Viktiga lärdomar från ASH 2024 – Hans Hagberg sammanfattar

Abstrakt 1:  Blinatumomab (blino) som tillägg till primärbehandling av akut leukemi (ALL) hos barn minskar antal återfall.

Den bispecifika antikroppen blino randomiserades som tillägg (2 st 14 dagars infusioner) till standardbehandling hos barn med akut lymfatisk leukemi (ALL) som var i remission. En interim-analys utfördes efter att 1440 patienter hade inkluderats. Studien stängdes på grund av övertygande effekt av blino med bättre sjukdomsfri överlevnad (PFS 96% jämfört 88%). Blino gav inte oroande biverkningar.

Kommentar: Som huvudprövare för ”first in man”-studien av blino i slutet av 90-talet hade jag inte kunnat drömma om att det skulle bli ett så viktigt läkemedel. Vi gav för höga doser under för kort tid och CNS-toxiciteten blev oacceptabel och studien avbröts. Blino låg i träda många år tills man upptäckte att långa infusionstider krävdes för att blino skulle bli hanterbart. 

Denna studie visar att drygt hälften av alla återfall kan undvikas med bara två 14-dagars infusioner med blino. Subkutan beredning är på gång vilket kommer underlätta hanteringen. Som ansvarig för helkoppsbestrålning (TBI), som oftast ges vid återfall av ALL, ser jag fram mot att få färre patienter. TBI är en toxisk ”icke precisionsmedicin” och bör ersättas av bättre alternativ.

Abstrakt 240. Autolog benmärgstransplantation (ABMT) i primärbehandlingen av mantelzonslymfom kan ersättas av BTK-hämmaren ibrutinib (”Triangle-studien”).

Denna stora (nästan 900 pat <65 år) randomiserade studie hade 3 armar uppdaterades, där alla fick rituximab/cytostatika med följande tillägg och resultat efter 3 år:

Överlevnaden var signifikant bättre för de som fick ibrutinib = grupp 2 och 3. Ingen skillnad fanns mellan grupp 2 och 3, det vill säga ABMT lönade sig inte.

Kommentar: MCL gruppen i Sverige ska vara stolta över att vara en viktig del av denna banbrytande studie och på ASH-mötet konstaterades att ABMT inte längre ska ingå i primärbehandling av MCL. Tillägg av BTK-hämmaren ibrutinib till rituximab/cytostatika är ”standard of care”.

Abstrakt 235. Rituximab-ibrutinib är bättre än Rituximab-CHOP för primärbehandling av äldre patienter med mantelcellslymfom (MCL).

Enrich-studien, där Sverige och England var huvudaktörer, randomiserade obehandlade äldre patienter med MCL till R-ibrutinib vs R-kemo, med prövares val vilket var R-bendamustin eller R-CHOP. Av de 397 randomiserade patienterna var PFS signifikant bättre (65,3 vs 42.4 mån) till fördel för R-ibrutinib och skillnaden orsakades av att R-CHOP var sämre än R-bendamustin (PFS 46% vs 59%). Fem-årsöverlevnaden skilde sig inte mellan R-ibrutinib och R-kemo (58% vs 54%). Förmaksflimmer var vanligare hos R-Ibrutinib (6% vs 0,5%).

Kommentar: Slutsatsen i abstrakt att ”R-ibrutinib är ny standard” kan ifrågasättas eftersom R-ibrutinib var likvärt med R-Bendamustin och det var R-CHOP som stod för de sämre siffrorna. R-CHOP är inte vanlig primärbehandling för MCL i Sverige. Vill man ha bästa resultat förefaller det som man ska ge BTK-hämmare + R-bendamustin, enligt EHA-kongressen juni 2024 (LB3439).

Abstrakt LBA-1. CD19 antikroppen tafasitamab (tafa) som tillägg till lenalidomid/rituximab ökar effekten hos patienter med svårbehandlade follikulära lymfom; fas III studien ”inMIND” 

Patienter (n=548) med recediv/refraktärt follikulärt lymfom som recediverat på rituximab-innehållande behandling randomiserades mellan rituximab/lenalidomid +/- tafa. Tafa gruppen hade 57% mindre risk att progrediera, utan att ha fler biverkningar.

 

 

Kommentar: Studien visar att det är meningsfullt att attackera både CD19 och CD20. Eftersom vi i Sverige är vana att ge singel rituximab i primärbehandling är det synd att det saknas rapporter om kombinationen rituxiimab och tafa som primärbehandling. Tafa är ännu inte godkänt i Sverige.

Abstrakt 469. Polivy (CD-79b-antikropp polatuzumab med inbyggt vedotin) istället för vinkristin förbättrar primärbehandlingen av diffust storcelliga B-cellslymfom (DLBCL) 

I en 5-årsuppföljning av Polarix-studien (R-CHOP vs pola-R-CHP som primärbehandling) inkluderades cirka 1000 patienter. Tidigare har bättre progressions-fri överlevnad (PFS 64% vs 59%) rapporterats för pola-R-CHOP. Frågan var om överlevnaden skulle bli bättre med längre uppföljning. Det fanns nu en liten överlevnadsvinst (82% vs 79%), men skillnaden var inte signifikant. Toxicitet var jämförbar mellan armarna. Färre patienter dog av lymfom> 2 år efter avslutad behandling i pola-R-CHP armen (14 vs 23). Ingen skillnad i toxicitet förutom något fler COVID-19-infektioner i pola-armen (6% vs 2%).

Kommentar: Även om ingen signifikans i överlevnad rapporterades, får man ta hänsyn till att recediv-behandlingen förbättrats påtagligt tack vare CAR-T och bispecifika antikroppar senaste åren. Tidigare Polarix-rapport har visat att ålder> 60 år, germinalcenter subtyp (GC) och de med icke-bulkig sjukdom hade störst nytta av pola. Anledning att pola inte använts rutinmässigt i Sverige har varit kostnadsskäl. Det vore intressant att räkna om kostnaderna nu när recediv-behandling blivit dyrare. I Storbritannien rekommenderas pola-R-CHOP som första linjens behandling ”under förutsättning att rabatt ges”.

Abstrakt 338. Tidig behandling med rituximab minskar risken för transformation hos patienter med follikulära lymfom.

Denna studie från Japan (n=292) randomiserade obehandlade patienter med follikulärt lymfom utan behandlingsbehov till rituximab 1 ggr/v 4 ggr direkt eller ”watch and wait” (WW). När WW-patienterna fick behandlingsbehov gavs rituximab i samma dos som i tidiga behandlingsarmen. Efter uppföljning på i genomsnitt två och ett halvt år hade 18 patienter I WW-armen transformerat till högmalignt lymfom jämfört med 9 patienter i tidiga rituximab-armen. 

Kommentar: Detta är den andra randomiserad studie som visar att transformationer minskar av tidig behandling med rituximab. I den tidigare randomiserade studien från England med uppföljningstid >20 år (Ardeshna Lancet 2014, uppdaterad ASH 2022) var antalet transformationer 18% i WW jämfört med 11% hos patienter som fick rituximab vid diagnos. Moderna registerdata stödjer fynden med transformationsfrekvensen på 5% efter 10 år (Florindez, Blood-2023-142:383) jämfört med c:a 10% innan rituximab blev rutinbehandling. ”Watch and wait” är inte längre ett bra alternativ framför allt inte för yngre patienter.

Abstrakt 460.  Kombinationsbehandling med brentuximab-vedotin, nivolumumab (nivo), doxorubicin och DTIC som primärbehandling för låga stadier Hodgkin´s lymfom.

Brentuximab-vedotin, nivolumumab, doxorubicin, DTIC gavs i en fas II studie (n=154 pat) till låga stadier Hodgkin's lymfom, det vill säga utan bleomycin, vinblastin och strålbehandling. I denna studie behövde bara 4% tilläggsbehandling bland annat strålning. Efter 3 års uppföljning var PFS 95%.

Kommentar: Brentuximab-vedotin och PD-1-hämmare vinner terräng och mer och mer talar för att det ska ingå i primärbehandling vilket redan introducerats i Sverige för äldre patienter (Nivo-AVD) och avancerade stadier för yngre patienter (brentuximab-vedotin). Allt talar för att man har största nyttan av PD-1-hämmare om behandlingen ges primärt när patienterna har kvarvarande sjukdom och inte adjuvant. PD-1-hämmare vid andra cancerformer, till exempel melanom, urinblåse- och livmodercancer, har överlägsen effekt vid neoadjuvant behandling jämfört med adjuvant. Det som skaver är att strålbehandling tagits bort. Sveriges erfarenheter av låg dos (20-30Gy) med ”involved field” (avhandling Lagerlöf 2023) efter kort cytostatikabehandling visar bra resultat med minimala biverkningar. En framtida utveckling kan vara att ge PD-1-hämmare + brentuximab-vedotin inför strålning och ta bort övriga cytostatika. 

CAR-T – lymfatiska maligniteter

CAR-T dominerade ASH-mötet utan några banbrytande nyheter men flera intressanta rapporter. Ett nytt begrepp har introducerats, nämligen ”holding therapy", vilket är behandlingen fram till skörd. Därefter kommer ”bridging therapy” fram till CAR-T. Bra ”bridging”, så att sjukdomsbördan är så liten som möjligt, har blivit mycket viktig. ”Holding therapy” har samma syfte.

Abstrakt 524 och 525. CD19 CAR-T är bra för diffust storcelligt B-cellslymfom som transformerat från lågmaligna lymfom

Registerstudien 524 omfattade 1182 patienter varav 338 hade transformerat från lågmalignt lymfom (majoriteten follikulära lymfom). Resultaten var likvärdiga mellan grupperna. Registerstudien 525 omfattade 661 patienter varav 139 var transformerade från lågmalignt lymfom (majoriteten follikulära lymfom). I denna studie hade de transformerade bättre 3 års överlevnad (59% vs 39%).

Kommentar: Transformerade lågmaligna lymfom har i historiska material ofta haft en dålig prognos, vilket ingav oro att CD19 CAR-T inte skulle fungera lika bra som för de novo DLBCL. Dessa resultat talar för motsatsen och kanske beror på att CAR-T-cellerna lättare känner igen ett transformerat lymfom.

Abstrakt 4504. Richtertransformation kan ha nytta av CD19 CAR-T

Även patienter med DLBCL från KLL så kallade Richter-transformation, förefaller ha nytta av CAR-T. I denna studie inkluderades 54 patienter med Richter. Remissionsfrekvensen var 65% varav 50% komplett remission. Median PFS var 24.6 mån. Toxiciteten fr.a CRS föreföll vara värre jämfört med de novo DLBCL som inte var oväntat i denna ofta svårt sjuka sköra patientgrupp.

Kommentar: CD19 CAR-T har inte blivit en framgång för kronisk lymfatisk leukemi ännu. Intressant att transformation möjligen kommer öka intresset.

Abstrakt 114. Lönar det sig att ge bispecifika antikroppar (CD3-CD20) efter svikt på CD19 CAR-T för diffust storcelliga B-cellslymfom

Denna studie från Europa inkluderade 85 patienter och delade upp återfallen i tidiga (<3mån), mellangrupp (4-6 mån) och sena (>6 mån), efter CAR-T. Inte oväntat fanns flest kompletta remissioner av bispecifika antikroppar hos patienter med sena CAR-T återfall (44%), följt av mellangrupp (25%) och tidiga återfall hade sämst resultat (14%).

Kommentar: De första bispecifika antikropparna (CD3-CD20) är nu på marknaden för recidiverande B-cellslymfom. Fortfarande är det oklart i vilken ordningsföljd de ska användas jämfört med andra behandlingar till exempel CAR-T. Sena recidiv efter CAR-T förefaller vara en indikation.

Abstrakt 92. CD19 CAR-T celler modifierade att uttrycka IL-10 förbättrar behandlingen.

Denna kinesiska lilla studie omfattade bara 20 patienter (10 DLBCL, 10 ALL) där CAR-T-cellerna konstruerade att uttryckta Il-10 i syfte att få mer uthålliga CAR-T-celler av bättre kvalitet. Alla patienter uppnådde komplett remission varav 94% kvarstod efter 6 månader.

Kommentar: Nya generationens CAR-T-celler kommer att vara mer effektiva när man kan få fram de mest aktiva T-cellerna med bästa överlevnad. Är Il-10 signalen en sådan väg och värd att utveckla?

Abstrakt 95. CD19 CAR NK celler från navelsträngsblod

TAK-007 är en allogen CD19-NK produkt utvunnen ur navelsträngsblod. I studien ingick 27 mkt hårt tidigare behandlade pat många med recidiv även efter CD19 CAR-T. Låg frekvens ”cytokine-release syndrome” och inga neurologiska biverkningar rapporterades.

Kommentar: Eftersom man kan ha dessa celler ”på hyllan i apoteket” och biverkningsfrekvensen så låg, är konceptet tilltalande. Det blir intressant att följa utvecklingen med resultat från patienter som är i bättre skick.

Abstrakt 91. Cytostatikafri primärbehandling av högrisk aggressiva B-cells lymfom

Studien inkluderade 18 patienter med högrisk-aggressiv lymfom (dubbel/trippel-hit alt DLBCL IPI >3). Efter 2 cykler med zanubrutinib/rituximab/lenalidomide gavs CD19 CAR-T till patienter som svarat på behandlingen, vilket 17/18 gjorde. En patient behövde kompletterande kemoterapi för att uppnå remission. Alla fick sedan CAR-T. Efter uppföljning på 2 år var 16/18 fortfarande i remission.

Kommentar:  Helt kemoterapi-fri behandling, förutom 3 dagar fludarabin/cyklofosfamid före CAR-T-behandling till de mest svårbehandlade patienterna, är imponerande och i framtiden kanske denna modell blir rutin.

Abstrakt 5131. Förbehandling med statiner kan förbättra CAR-T?

En retrospektiv studie omfattande 84 patienter visade att de som hade behandling med statiner hade bättre resultat än patienter som inte hade fått statiner. PFS var 42% vs 31%.

Kommentar: Denna lilla studie är hypotesgenererande. Statiner ger antiinflammatorisk effekt vilket kan vara orsaken till den förbättrade effekten. BTK-hämmare (abstrakt 909) före/under CAR-T har också framförts som behandling som kan vara av värde för att förbättra CAR-T.