Hemokromatos

Bakgrund

• Primär hemokromatos:
  • Primär hemokromatos är en ärftlig, autosomalt recessiv, sjukdom där patologiskt ökad järnabsorption leder till inlagring av järn. Sjukdomen förutsätter att anlag ärvs från båda föräldrarna. Symtomen debuterar ofta i medelåldern. Framförallt lever, pankreas, hjärta, hud, leder och hypofys kan skadas
  • Homozygot för C282Y-mutationen i HFE-genen finns hos >80 % av hemokromatosfallen i Sverige, men hos cirka 8 % finns istället en sammansatt heterozygoti med mutationer i C282Y och H63D
  • Tillståndet ger inte alltid kliniska symtom, men ökande järnöverskott kan över tid leda till irreversibel organskada med allvarlig sjukdom och förkortad livstid
• Sekundär hemokromatos:
  • Förvärvat järnöverskott utan påvisade mutationer i järnregulerande gener
  • Kan förekomma vid bland annat talassemi, myelodysplasier, leversjukdom, högt alkoholintag, metabola sjukdomar, multipla blodtransfusioner och stort järnintag
• Biokemisk vs. klinisk hemokromatos:
  • Biokemisk hemokromatos (ibland kallat asymtomatisk eller "preklinisk") används när ingen sekundär organpåverkan/sjukdom har påvisats
  • Klinisk hemokromatos används när överskottet av järn har orsakat sjukdom

Epidemiologi

• 1/200–300 av Sveriges invånare är homozygota för C282Y-mutationen i HFE-genen, vilket betyder att det i Sverige finns cirka 30 000–50 000 personer som har eller kan utveckla sjukdomen under sin livstid.
• Genens penetrans:
  • Biokemisk penetrans (ökad transferrinmättnad eller s-ferritin) har uppmätts hos 75 % av män och 50 % av kvinnor
  • Klinisk penetrans, mätt som diagnostiserade personer i befolkningen har uppmätts till 1–28%

Etiologi och patogenes

• Nästan alla patienter (cirka 90 %) med ärftlig hemokromatos är homozygota för C282Y-mutationen i HFE-genen på kromosom 6. Sammansatt heterozygoti av två olika genmutationer (C282Y/H63D) förekommer också, men bara i cirka 8 % av fallen.
• Mutationen medför ökat upptag av järn från tunntarmen, men hur det går till är inte väl kartlagt.
• Med ett dagligt ökat upptag på 1–3 mg järn utöver behovet på cirka 1 mg ackumuleras efter cirka 40 år 20–40 gram järn i kroppen mot normalt cirka 4 g.
• Kroppen saknar system för att utsöndra ett järnöverskott, det krävs blodförlust/blodtappning.
• Ackumuleringen av järn sker särskilt i levern, men senare också i andra organ och kan leda till att vävnader förstörs.
• Med ökande järnnivåer stiger också mängden fritt järn som har direkt toxisk effekt på cellerna.
• Det tar tid att utveckla så stora järnlager att organ skadas.

ICD-10

• E83 Rubbningar i mineralomsättningen
  • E83.1 Rubbningar i järnomsättningen

Anamnes

• Hemokromatos i familjen.
• Tidiga symtom:
  • Symtom ses sällan före 30-årsåldern hos män och 50-årsåldern hos kvinnor
  • Många har inga besvär av sjukdomen i den tidiga fasen
  • Trötthet och kraftlöshet är oftast de första besvären
  • Efterhand utvecklar många ledvärk och ledförändringar (artropati):
    • Ofta drabbas andra och tredje MCP-lederna, men också större leder som knän och höfter kan angripas
• Långt framskriden sjukdom:
  • Levercirros och leversvikt
  • Hjärtproblem – kardiomyopati och arytmier
  • Diabetes
  • Ledinflammationer som liknar gikt
  • Nedsatt libido och potens hos män och amenorré hos kvinnor

Kliniska fynd

• I den tidiga fasen ses inga kliniska fynd.
• Artrit, ofta andra och tredje MCP-leden kan vara de första tecknen.
• Sena symtom är tecken på sviktande leverfunktion:
  • Palmarerytem
  • Minskad kroppsbehåring
  • Testikelatrofi, gynekomasti
  • Hepatomegali, splenomegali och ascites
• Insulinkrävande diabetes.
• Hos vissa uppstår hudpigmentering; huden blir grå eller bronsfärgad, bronsdiabetes.

Utredning av hemokromatos

• Kombinationen förhöjd transferrinmättnad (över cirka 45–50 %) i kombination med högt s-ferritin (>500 µg/L) inger misstanke. Förekomst av HFE-genmutation i homozygot eller sammansatt heterozygot form säkerställer diagnosen hemokromatos:
  
  • Upprepade värden med transferrinmättnad >45 % ger misstanke om hemokromatos och föranleder provtagning av HFE-test
  • S-ferritin kan vara normalt, men stiger efter hand. S-ferritin har låg specificitet för hemokromatos, det kan vara förhöjt vid många andra tillstånd, framförallt vid inflammatoriska tillstånd
  • Påvisad mutation utan förändringar i serumvärden räcker inte för att ställa diagnosen
  • Se även förslag på utredning i flödesschema i viss.nu (Region Stockholm)
• Negativt HFE-test utesluter inte hemokromatos, upp till 5 % kan ha hemokromatos trots avsaknad mutationen.
• Vid säkerställd hemokromatos bör förstagradsläktingar (föräldrar om <70 år, syskon och barn) screenas för sjukdomen.

Differentialdiagnoser

• Alkoholorsakad hyperferritinemi:
  • Ferritinstegringen är en markör för högt alkoholintag och ska i sig inte behandlas, åtgärder mot alkoholöverkonsumtion är dock viktigt
  • Vanligen normal transferrinmättnad men den kan vara stegrad vid pågående mycket hög alkoholkonsumtion
• Talassemi:
  • Kan ge förhöjt ferritin, men transferrinmättnaden är normal eller låg
  • Ofta anemi, grav mikrocytos och ökade retikulocyter
• Myelodysplastiskt syndrom:
  • Kan ge förhöjt ferritin, men transferrinmättnaden är normal eller låg
  • Ofta anemi
• Upprepade blodtransfusioner som vid behandling av olika kroniska blodsjukdomar. Varje enhet transfusionsblod innehåller 200 mg järn, och efter 15–20 enheter skall järnstatus kontrolleras och eventuellt kelerande behandling sättas in.
• Intag av höga doser järn över längre tid.
• Dysmetabolt järnöverskott:
  • Ferritinstegring kopplat till metabolt syndrom (fetma, höga blodfetter och diabetes) är relativt vanligt:
  • Om ferritin är >500 µg/L rekommenderas årlig kontroll av ferritin
    • Remittering övervägs om ferritin är >1000 µg/L
    • Transferrinmättnaden är inte förhöjd
  • Samtidig icke alkoholorsakad fettlever (NAFLD)/steatohepatit (NASH) kan föreligga
• Levercirros av annan orsak.

Behandling av hemokromatos

• Första linjens behandling är venesectio (blodtappning).
• Europeiska rekommendationer (EASL) är tappning av 400–500 ml varje till varannan vecka som initial behandling vid s-ferritin över normalvärde.
• Effekten av behandlingen monitoreras med hjälp av hemoglobin, järnmättnad och s-ferritin. S-ALAT värden kan kontrolleras var 4:e vecka.
• Behandlingen bör fortsätta tills s-ferritin ligger <50 µg/L, då järnmättnaden börjar bli normal.
• Underhållsbehandling var 3:e till 4:e månad, beroende på Hb, s-ferritin och järnmättnad.
• Venesectio kan med fördel ske på en blodcentral om patienten uppfyller gällande kriterier för blodgivning.
• Patienten bör finnas på en bevakningslista för att minska risken att tappningar glöms bort.

Egenbehandling

• Normal kosthållning, men utan järntillskott och järnberikad mat, och försiktighet med alkohol (max 1 standardglas per dygn) under initial behandling med venesectio och vid leverpåverkan4

Läkemedelsbehandling

• Kelatkomplexbildare för järn kan i mycket enstaka fall bli aktuellt när venesectio inte kan genomföras.

Komplikationer

• Levercirros:
  • Ett fåtal patienter utvecklar levercirros med ökad risk för levercancer och förkortad livslängd
• Diabetes och hjärtsvikt (kardiomyopati) är numera sällsynta komplikationer.
• Hypopituitarism.
• Artropati.

Prognos

• Om behandling med venesectio kommer igång innan patienten har utvecklat levercirros är överlevnadsprognosen normal.
• Bland personer som insjuknat i medelålder brukar orkeslöshet och trötthet försvinna vid behandling.
• Om ledbesvär eller impotens har uppstått tycks venesectio bara kunna påverka detta i obetydlig utsträckning.
• Om komplikationer som levercirros, diabetes eller kardiomyopati har uppkommit kan den genomsnittliga överlevnaden vara något minskad.
• Vid utvecklad cirros finns det ökad risk att utveckla levercancer.

Källor

• Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V. ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. Am J Gastroenterol. 2019;114(8):1202-1218. PMID: 31335359
• Kane SF, Roberts C, Paulus R. Hereditary Hemochromatosis: Rapid Evidence Review. Am Fam Physician. 2021;104(3):263-270. PMID: 34523883
• Åsberg A, Hveem K, Thorstensen K et al. Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 1108-15. PMID: 11589387
• Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet. 2016 Aug 13;388(10045):706-16. Epub 2016 Mar 12.pmid: 26975792