Multipelt myelom

Definition av multipelt myelom

Normala plasmaceller (PC) är högspecialiserade celler härledda från B-lymfocyter. Varje plasmacell producerar en enda typ av antikropp innehållande en klass av immunoglobin tung kedja (IgG, IgA, IgE eller IgD) och en klass av lätt kedja kappa eller lambda (κ eller λ).

Multipelt Myelom (MM) är en cancersjukdom som uppstår i benmärgen. Myelom betraktas som en kronisk sjukdom, där möjligheten till bot är begränsad men behandlingsmetoderna blir bättre och bättre, vilket gör att överlevnaden förlängs.

Myelom-celler (canceromvandlade plasmaceller) växer okontrollerat i benmärgen. MM-celler är klonalt expanderad plasmacell, men det exakta ursprunget för MM-cellerna är inte fullständigt klarlagt. Studier har visat att plasmaceller saknar delningsförmåga. I stället finns det bevis för att MM-cellerna härrör från en population av myelomcancerstamceller som liknar minnes B-celler. Dessa celler antas initiera sjukdom och orsaka progression och återfall. Dessa MM-celler bildar och utsöndrar monoklonala antikroppar (m-komponent). 

Myelomcellerna utvecklas från en icke-malign pre-stadium, MGUS - "monoklonal gammopati av obestämd betydelse (unknwon significancy)". 3 procent av alla äldre än 50 år har MGUS. Den årliga uppföljningen av MGUS-patienter har visat en MM- hos 1 procent. Vissa patienter diagnostiseras först med smoldering myelom - ett tillstånd som delar diagnoskriterierna med MM men saknar symtom.

Standardiserat vårdförlopp för Multipelt Myelom

Enligt författarna för standardiserat vårdförlopp för MM föreligger välgrundad misstanke vid något av följande, oavsett symtom:

• M-komponent IgG eller IgA i serum > 15 g/l, M-komponent IgD eller IgE i serum oavsett storlek

• Monoklonala lätta kedjor i urinen > 500 mg/dygn

• S-FLC kvot > 100 (involverad lätt kedja måste vara > 100 mg/l)

• Histopatologiskt eller cytologiskt fynd talande för plasmacellsmalignitet

• Fynd vid bilddiagnostik talande för plasmacellsmalignitet

• Välgrundad misstanke föreligger även vid
  - Minst ett av följande provsvar: hypogammaglobulinemi, M-komponent i serum eller urin (ej IgM) och/eller patologisk S-FLC-kvot.
  - Tillsammans med minst ett av följande symtom förutsatt att primär utredning inte ger annan förklaring: anemi, njursvikt, hyperkalcemi och/eller skelettengagemang.

Diagnoskritierna för MM är M-komponent av IgG- eller IgA-typ i serum ≥ 30 g/l eller monoklonala lätta kedjor i urin ≥ 0,5 g/dygn och/eller klonala plasmaceller i benmärgen ≥ 10 procent.

Indelning

Myelom delas in i olika typer. Typerna skiljer sig åt beroende på vilken typ av antikroppar som är aktiva, det vill säga vilka onormala immunoglobuliner som myelomcellerna tillverkar. De vanligaste är IgG, IgA och om M-komponent utsöndras endast i urinen (Bence-Jonesprotein).

Sedan delas MM i symtomatisk respektive asymtomatiskt multipelt myelom:

Symtomatisk eller behandlingskrävande myelom (hyperkalcemi, njursvikt, anemi och/eller skelettförändringar)

Asymtomatiskt myelom eller icke behandlingskrävande MM (smoldering) när patienten inte har symtom orsakade av myelom utan sjukdomen ses enbart i laboratorieprover. Vid denna typ av MM krävs inget behandlingsbehov eftersom sjukdomen inte påverkar kroppens organ.

Vid icke-sekretoriskt myelom krävs ≥ 10 % plasmaceller och symtom enligt ovan.

Bakgrund och epidemiologi

Historik

År 1845 hänvisades en 38-årig London-bor till Dr William Macintyre på grund av svåra bröstsmärtor. Dr Macintyre märkte svår kroppssmärta och perifer ödem och utfällning från ett urinprov. Urinprovet skickades till Dr Henry Bence Jones, kemisk patolog på St George's Hospital, London. Dr. Bence Jone analyserade urinen och bestämde sedimentet att vara annorlunda än albumin. Patienten avled något år senare och obduktionen visade att vissa skelett delar var mjuka och spröda. Histologiskt beskrevs det stora antal kärnbildade celler i de drabbade benen, men termen "plasmaceller" användes först trettio år senare.

Prevalens

Möjligheterna till effektiv sjukdomshämmande behandling har ökat markant under de senaste decennierna, framförallt genom utvecklingen av högdosbehandling med autolog stamcellsstöd som börja användas på 80-talet samt tillkomst av nya läkemedel såsom: immune-modlerande läkemedel (talidomid, lenalidomid och pomalidomid), proteasomhämmare (bortezomib, ixazomib och carfilzomib), monoklonala antikroppar (daratumumab och elotuzumab).

Detta har lett till en förlängd överlevnad i myelomsjukdomen, man kan notera en 3-faldig ökning av prevalensen från 1980 till 2012 (NORDCAN).

Incidens

Myelom är den näst vanligaste blodcancerformen och utgör cirka 1 procent av alla tumörer. Förekomsten av myelom ökar med ålder, medianåldern vid diagnos är över 70 år. Något fler män än kvinnor diagnostiseras med multipelt myelom och sjukdomen är också vanligare bland svarta än vita. Männens livstidsrisk för att bli sjuk är 0,66 % och kvinnors risk är 0,55 %. I hela världen uppskattas förekomsten av MM till 86 000 fall per år och i Sverige diagnostiseras cirka 600 patienter årligen.

Etiologi

Forskning föreslår eventuella samband med nedsatt immunförsvar, vissa yrken, exponering för vissa kemikalier och exponering för strålning. Det finns emellertid inga starka samband, och i de flesta fall utvecklas multipelt myelom hos individer som inte har kända riskfaktorer. Multipelt myelom kan också vara ett resultat av flera riskfaktorer som verkar tillsammans.

Patogenes

Normala plasmaceller utvecklas till maligna plasmaceller genom flera steg. När plasmaceller blir maligna växer de utan kontroll och delas snabbt. Snart finns det för många maligna celler, och de börjar tränga ut normala celler i benmärgen.

Klinisk bild

Tumörcellerna producerar ett monoklonalt immunglobulin som kan detekteras i serum eller urin (M-komponent).

• Skelettsmärtor som är det viktigaste symtomet och kan vara det första patienten söker för. Myelomcellerna producerar vissa cytokiner som orsakar nedbrytning av skelettet, med fokala lytiska förändringar och/eller generaliserad osteopeni (benskörhet). Skelettförändringar är en eller flera osteolytiska lesioner (≥ 5 mm) på slätröntgen eller datortomografi.

• Anemi, orsakas av att myelomcellerna tränger bort andra normala blodbildande celler.

• Njursvikt, orsakas av toxiska effekter av lätta immunglobulinkedjor som utsöndras via njurarna.

• Hyperkalcemi, sönderfall av ben leder till frisättning av kalcium i blodet.

• Andra symptom är upprepade infektioner och trötthet.

Diagnos och undersökning

Diagnostiken bygger på 3 delar:

1. Påvisande av så kallad M-komponent i serum och/eller urin

2. Benmärgsprov för att påvisa myelomceller. Man kontrollerar också om cellerna innehåller vissa genetiska förändringar.

3. Datortomografi av skelettet för att se om det finns myelomtypiska skador. Ibland används magnetkameraundersökning och så kallad PET-scan.

Behandling

Vid primär behandling och även återfallsbehandling är målet med behandlingen att stabilisera patientens sjukdom och därmed åstadkomma så lång tid med god sjukdomskontroll som möjligt. I litteraturen finns stöd för uppfattningen att graden av respons efter behandling kan användas som surrogatmarkör för sjukdomsfri och även total överlevnad.

Behandlingsindikation vid primär behandling föreligger om patienten uppvisar symtom på sjukdomen. Detta krav kan man oftast bortse ifrån vid återfallsbehandling, då räcker det med så kallad kemisk progress (säker ökning av M-komponent över en viss tid).

Tack vare den enorma och stadiga utvecklingen av nya läkemedel samt diverse kombinationer av befintliga och nya läkemedel mot multipelt myelom så har primär och även återfallsbehandling ändrats stadigt de sista åren.

Ålder är hittills en avgörande faktor vid behandlingen av multipelt myelom. Patienter upp till cirka 65–70 års ålder genomgår oftast högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation. Denna behandling är inte att föredra för äldre patienter på grund av hög risk för biverkningar. Inför högdosbehandlingen, ges ofta så kallad induktionsbehandling. som oftast  är en kombination av minst tre (3) olika läkemedel som syftar till bra sjukdomskontroll innan transplantation. Samma kombination kan ges till äldre med möjlig dosanpassning och längre tids behandling i syfte att försöka uppnå samma resultat som vid transplantation.

Underhållsbehandlingen till både yngre samt äldre bör övervägas. Oftast består underhållsbehandlingen av 1-2 läkemedel som ges under en längre tid (fram till progress) och syftar till att förlänga och bibehålla det svaret som erhållits av primär behandling.

Några läkemedelskombinationer som kan användas för både primär- samt återfallsbehandling av myelom är:

Daratumumab (darzalex®)- Bortezomib(velcade®)-Lenalidomide          (revlimid®)-Dexametason (VRD)

Bortezomib(velcade®)-Lenalidomide (revlimid®)-Dexametason (VRD)

Bortezomib(velcade®)-cyklofosfamid (sendoxan®)-dexametason (VCD)

Bortezomib(velcade®)-Talidomid (thalidomide®)-Dexametason (VTD)

Cyklofosfamid(sendoxan®)-Talidomid(thalidomide®)-Dexametason (CTD)

Carfilzomib (kyprolis®)-Lenalidomide(revlimid®)-Dexametason (KRD)

Melfalan (alkeran®)-Prednisolon-Bortezomib(velcade®) (MPV)*

Melfalan(alkeran®)-Prednisolon-Lenalidomid(revlimid®) ( (MPR)*

Lenalidomid (revlimid®)-Dexametason (LenDex)

Bortezomib(velcade®)-Dexametason (VD)

Carfilzomib (kyprolis®)-Dexametason (KRD)

Pomalidomide (imnovid®)-Dexametason (PD)

Daratumumab (Darzalex®)-Dexametason

Daratumumab (Darzalex®)-Lenalidomide (revlimid®)-Dexametason

Daratumumab (Darzalex®)-Bortezomib(velcade®)-Dexametason

Ixazomib (Ninlaro®)-Lenalidomide (revlimid®)-Dexametason

Elotuzumab (Empliciti ®)-Lenalidomide (revlimid®)-Dexametason

*Kombinationer innehållande melfalan (alkeran) bör undvikas om autolog stamcellstransplantation planeras.

Annat läkemedel som nyligen blivit godkänt är:

Teclistimab som tillhör gruppen bispecifika antikroppar. Ett flertal liknande preparat med olika mål är under utveckling.

Prognos

Överlevnaden vid multipelt myelom har förbättrats drastiskt de senaste åren. På 90-talet skrev man att förväntade överlevnad på multipelt myelom var tre (3) år. Det målet som svenska myelomgruppen sätter för tre års överlevnad i så kallad standardiserat vårdförlopp är:

< 66 år - 90 procents överlevnad

>=65 år 80.5 procent i överlevnad

Särskilda och/eller förebyggande råd

Fysisk aktivitet är den viktigaste faktorn för att förbättra livskvaliteten. Motion och träning har positiva effekter vad gäller både minskad fatigue och psykisk ohälsa samt minskar risken för skelettskador.. Fysisk aktivitet är också viktig för att minska risken för inaktivitetsrelaterade komplikationer (på grund av smärta eller sjukhusvistelse) såsom förlust av muskelmassa. 

Cancerrehabilitering är aktuellt för alla patienter med myelom från det att diagnos ställs till under behandling och efter behandling.

Psykologiska och sociala konsekvenserna är alltid att beakta efter ett cancerbesked både för patienten men även för anhöriga och närstående. Läkare, sjuksköterska och kuratorer kan hjälpa till med detta beroende på individens behov. Minderåriga barn och ungdomar som är närstående till patienter har rätt till och ska erbjudas stöd/information från sjukvården.

Övrigt

Profylaktisk (mot skelettrelaterade händelse) behandling med intravenös bisfosfonat rekommenderas till alla med nydiagnostiserat symtomatiskt myelom och även vid återfall utan allvarlig njurfunktionsnedsättning. Tandläkare undersökning/behandling bör ske innan start av bisfosfonat för att minimera allvarliga biverkningar.