Hypereosinofilt syndrom

Bakgrund

• Hypereosinofilt syndrom (HES) är en grupp sjukdomar där kroppen bildar för många eosinofila granulocyter. Detta leder till att eosinofilerna ansamlas i olika organ och skadar dessa.
• I typiska fall är flera organ involverade, till exempel hjärta, mag-tarmkanalen, hud, lungor, hjärna och njurar.

Indelning

• Primär/neoplastisk:
  • Eosinofil expansion sker från en underliggande stamcell, myeloid eller eosinofil, och uppfattas som klonal
• Sekundär/reaktiv:
  • På grund av en överproduktion av eosinofilopoetiska cytokiner från andra celltyper och är polyklonal
  • Kan orsakas av parasitinfektioner, vissa tumörer och T-cellslymfom
• Familjär:
  • Familjeanamnes med dokumenterad ihållande hypereosinofili av okänd orsak
• Idiopatiskt:
  • Den bakomliggande orsaken är okänd
• Organbegränsad:
  • Hypereosinofili i vävnader med organskada, men blodkriterierna är inte uppfyllda

Epidemiologi

•  
• Sällsynt tillstånd:
  • Uppskattad incidens i USA är 0,16–0,36 per 100 000 personår.
• De flesta patienter diagnostiseras i åldern 20–50 år.

Etiologi och patogenes

Orsaker

• Några fall av hypereosinofilt syndrom förblir idiopatiska, medan andra förknippas med onormala lymfocyter eller med kromosomförändringar.
• Flera mekanismer har föreslagits som förklaring till överproduktionen av eosinofila granulocyter hos patienter med hypereosinofilt syndrom.
• Specifika orsaker är:
  • Varianter med klonal avvikelse inom den eosinofila cellinjen
  • Myeloproliferativa varianter, bland annat PDGFRA (beror på en kromosomförändring) och FIP1L1
  • T-lymfocyt-varianter

Sjukdomsmekanism

• Vid hypereosinofilt syndrom förstör eosinofila celler den vävnad de infiltrerar.
• Vanligtvis angrips huden, lungorna och mag-tarmkanalen.

ICD-10

• D72.1 Eosinofili

Anamnes och kliniska fynd

• Tillståndet har vanligtvis ospecifika symtom initialt och eosinofili upptäcks ofta av en slump.
• Förloppet kan snabbt progrediera och hos en del patienter kan de initiala manifestationerna vara allvarliga och livshotande som en följd av snabbt uppkomna kardiella och neurologiska komplikationer.
• De kliniska tecknen varierar med den underliggande orsaken till eosinofili, till exempel:
  • PDGFRA-associerad hypereosinofili har en ökad incidens av hjärtengagemang med hög risk för dödsfall om behandling inte ges
  • Den lymfocytiska/T-cellsmedierade varianten kännetecknas av främst hud- och mjukdelsengagemang och utvecklas mer smygande
• Vanliga symtom är trötthet, hosta, dyspné, muskelsmärtor, angioödem, utslag, feber och näthinneskador.
• Påverkan på hjärta, hud, nervsystem, lungor och mjälte förekommer i 45–60 % av fallen. Lever, ögon och mage-tarm är mer sällan drabbade (20–30 %).

Hjärtsjukdom

• Eosinofil myokardit är en viktig orsak till sjukdom och död bland patienter med hypereosinofilt syndrom.
• Hjärtsjukdomen leder till extracellulära inlagringar av eosinofila granula-proteiner och tecken på eosinofil aktivering på ställen med myokardiell skada.
• Utvecklingen av hjärtsjukdom är inte förutsägbar eller kopplad till bestämda undertyper av hypereosinofili.
• En eosinofilmedierad hjärtskada utvecklar sig via tre stadier:
  • Ett akut nekrotiskt stadium. Tillståndet är ofta asymtomatiskt, ekokardiografi är normal och endomyokardiell biopsi krävs för att ställa diagnosen. Förhöjda troponiner kan vara en indikator på tillståndet
  • Ett intermediärt stadium som kännetecknas av trombosbildning i det skadade endokardiet
  • Ett fibrotiskt stadium, som innebär att det uppstår en restriktiv kardiomyopati och/eller ett läckage vid mitralis- eller trikuspidalisklaffen
• Kliniska symtom och tecken:
  • Visar sig under de trombotiska och fibrotiska stadierna
  • Vanliga symtom är dyspné, bröstsmärtor, tecken på hjärtsvikt, eventuellt läckage vid mitralis- eller trikuspidalisklaffen, kardiomegali och T-vågsinversion på EKG
• Ekokardiografi:
  • Kan visa intrakardiella tromboser och tecken på fibros
  • MR-undersökning av hjärtat kan också påvisa endomyokardiell fibros

Neurologisk sjukdom

• Hypereosinofilt syndrom kan kompliceras av cerebral tromboemboli, encefalopati eller perifer neuropati.
• Kliniska bilder:
  • Cerebral tromboemboli kan uppstå som en följd av intrakardiella tromboser och manifestera sig som hjärnemboli
  • Encefalopati kan visa sig som beteendeförändringar, förvirring, ataxi och minnesförlust
  • Perifer neuropati står för cirka hälften av de neurologiska manifestationerna vid hypereosinofilt syndrom. Neuropatin kan vara symmetrisk eller asymmetrisk, engagera sensoriska och eventuellt motoriska neuroner

Hudsjukdom

• Vanliga hudmanifestationer vid hypereosinofili är antingen angioödem/urtikariella lesioner eller erytematösa, kliande papler och knölar.
• Slemhinnesår i mun, näsa, farynx, matstrupe (eosinofil esofagit) och magsäck, eller på penis eller i anus, är mer sällsynta.
• Biopsi kan visa typiska förändringar.
• Fynd av hudlesioner kan ge viktig prognostisk information:
  • Patienter med angioödem och urtikaria har ofta ett godartat förlopp utan kardiella och neurologiska komplikationer
  • Patienter med slemhinnelesioner har ofta FIP1L1/PDGFRA-positivt hypereosinofilt syndrom

Lungsjukdom

• De vanligaste symtomet är kronisk, ihållande hosta, medan astma är mer sällsynt.
• Respiratoriska symtom kan bero på eosinofil infiltration i lungorna med efterföljande fibros, hjärtsvikt eller lungemboli.⁷
• Infiltrat ses på lungröntgen hos cirkan en fjärdedel – kan vara diffusa eller fokala.

Ögonsjukdom

• Ögonsymtom, framför allt dimsyn, kan bero på mikroemboli eller lokal trombos.
• Fluoresceinangiografi visar att mer än hälften av de asymtomatiska patienterna med hypereosinofilt syndrom har koroidalt engagemang, inklusive retinala kärlförändringar.

Sjukdom i andra organsystem

• Eosinofil gastrit, enterit och/eller kolit kan uppkomma sekundärt till hypereosinofilt syndrom.
• Leverengagemang kan visa sig som aktiv hepatit, fokala hepatiska lesioner, eosinofil kolangit eller Budd-Chiaris syndrom.
• Artralgier och stora ledutgjutningar kan förekomma.
• Köldinducerat Raynauds fenomen med digital nekros har också rapporterats.

Utredning av hypereosinofili

Blodstatus och b-celler

• Eosinofili:
  • Mer än 600 eosinofila granulocyter/µL definieras som eosinofili. Graden av eosinofili definieras som mild (600–1 600), måttlig (1 500–5 000) eller allvarlig (> 5 000)
  • Vid hypereosinofilt syndrom innehåller per definition perifert blod >1,5 x 10⁹/L
  • Cirkulerande eosinofila granulocyter är ofta mogna, även om det kan finnas omogna celler
• Vita blodkroppar:
  • Består av både eosinofila och neutrofila granulocyter och kan vara tydligt förhöjda. Värden över 90 000 per µL förknippas med en dålig prognos
• Röda blodkroppar:
  • Anemi föreligger hos cirka hälften
• Trombocyter:
  • Trombocytopeni eller trombocytos kan föreligga

Övriga undersökningar

• Vid misstanke om hypereosinofilt syndrom remitteras patienten till specialistvård. Där rekommenderas följande initiala tester:
  • S-troponin, ALP, ALAT, CK, krea
  • EKG
  • Ekokardiografi
  • Lungfunktionstester
  • Vävnadsbiopsier – vanligtvis från hud
• Vidare utredning:
  • Benmärgsundersökning med cytogenetik eller specialfärgning för retikulinfibros och mastceller
  • DT thorax, buk och bäcken för att bedöma eventuell lymfadenopati och/eller splenomegali
  • Molekylära tester på FIP1L1/PDGFRA-mutationer
  • T- och B-cellsreceptoranalyser (klonal T-cellsombildning)
  • Prover som kan tas som biomarkörer för prediktion av undertyper av hypereosinofilt syndrom:
    • S-tryptas:
      • Vanligen förhöjt vid myeloproliferativa undertyper, men kan också förekomma vid andra undertyper
    • S-vitamin B12:
      • Förhöjt vid myeloproliferativa undertyper
    • S-immunglobuliner (särskilt IgE):
      • Ofta förhöjda vid lymfocytära undertyper och ibland vid andra undertyper
• HLA-typning:
  • Tidig HLA-typning bör övervägas (för eventuell benmärgstransplantation) hos patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad hypereosinofili eller andra myeloproliferativa varianter eftersom progression till akut eosinofil leukemi är vanlig hos den här undergruppen

Differentialdiagnoser

• Eosinofili är vanligt. Uteslut sekundära orsaker till eosinofili, till exempel allergi, infektion (särskilt med parasit) eller neoplasi.
• Eosinofilt syndrom begränsat till specifika organ – som eosinofil pneumoni eller eosinofil gastroenterit – saknar ofta det engagemang av flera organ som förknippas med hypereosinofilt syndrom.
• Akut eosinofil leukemi.
• Eosinofil granulomatos med polyangit (Churg-Strauss).
• Episodiskt angioödem.
• Mastocytos.

Behandling av hypereosinofilt syndrom

• Asymtomatiska patienter kan ha ett godartat förlopp och behandling är inte alltid nödvändig, men det är viktigt med regelbunden uppföljning eftersom organskador kan uppträda utan symtom.
• Patienter med myeloproliferativt hypereosinofilt syndrom (M-HES), framför allt de med FIP1L1/PDGFRA-associerad sjukdom, kan ha en extremt aggressiv sjukdom med hög dödlighet om de inte behandlas.
• Behandlingsbeslutet baseras således på sjukdomsbilden, laboratoriefynden och kromosomanalyserna.
• Läkemedel:
  • Aktuella läkemedel är glukokortikoider, tyrosinkinashämmare, interferon-alfa (IFNa), anti-IL-5, cyklosporin och cytostatika
• Annan behandling:
  •  Hjärtsjukdom:
    • Klaffoperation och eventuellt kan trombektomi bli aktuellt
  • Hypersplenism:
    • I vissa fall kan splenektomi kan vara indicerad
  • Nedfrysning av spermier:
    • Kan vara aktuell för yngre patienter eftersom de kan behöva cytotoxiska läkemedel allt eftersom sjukdomen progredierar

Komplikationer

• Patienter med hypereosinofilt syndrom kan i cirka 10 % av fallen senare utveckla T-cellslymfom eller akut lymfoblastisk leukemi.
• Patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad hypereosinofili eller andra myeloproliferativa varianter löper risk att utveckla akut eosinofil leukemi.

Prognos

• Prognosen varierar med de olika undertyperna av hypereosinofilt syndrom.
• Prognosen var tidigare dålig hos dem med svår sjukdom med en genomsnittlig överlevnad på 9 månader.
• Med modern behandling har prognosen förbättrats betydligt. En studie visade 80 % överlevnad efter 5 år.
• Angioödem är en gynnsam prognostisk faktor. Detsamma gäller långvarig eosinopeni som svar på kortikosteroider, vid förhöjt IgE och avsaknad av tecken på myeloproliferativ sjukdom.

Källor

• Roufosse F, Klion AD, Weller PF. Hypereosinophilic syndromes: Clinical manifestations, pathophysiology, and diagnosis. UpToDate, last updated Jul 22, 2022. www.uptodate.com
• Valent P, Klion AD, Horny HP et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2012 Sep;130(3):607-612.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2012.02.019. Epub 2012 Mar 28. PMID: 22460074 PubMed
• Mikhail ES, Ghatol A. Hypereosinophilic Syndrome. 2024 Jan 11. In: StatPearls Internet. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 3826170 PubMed
• Roufosse F, Klion AD, Weller PF. Hypereosinophilic syndromes: Treatment. UpToDate, last updated Nov 30, 2022. UpToDate