Polycytemia vera (PV)

Bakgrund

• Ökning av antalet erytrocyter (Hb eller hematokrit/EVF) som uppstår på grund av en malign myeloproliferativ sjukdom.
• Ingår i gruppen myeloproliferativa sjukdomar.

Epidemiologi

• Incidens:
  • Cirka 3,0 per 100 000/år
• Ålder:
  • De flesta nya fall uppträder hos personer mellan 65 och 80 års ålder men tillståndet kan förekomma i alla åldersgrupper
  • Medianålder för diagnos är 69 år

Etiologi och patogenes

• Orsaken är okänd.
• Ombildning av stamceller:
  
  • Beror på malign ombildning av multipotenta hematopoetiska stamceller med huvudsaklig expansion av mogna erytrocyter, men också en ökad produktion av vita blodkroppar (myeloida) och blodplättar (megakaryocyter)
  • De abnorma stamcellerna har en ökad sensitivitet för olika tillväxtfaktorer
• JAK2 V617F-mutation:
  
  • Är involverat i runt 95–98 % av fallen av PV, medan 3 % har mutationer i JAK2 exon 12 och 1 % är ofullständigt definierat
• Mutationen verkar inte vara den sjukdomsutlösande mutationen.
• Patofysiologi:
  • Symtomen beror i hög grad på hyperviskositet, minskat blodflöde och mikrotrombotisering, som ger nedsatt syretillförsel till vävnad och därigenom symtom

ICD-10

Anamnes

• Ofta är personen asymtomatisk och upptäcks ett högt Hb eller EVF vid utredning av andra tillstånd.
• Vanliga symtom och tecken:
  • Yrsel
  • Klåda, särskilt efter en varm dusch eller bad
  • Rodnad i hud/slemhinnor
  • Förvirring, koncentrationsproblem, konfusion, huvudvärk, öronsus, synstörning på grund av cerebral ischemi
  • Dyspné
  • Brännande smärta i distala extremiteter
  • Fatigue
• Andra symtom:
  • Blödningstendens, näsblod och trombotiska händelser (trombos vanligast)
  • Kraftlöshet och nedsatt fysisk kapacitet
  • Bröstsmärtor som vid angina pectoris på grund av myokardiell ischemi
  • Smärtor i leder som beror på giktartrit
  • Dyspepsi – på grund av ökad histaminfrisättning
  • Nattliga svettningar
  • Uppspändhet i magen på grund av eventuell splenomegali
• Frågor av differentialdiagnostisk betydelse:
  • Familjehistoria: andra med polycytemi?
  • Sömnmönster (sömnapné?), rökning, alkohol, läkemedel (observera anabola steroider), diuretika.
  • Lungsjukdom, dyspné, hjärtsjukdom?

Kliniska fynd

• Hud:
  • Rödmosigt ansikte, handflator, nagelbäddar, slemhinnor, konjunktiva – pletoriskt (blodfullt) utseende
• Leder:
  • Svullna, smärtsamma leder vid giktartrit
• Buk:
  • Bukstatus – resistens kan tala för splenomegali eller malignitet
• Hypertoni:
  • Förekommer ofta vid PV
• Lymfkörtlar:
  • Förstorade körtlar kan tala för malignitet

Utredning av polycytemia vera

• Diagnosen baseras på särskilda kriterier. Diagnosen kräver att alla tre huvudkriterier är uppfyllda, alternativt två huvudkriterier med uppfyllt bikriterium.
• Huvudkriterier:
  1. Hemoglobin >165 g/L (>10,2 mmol/L) alternativt EVG/hematokrit >0,49 hos män, hemoglobin >160 g/L (>9,9 mmol/L) alternativt EVG/hematokrit >0,48 hos kvinnor, eller ökad cellmassa (>25 % stegring av det förväntade värdet)
  2. Benmärgsbiopsi som visar en hypercellulär bild i förhållande till åldern, med trilinjär proliferation (panmyelos) inklusive framträdande erytroid-, granulocyt- och megakaryocytproliferation med pleomorfa, mogna megakaryocyter. Detta krävs inte för diagnos i fall av absolut erytrocytos med Hb >11.5 mmol/L alternativt EVF/hematokrit >0.55 (män) eller Hb >10,2 mmol/L alternativt EVF/hematokrit >0,49 (kvinnor) om huvudkriterium 3 och bikriteriet är uppfyllda
  3. Påvisning av JAK2V617F eller JAK2 exon 12 mutation
• Bikriterium: Subnormal S-EPO.
• Andra prover som är aktuella vid utredningen är SR, kobalamin, urat, järn, ferritin, leverprover, LD, kreatinin och CRP.

Differentialdiagnoser

• Höga normalvärden
• Sekundär polycytemi, såsom vid vid kronisk hjärt- eller lungsjukdom med hypoxi, rökning, njursjukdomar, binjuretumör, vissa leversjukdomar och vid användning av anabola steroider
• Andra kroniska benmärgssjukdomar

Behandling av polycytemia vera

• Flebotomi – förstahandsval.
• Acetylsalicylsyra.
• Cytoreduktiv (myelosuppressiv) behandling vid hög risk.
• Urinsyrareducerande behandling, antihistamin mot klåda (vid behov)
• Behandling av andra riskfaktorer för trombos/blödning (alla).

Flebotomi

• Flebotomi (friläggande och öppnande av en ven) – förstahandsvalet och hörnstenen i behandlingen.
• Flebotomi genomförs fram tills EVF är <0,45, och ytterligare tappning styrs av EVF som bör ligga i området 0,42–0,45 %:
• Järnbrist:
  
  • Vid flebotomi utvecklas ofta järnbrist, men patienten ska inte ges järn då det motverkar effekten av flebotomi
• Trombocytos:
  
  • Antalet blodplättar ökar ofta vid flebotomi på grund av sekundär järnbrist
  • Det antas att trombocytos är en tilläggsriskfaktor för trombos men det råder inte enighet om vid vilken nivå av blodplättar behandlingen ska startas

Läkemedelsbehandling

• Acetylsalicylsyra tablett:
  • 75-100 mg dagligen, om inga kontraindikationer föreligger
  • Tolereras väl men bör inte användas för patienter som har haft blödning, extrem trombocytos (>1 000– 1500 x 109 /L), trombocytopeni (<50 x 109/L) och blödningstendens
  • Bör inte kombineras med anagrelid
• Hög urinsyranivå:
  
  • Kan behandlas med allopurinol (100-300 mg/dag)
• Uttalad klåda:
  
  • Förekommer ofta och kan vara mycket besvärande
  • Vid uttalad klåda kan antihistamin användas
  • Interferon kan också ha god effekt mot klåda – se nedan
  • Andra behandlingsalternativ är SSRI (och fototerapi)
• Riskbedömning och cytoreduktiv behandling
  
  • Riskklassificeringen av PV baseras främst på risken för trombotiska och hemorragiska komplikationer, och behandlingsmålet är att minska dessa komplikationer samt minimera risken för senare övergång vid akut leukemi och post-PV myelofibros.
  • Låg risk:
    
    • Patienter <60 år utan ovanstående riskfaktorer
    • Cytoreduktiv behandling kan övervägas hos vissa lågriskpatienter 
  • Hög risk:
    
    • Ålder >60 år och/eller tidigare trombos eller PV-relaterad blödning, eller trombocytantal >1 500 x 109/ L
    • Barn med tidigare livshotande tromboemboliska händelser och svåra blödningar
    • Hos dessa patienter rekommenderas cytoreduktiv behandling
• Cytoreduktiv behandling:
  • <60 års ålder:
    
    • Förstahandsval interferon-alfa
    • Andrahandsval hydroxyurea
    • Tredjehandsval ruxolitinib
  • >60 år:
    
    • Förstahandsval och andrahandsval är hydroxyurea eller interferon-alfa
    • Tredjehandsval ruxolitinib
  • >75 år med kort förväntad överlevnad:
    
    • Försthandsval hydroxyurea
    • Andrahandsval intermittent behandling med busulfan
    • Tredjehandsval radioaktiv fosfor
  • Kombinationsterapi (hydroxyurea + anagrelid, hydroxyurea + interferon-alfa och interferon-alfa + anagrelid) kan övervägas

Annan behandling

• Splenektomi vid symtomatisk splenomegali.
• Benmärgstransplantation vid progression till leukemi.

Komplikationer

• Hjärtinfarkt
• Hjärninfarkt
• Magsår på grund av ökad histaminproduktion
• Gikt

Prognos

• Obehandlad är medianöverlevnaden 6–18 månader.
• Med behandling är medianöverlevnaden 12–14 år, men den är betydligt längre för personer <60 år.
• 15 års överlevnad är 65 %.

Källor

• Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2019; 94: 133–143.
• Nordic MPN Study Group. Nordic care program for patients with Essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera and Primary Myelofibrosis. March 2017 (Hämtad 2020-01-15).
• Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 May 19; 127(20): 2391-405.