels M, Raskin P, White PC, Lynch J, Pettus J, Hirsch IB, Goland R, Buse JB, Kruger D, Mauras N, Muir A, McGill JB, Cogen F, Weissberg-Benchell J, Sherwood JS, Castellanos LE, Hillard MA, Tuffaha M, Putman MS, Sands MY, Forlenza G, Slover R, Messer LH, Cobry E, Shah VN, Polsky S, Lal R, Ekhlaspour L, Hughes MS, Basina M, Hatipoglu B, Olansky L, Bhangoo A, Forghani N, Kashmiri H, Sutton F, Choudhary A, Penn J, Jafri R, Rayas M, Escaname E, Kerr C, Favela-Prezas R, Boeder S, Trikudanathan S, Williams KM, Leibel N, Kirkman MS, Bergamo K, Klein KR, Dostou JM, Machineni S, Young LA, Diner JC, Bhan A, Jones JK, Benson M, Bird K, Englert K, Permuy J, Cossen K, Felner E, Salam M, Silverstein JM, Adamson S, Cedeno A, Meighan S, Dauber A. Multicenter, Randomized Trial of a Bionic Pancreas in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1161-1172. 

11. Beck RW, Russell SJ, Damiano ER, El-Khatib FH, Ruedy KJ, Balliro C, Li Z, Calhoun P. A Multicenter Randomized Trial Evaluating Fast-Acting Insulin Aspart in the Bionic Pancreas in Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2022 Oct;24(10):681-696.