Humant immunbristvirus (hiv)

Indelning

Två typer av hiv finns: hiv-1 och hiv-2. Hiv-1 delas in i grupperna M, N, O och P där M är i särklass vanligast. M-virus delas upp i ett stort antal subtyper och rekombinanta former. En liknande uppdelning finns för hiv-2.

Bakgrund och epidemiologi till hiv-infektion

Hiv-infektion är ursprungligen en zoonos. Hiv-1 har sitt ursprung i apviruset "simian immunodeficiency virus" (siv) som infekterar chimpanser och gorillor. Dagens hiv-1-epidemi har sin grund i att siv överfördes från chimpanser i apflockar i södra Kamerun mot gränsen till Kongo till människa, sannolikt upprepade gånger i slutet av 1800-talet/början av 1900-talet. Det är inte osannolikt att siv har överförts till människa tidigare under historien, men ett flertal förändringar i den sociala strukturen i samhället, såsom ökad handel, urbanisering, förändrat sexuellt beteende och inbördeskrig, medförde att förutsättningarna för vidare spridning ökade markant i mitten av 1900-talet. Det troliga är att de infekterade människorna från Kamerun initialt blivit smittade via apbett eller sårskador vid styckning av apkött, vilka förde vidare smittan sexuellt i samband med handelsresor längs floderna till Centralafrika. Den första personen med verifierad hiv-1 smitta identifierades retrospektivt till 1956 i Kinshasa, Kongo, som blev ett epicentrum för fortsatt spridning i Centralafrika och efterhand till övriga delar av subsahariska Afrika. 

Hiv-1

Hiv-1 överfördes tidigt till Haiti i Västindien och därifrån sannolikt till USA på 1960-talet. Hiv-viruset kom också till USA från Europa på 1970-talet som sexuell smitta bland män som har sex med män (MSM). Men därefter skedde det största flödet från USA till Europa, inklusive Sverige. Även direkta flöden från Afrika till Europa finns beskrivna redan på 1960-talet. Det första utbrottet av hiv-1 i Sverige har retrospektivt identifierats till december 1979 bland MSM i Stockholm. Det första fallet av aids i Sverige konstaterades 1981 även om en person på tillfälligt besök i Sverige retrospektivt har konstaterats insjuknat i aids 1976. Efter hand under 1980-talet och början av 1990-talet spreds hiv-1 epidemin till världens alla kontinenter.

Aids beskrevs första gången 1981 bland MSM i USA. Hiv-1 identifierades 1983 som orsak till aids. I USA, Västeuropa och Australien spreds hiv-1 initialt främst hos MSM, intravenösa narkotikabrukare (IVDU) och personer som fått blodprodukter. I Afrika dominerade heterosexuell spridning av hiv och vertikal transmission (från moder framförallt i samband med förlossning) samt orena sprutor/motsvarande inom sjukvården. Successivt ökade andelen heterosexuellt och vertikalt hiv-smittade personer markant utanför Afrika. Epidemin i det forna Sovjetunionen och Östeuropa domineras initialt av spridning av hiv bland IVDU men efterhand har spridning bland MSM och heterosexuellt smittade blivit dominerande.

Hiv-1 karakteriseras av en mycket hög mutationshastighet i arvsmassan. Då hiv-1 är ett mycket föränderligt virus har därmed ett stort antal subtyper och rekombinanta former av hiv-1 uppstått. Om detta har en klinisk relevans, förutom ur ett diagnostiskt perspektiv, är inte klarlagt, men den virala heterogeniciteten har medfört att läkemedelsresistens lätt utvecklas och att ett hiv-vaccin hittills inte har kunnat utvecklats.

Hiv-2

Den andra huvudtypen av hiv, hiv-2, har sitt ursprung i ett annat siv hos en annan apsort, sooty mangabeys, i Västafrika. Hiv-2 är mindre smittsam och har sin huvudsakliga utbredning i Västafrika - även om hiv-2-infekterade personer kan påträffas i många länder, även i Sverige. Hiv-2 är dock avsevärt mer ovanligt än hiv-1. De flesta hiv-2 infekterade personerna i Europa återfinns i Portugal och Frankrike.

Prevalens

År 2020 beräknades att 36 miljoner vuxna och 1,7 miljoner barn levde med hiv globalt varav cirka 53 procent var kvinnor och flickor (UNAIDS). Antalet kända hiv-1 smittade människor i Sverige är drygt 8000 (2022) motsvarande en prevalens på 0,06 procent. Antalet hiv-2 smittade är cirka ett femtontal.

Incidens

Under 2020 beräknas 1,5 miljoner vuxna och 150 000 barn ha blivit smittade med hiv globalt. I Sverige rapporteras årligen runt 300-500 nyupptäckta hivfall sedan 1980-talet utan någon tydlig ökning. Den inhemska spridningen av hiv anses ha minskat kraftigt under de senaste åren som ett resultat av den framgångsrika behandlingen.

Mortalitet

Under 2020 uppskattas att 680 000 vuxna dog av aids globalt. Årligen dör cirka 40-50 hiv-infekterade människor i Sverige - där dock mer än hälften dör av annan orsak än aids.

Etiologi och patogenes

Infektion av T-hjälparlymfocyter

Hiv-1 är ett RNA-virus som tillhör subfamiljen lentivirus av familjen retrovirus. Lenti betyder långsamt och det speglar sjukdomsförloppet vid obehandlad hiv-1 infektion. För att kunna infektera en cell behöver hiv-1 viruset använda två typer av receptorer, den så kallade CD4+ receptorn och en co-receptor, antingen CCR5 eller CXCR4. Den viktigaste målcellen som bär dessa receptorer är T-hjälparlymfocyten, och även celler från makrofaglinjen. Sannolikt kan hiv även infektera andra celler, även om detta huvudsakligen har beskrivits in vitro. T-hjälparlymfocyten har en central roll i immunförsvaret och konsekvensen av att denna typ av cell infekteras och dödas är att immunförsvaret successivt bryts ner och blir dysfunktionellt, varvid allvarliga opportunistiska infektioner och vissa typer av tumörer kan uppstå (vilka personer med normalt fungerande immunförsvar vanligtvis klarar av). Det är dock fortfarande inte helt klarlagt hur immundefekten uppstår. Hiv-1 infektionen kännetecknas av en generell uttalad aktivering av immunförsvaret. Detta är en mycket viktig komponent i patogenesen. En viktig orsak torde dock vara att hiv-1 förstör den så kallade tarm-blod-barriären då den infekterar lymfvävnad i tarmväggen. Detta leder till att bakterieprodukter transporteras från tarm till blod varvid en intensiv immunaktivering uppstår. Exakt hur immunaktiveringen induceras är inte helt klarlagt. Under lång tid kan dock nedbrytningen av immunförsvaret motverkas av en nyproduktion av T-hjälparlymfocyter och vanligtvis utvecklas mer avancerad immundefekt först efter många år.

Hiv-1 kan även infektera centrala nervsystemet (CNS) där mikrogliaceller är den primära målcellen. CNS-infektion sker mycket tidigt i infektionsförloppet under veckorna-månaderna efter hiv-smittan har skett.

En mycket hög daglig produktion av hiv-1 virus

En mycket stor mängd hiv-virus bildas dagligen ("10 upphöjt 10" till "10 upphöjt till 12"). Efter att hiv-1 har infekterat en cell sker en så kallad omvänd transkription av viralt RNA till cDNA. Denna process utförs av ett virusspecifikt enzym: det omvända transkriptaset eller reverse transcriptase (RT)-enzymet. RT saknar "korrekturläsningskapacitet" och cirka en (1) mutation uppstår därför i varje nytt virusgenom vid varje replikationscykel. Detta tillsammans med den synnerligen höga produktionen av hiv-1 medför att alla tänkbara mutationer uppstår dagligen i virusgenomet, vilket är grunden för virusets höga variabilitet.

Efter att den omvända transkriptionen har skett integreras hiv-virusets cDNA i det humana värdcellsgenomet med hjälp av ett annat virusspecifikt enzym, integrasenzymet. I de flesta celler sätter viruset (med hjälp av cellens DNA-polymeras och cellens nukleosider) omedelbart igång att producera nytt strukturellt RNA, mRNA och proteiner - vilka transporteras ut till cellmembranet, där "byggstenarna" sätts ihop till en omogen viruspartikel som knoppas av från cellytan. Väl avknoppat, så mognar hiv-viruset ut med hjälp av det virusspecifika proteasenzymet och kan därefter infektera nya celler. En replikationscykel beräknas ta cirka två och ett halvt dygn. Ett flertal tänkbara mekanismer för död av den infekterade cellen finns; både apoptos, cytolys och eliminering av den infekterade cellen med hjälp av CD8+ cytotoxiska T-celler.

Reservoarer för hiv

Hiv-1 skapar förutsättningar för en livslång persisterande infektion på flera sätt. Hiv-1 virusets enorma variationsförmåga gör att det muterar undan i epitoper som neutraliserande antikroppar och CD8+ T-celler är riktade emot, så kallade ”escape mutants”. Ytterligare en mekanism är att i en liten andel av de infekterade T-hjälparlymfocyterna påbörjas inte virustranskriptionen efter infektionen av cellen. Istället går cellen ner i en vilande fas och blir vilande T-hjälparlymfocyter med hiv-genomet integrerat i värdcellens arvsmassa. Inget virusprotein uttrycks då på cellytan och immunförsvaret kan inte känna igen den hiv-infekterade cellen. Dessa vilande T-hjälparlymfocyter bedöms idag vara den viktigaste reservoaren för hiv hos välbehandlade personer och huvudorsaken till att en infekterad patient inte kan botas. Det finns dock även andra reservoarer, såsom follikulära dendritiska celler och anatomiska reservoarer i exempelvis CNS.

Händelser vid smitta av hiv

Hiv-1 återfinns extracellulärt i kroppsvätskor och intracellulärt hos framför allt T-hjälparlymfocyter och makrofager. Smitta av hiv-1 kan sannolikt ske både med extracellulärt och intracellulärt virus. Den första cell som hiv attackerar vid sexuell smitta är de dendritiska cellerna i slemhinnorna. Dessa celler presenterar viruset för T-hjälparlymfocyter som då blir infekterade. Den infekterade cellen transporteras till den lymfoida vävnaden där ytterligare överföring till T-hjälparlymfocyter sker. Redan under den primära fasen direkt efter transmissionen sker en massiv infektion av den lymfoida vävnaden, inte minst i tarmslemhinnan där den största andelen av lymfocyterna finns.

Smittsamheten varierar påtagligt under olika faser av hiv-infektionen hos en obehandlad patient och är högst strax efter att smittan har skett, under den så kallade primära hiv-1 infektionen. Hiv-1 kan överföras sexuellt vid oskyddade vaginala, anala och orala samlag. Viruset kan också överföras via blod eller annan vävnad från en hiv-smittad person, till exempel om personer delar en spruta, via blodtransfusion eller transplantation av vävnader och organ. Smittöverföring från mor till barn kan ske framför allt i samband med förlossningen, men även under graviditeten eller vid amning. Framgångsrik behandling av hiv leder dock till en minimal risk för hiv smitta och det finns ingen person beskriven i litteraturen som smittats av en person som haft icke-upptäckbart virus i blodplasma under en längre tid. Om behandlingen sätts ut eller slutar fungera återkommer dock smittsamheten omedelbart.

Faktorer av betydelse för hiv-smitta

Mängden hiv-1 i kroppsekreten är av central betydelse för om smitta sker eller inte. Tydligast är detta hos välbehandlade personer där smittsamheten är obefintlig vid vaginala/anala/orala samlag. Huruvida det finns mer smittsamma virusstammar av hiv är inte klarlagt, även om inga säkra bevis för detta finns. Andra lokala faktorer kan öka risken för smitta av hiv, exempelvis sår i vagina eller analt och samtidiga andra sexuella infektioner.

Även värdfaktorer är av betydelse. Personer som saknar CCR5-receptorn kan inte infekteras av hiv-1. Detta är ovanligt globalt, men återfinns hos 1-2 procent av den svenska kaukasiska befolkningen. Tjugo procent är heterozygota med avseende på denna gen, vilka dock kan smittas av hiv-1. Hos obehandlade heterozygoter tar det längre tid att insjukna i aids.

Hiv-2

Hiv-2 infekterar samma typ av celler, men virusproduktionen är avsevärt lägre. Hos de flesta hiv-2-infekterade personer kan inte viruset påvisas extracellulärt. Hiv-2 är mindre patogent och mindre smittsamt, men en andel av hiv-2-infekterade personer utvecklar ändå immunbrist och aids.

Klinisk bild av hiv

Primär hiv-infektion

Några veckor efter smittillfället kan den som smittats av hiv-1 få en symtomatisk primärinfektion. Hur många hiv-smittade som får symtom är inte helt klarlagt, men uppskattningsvis får cirka hälften av patienterna symtom och ett fåtal (10-15 procent) får mer uttalade symtom för vilka patienten söker sjukvård. Symtomen är sålunda oftast lindriga under den primära hiv-infektionen och snabbt övergående, med en period av feber, ont i halsen, svullna lymfkörtlar och ibland även utslag. Ett fåtal personer får meningit eller meningo-encefalit. Andra märker ingenting.

Asymtomatisk period vid hiv

Även om det hela tiden pågår en intensiv förökning av hiv-viruset och kraftiga motreaktioner från immunförsvaret är de flesta hiv-patienter helt asymtomatiska under lång tid efter den primära hiv-infektionen. Det kan dröja flera år från smittillfället tills patienten blir sjuk, men patienten är under hela denna tid smittsam. I studier från 1980-talet av obehandlade patienter uppstod olika typer av mer påtagliga symtom efter i snitt cirka sex till åtta år, aids efter tio år och död efter tolv år.

Symtomatisk period vid hiv

Sjukdomsbilden i den senare fasen av hiv-infektion kan delvis hänföras till hiv-viruset och immunaktiveringen som sådana, men framför allt beror symtomen på andra infektionssjukdomar eller tumörer patienten får på grund av att immunförsvaret bryts ner. När en patient får vissa mer avancerade väldefinierade komplikationer till följd av hiv-infektionen får han/hon diagnosen aids.

Det finns ett mycket stort antal sådana opportunistiska infektioner och tumörer. Då en stor andel, uppskattningsvis 15-20 procent, av hiv-1-infekterade patienter i Sverige inte är kända av sjukvården, är det vanligt att patienter med icke diagnostiserad hiv-1-infektion söker sjukvård på andra kliniker än infektionskliniker. I en svensk studie var cirka 60 procent av hiv-patienterna så kallade "sena testare" med mer påtaglig immundefekt, varav en hög andel sökte sjukvården med allvarliga komplikationer. Vissa infektioner eller tumörer är mer vanligt förekommande och kallas för indikatorsjukdomar för hiv-1 infektion. Exempel på sådana tillstånd är livmoderhalscancer, analcancer, tuberkulos, upprepade lunginflammationer, andra sexuellt överförda infektioner, herpes zoster hos personer som är yngre än 50 år, akuta mononukleosliknande tillstånd, trombocytopeni och/eller neutropeni, seborrhoisk dermatit, hepatit B, hepatit C, maligna lymfom, svåra recidiverande herpes simplex-infektioner och oral candida. Hiv-testning bör därför starkt övervägas på personer med dessa tillstånd.

Andra allvarliga tillstånd som är aids-definierande där hiv-test definitivt bör utföras är exempelvis Pneumocystis jerovici pneumoni, cerebral toxoplasmos, progressiv multifokal leukoencefalopati, Mycobacterium avium-infektioner, dissiminerad cytomegalovirus, cytomegalovirus retinit, candidaesofagit, Kaposis sarkom, ”wasting syndrome” och Burkitts lymfom.

Hiv-2

De flesta patienter som är hiv-2-infekterade utvecklar aldrig några symtom. De fåtal hiv-2-infekterade som gör det får dock samma typ av immunbrist som vid hiv-1-infektion och även samma typ av opportunistiska infektioner och tumörer.

Diagnos och undersökning

Det svåra med att diagnostisera hiv-infektion är att få en misstanke på att hiv-infektion föreligger och därmed ordinera hiv-testning. Alla patienter i Sverige har rätt till att vara anonyma vid hiv-testning. Ytterst få tackar nej till testning efter förfrågan. Ett vanligt perifert venöst blodprov tas och skickas till ett laboratorium för hiv-antikropp/antigenstest som sker med ELISA-metoder. Om provet är reaktivt går laboratoriet automatiskt vidare med ett konfirmationtest för att säkerställa eller vederlägga att en sann hiv-infektion föreligger. Om konfirmationtesten är positivt meddelas detta inremitterande kliniker oftast via telefon. Om klinikern inte är van att hantera positiva hiv-besked kan kontakt med infektionsklinik övervägas för råd och överremittering. Ett nytt kontrollprov bör alltid tas för att utesluta provförväxling, vilket dock är synnerligen ovanligt. Dagens hiv-tester upptäcker både hiv-1 och hiv-2. Diagnostik kan också ske genom att påvisa hiv-virusets arvsmassa med molekylärbiologiska metoder. Dessa metoder utförs endast på ett fåtal laboratorier och vid speciella frågeställningar.

En särskild problemställning är om patienten nyligen har exponerats eller misstänkts ha exponerats för hiv. Dagens tester är mycket känsliga, men om ett första prov är negativt för hiv bör ändå ett uppföljande hiv-prov tas inom sex veckor efter expositionstillfället för att utesluta långsammare antikroppsutveckling.

Differentialdiagnoser till hiv

Hiv-testet är ett mycket säkert test och om konfirmerad positivitet föreligger är diagnosen hiv fastställd. Då en stor andel av patienter med hiv-1-infektion i Sverige inte är kända av sjukvården är det alltid av stor vikt att tänka på att hiv-infektion kan föreligga vid vissa infektioner och tumörer, särskilt vid de så kallade indikatorsjukdomarna (se ovan) eller där tydlig epidemiologisk misstanke föreligger.

Behandling av hiv

Kombinationsbehandling av hiv

Behandling av hiv-1-infektion ska ske vid infektionskliniker av läkare med specialistkompetens inom hiv-infektion. Nationella behandlingsrekommendationer utfärdas av Referensgruppen för AntiViral terapi. Hiv-behandlingen är mycket framgångsrik om den sätts in i tid och om patienten är följsam till sin behandling. Idag ges en kombination av tre läkemedel som har olika angreppspunkter i hiv:s livscykel. Det senaste åren har även behandling med två stycken läkemedel introducerats till personer med hög följsamhet. Angreppspunkterna är ett eller flera av hiv-virusets egna enzymer; det omvända transkriptaset, integraset eller proteaset; eller själva inträdesprocessen i cellen. Det är av stor vikt att patienten dagligen tar läkemedlen som föreskrivet då risk för resistensutveckling och behandlingssvikt annars uppstår.

Mål för hiv-behandling

Målet för hiv-behandlingen är att hämma virusförökningen så mycket att hiv-viruset inte kan upptäckas i blodplasma med mycket känsliga molekylärbiologiska metoder (kvantitativ PCR). När detta sker så kan immunförsvaret återhämta sig och de flesta patienter får då en återställd immunologisk funktion.

“Långtids-verkande behandling”

Ett flertal studier har genomförts med så kallade långtids verkande läkemedel. Dessa ges som intramuskulära injektioner. Olika tidsintervall har utprövats. Nyligen (2021) blev det första läkemedelskombinationen godkänd för bruk på människa. Det är dock fortfarande oklart vilka patientgrupper som kan tänkas ha störst nytta av denna behandling. Det föreligger bland annat ökad risk för resistensutveckling om en injektionsdos missas.

Bota hiv

Hiv-1-infektion kan idag inte botas även om hiv-viruset inte synts till i blodet på 15-20 år. Huvudanledningen till detta är de virala reservoarer som utgörs av vilande T-hjälparlymfocyter och även sannolikt på grund av otillräcklig läkemedelspenetration ut till anatomiska reservoarer, såsom CNS och testis. Experimentella studier har påbörjats de senaste åren med syfte att reducera och eliminera dessa reservoarer, men de är fortfarande i mycket tidigt skede.

Dock har minst två personer botats från sin hiv-1 infektion. Detta har skett efter benmärgstransplantation med CCR5-negativ benmärg med samtidig immunsuppression och antiretroviral behandling. För närvarande följs runt ett 50-tal patienter som genomgått liknande ingrepp för att utröna om även dessa är botade. Denna behandlingsmetod är dock mycket riskfylld och görs endast om patienten ifråga lider av annan sjukdom, exempelvis blodmalignitet.

Hiv-2

Hiv-läkemedlen är framtagna med sikte på att hämma hiv-1-infektionen. Vissa av läkemedlen är även verksamma vid hiv-2-infektion. Dock är behandlingen av hiv-2-infekterade personer avsevärt svårare i och med att antalet hiv-läkemedel som fungerar på hiv-2 är begränsat - även om de flesta hiv-2-patienter som behöver behandling kan få läkemedel så att inte aids utvecklas.

Biverkningar och interaktioner vid hiv-behandling

Dagens hiv-behandling ger avsevärt färre biverkningar än första och andra generationernas hiv-läkemedel. Trots detta är biverkningar den vanligaste orsaken till byte av hiv-behandling. Exempel på vanliga biverkningar från hiv-läkemedel är blodfettshöjningar, leverskador, njurskador och diarréer. Då ett flertal av hiv-läkemedlen bryts ner via cytokrom p450-systemet finns en betydande risk för interaktioner med andra läkemedel. Detta problem är tilltagande i och med att hiv-patienterna nu överlever sin hiv-infektion och åldras på samma sätt som icke-hivinfekterade personer - med tillhörande ökad användning av andra läkemedel. Samråd bör därför ske med behandlingsansvarig hivspecialist om patienter med hivinfektion ska sättas in på annan behandling.

Hiv-infekterade gravida kvinnor och vertikal transmission

Alla hiv-infekterade gravida kvinnor ska sättas in på behandling enligt Nationella rekommendationer. I samband med och efter partus ges även läkemedelsprofylax till barnet. Detta förfarande minskar risken för vertikal transmission avsevärt, från cirka 30-40 procent till <0,5 procent. Amning rekommenderas ej.

Postexpositions profylax

Om stark misstanke på, eller säkerställd, exponering för hiv föreligger bör post-expositionsprofylax (PEP) med antiretrovirala läkemedel ges snarast och senast inom 36 timmar efter exposition. Det är sålunda av stor vikt av att initiering av PEP sker omedelbart men uppföljningen kan tas över av hivspecialist så snart det är möjligt, se Nationella rekommendationer om PEP.

Preexpositions profylax

Ett flertal studier har visat att om en icke-infekterad person tar hiv läkemedel innan och efter samlag med hiv infekterade personer så har detta en mycket god skyddseffekt mot smitta. Det finns idag möjlighet att skriva ut ett hiv-läkemedel på recept för pre-expositions profylax. Det används huvudsakligen till patientgrupper där risken för smitta med hiv bedöms vara hög.

Prognos

Obehandlad hiv-1-infektion leder till död hos >99 procent av hiv-patienterna, efter i snitt 12 år. Även hiv-2-infektion kan leda till död, om än i mer begränsad utsträckning. Om patienten däremot får effektiv antiretroviral terapi beräknas livslängden vara i det närmaste samma som en matchad hivnegativ normalbefolkning. Den högsta dödligheten föreligger hos hiv-patienter som är sena testare med grav immundefekt. Dödligheten är då cirka 10 procent det första året.

Komplikationer

Obehandlad hiv-infektion ger som ovan beskrivits immunbrist med mycket allvarliga konsekvenser. Dagens antiretrovirala behandling minskar dödligheten markant och överlevnaden närmar sig nu normalbefolkningens. Den antiretrovirala hiv-behandlingen återställer dock inte immunaktiveringen helt utan en låggradig immunaktivering, jämfört med matchade hivnegativa personer, kvarstår. Data indikerar att detta kan medföra en accelererad ateroskleros och för tidigt åldrande. Uppföljningsstudier pågår för att kartlägga den kliniska signifikansen av detta.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Kondom utgör ett mycket gott skydd mot hiv.

Övrigt

Intensiv forskning har skett sedan 1980-talet med att ta fram ett hiv-vaccin. Idag finns dock fortfarande inga lovande hiv-vaccinkandidater.

Vidare information om hiv

Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)

InfCare HIV

British HIV Association

European Aids Cinical Society

HIV in Europe

AIDSinfo

WHO

ICD-10

B23.8   HIV-infektion med andra specificerade sjukdomstillstånd

Referenser

1. Fauci AS. HIV and AIDS: 20 years of science. Nat Med 2003,9:839-843

2. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, et al. Isolation of  a T-Lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune-deficiency syndrome (AIDS). Science 1983,220:868-871

3. UNAIDS Report on the global AIDS epidemic-2012

4. Lihana RW, Ssemwanga D, Abimiku A, Ndembi N. Update on HIV-1 Diversity in Africa: A Decade in Review. Aids Reviews 2012,14:83-100

5. Keele BF, Van Heuverswyn F, Li YY, Bailes E, Takehisa J, Santiago ML, et al. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1. Science 2006,313:523-526

6. Tebit DM, Arts EJ. Tracking a century of global expansion and evolution of HIV to drive understanding and to combat disease. Lancet Infect Dis 2011,11:45-56

7. Bontell I, Häggblom A, Bratt G, Albert J, Sönnerborg A. Trends in antiretroviral therapy and prevalence of HIV drug resistance mutations in Sweden 1997-2011. PLoS One 2013;8(3)

8. Helleberg M, Häggblom A, Sönnerborg A, Obel N. HIV Care in the Swedish-Danish HIV Cohort 1995-2010, Closing the Gaps. PLoS One. 2013 Aug 15;8(8)

9. Gupta RK, Wainberg MA, Brun-Vezinet F, Gatell J, Albert J, Sönnerborg A, Nachega JB. Oral antiretrovirals as public health tools for HIV prevention: implications for adherence, drug resistance and the success of HIV treatment programs in resource-limited settings. J Infect Dis. 2013 Jun 15;207 Suppl 2:S101-6

10. https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet