Onkologen Hans Hagberg sammanfattar EHA 2023 – med inriktning på lymfom

Jag har följt mötet hemifrån med tillgång till abstracts och deltagit i några utvalda sessioner via nätet. EHA är i skuggan av ASH-mötet i december 2022 och Lugano-mötet juni 2023 vad gäller stora nyheter. Däremot fanns många värdefulla kompletterande studier och uppdateringar av gamla studier.

Rapporten uppdelas i: 

1. CAR-T 
2. Bispecifika antikroppar 
3. ”Antibody construct” (ADC)
4. Nya läkemedel 
5. Övrigt

CAR-T 

Myelom: (S100). Trots rapportens inriktning på lymfom går det inte att undvika rapportering om den första randomiserade studien mellan standardbehandling och CAR-T (cilta-cel) för myelom som samtidigt publicerades världens näst högst rankade kliniska medicinska tidskrift, NEJM.

Cilta-cel reducerade risken för progression/död med 74% hos lenalidomid-refraktära myelom. Cilta-cel-gruppen hade också bättre remissioner mätt med MRD (minimal residual disease) jämfört med standardbehandling. Biverkningarna var de vanliga för CAR-T.

Kommentar: Glädjande att det nu kommer fas III-studier som jämför CAR-T med standardbehandling. CAR-T kommer troligen i och med denna studie bli vanligare i myelombehandlingen (om ekonomin tillåter).

Recidiverande/refraktära aggressiva B-cellslymfom – CD19 CAR-T

1. En metaanalys av publicerade studier (p1398) där 1450 behandlade patienter (3:dje linjen) ingick visade att Yescarta (axi-cel) ger bättre lymfomkontroll än Kymriha (tisa-cel) med sjukdomsfri långtidsöverlevnad kring 40%. Axi-cel hade mer biverkningar i form av ”cytokine release syndrome” (CRS) och neurologiska biverkningar (ICAN) jämfört med tisa-cel. Flera länder har samlat sina CD19 CAR-T behandlade patienter dvs data från ”Real world” tex Italien (p1081) och Frankrike (S260), med liknande resultat (se överlevnadskurva nedan). 

S260 Franska CD19 CAR-T behandlingar. Överlevnad.

Kommentar: Man kan uppenbart inte dra alla CD19 CAR-T cells konstruktioner över en kam. Axi-cel med förstärkaren CD28 verkar fungera på ett robust sätt i alla länder, även i Sverige. Resultatet av alla 67 axi-cel behandlade svenska patienterna följer ovanstående kurva.

B. CD22 CAR-T för patienter med återfall efter CD19 CAR-T (S230).

38 patienter behandlades i en doseskalerad studie. 20/38 patienter uppnådde CR och bara en har fått recediv (medianuppföljning 18,4 mån). Majoriteten (78%) hade en dålig prognostisk faktor i form av förhöjt S-LD. Immunrelaterad hemofagocytos var ett problem i de högsta doserna.

Kommentar: CD22 är en lovande måltavla för CAR-T. Kombinationen CD19/22 CAR-T prövas hos aggressiva B-cellslymfom och kan vara en förbättring jämfört med enbart CD19 CAR-T.  Hos barn med recidiverande akut lymfatisk leukemi publicerades nyligen goda erfarenheter med en kombination av CD19/22 CAR-T (JCO 2023 1670-83). 

C. Uppföljning PET efter CD19 CAR-T (S228) 

 Prognostiska värdet av PET efter CD19 CAR-T med Deauville-skalan (DS) bedömdes studerades. 116 patienter hade upptag mindre än mediastinum (DS 1-3), 52 över mediastinum men mindre/lika med normal lever  (DS4) och 53 upptag mer än normal lever (DS 5)

Uppföljning efter 1 år visade frånvaro av återfall hos 67% för DS 1-3, 42% för DS4 och 8% for DS5. 

Kommentar: Förhoppningen har varit att patienter som är DS 4-5 en månad efter avslutad  CAR-T kan gå över till PET negativitet vid nästa uppföljning men det förefaller vara ovanligt speciellt för DS 5. För dessa patienter måste man börja planera för ytterligare behandling (om möjligt).

D. CD19 CAR-T till patienter med recidiverande primära CNS lymfom (PNCL). Erfarenheter i Frankrike. S232.

25 PNCL med återfall efter standardbehandling fick 19 CAR-T (tisa-cel 16, axi-cel 9). Patienterna hade fått median 3 tidigare linjer cytostatika varav 14/25 benmärgstransplantation. Majoriteten 24/25 var fortfarande känsliga för “bridging therapy”.  Progressionsfri överlevnad efter 1 år var 41% med tendens till platå. Median uppföljningstid 14 månader.

Kommentar: Recidiverande systemisk DLBCL med engagemang av CNS är inte längre kontraindikation för CD-19 CAR-T men CAR-T för recidiverande primära CNS lymfom har ännu inte blivit klinisk rutin. Dessa resultat gör att det finns anledning för svenska CAR-T gruppen att diskutera denna indikation.

2. Bispecifika antikroppar

Många presentationer berörde bispecifika antikroppar fr.a CD3-CD20. Majoriteten var längre uppföljning av tidigare rapporterade studier eller kombination med andra läkemedel.

Follikulära lymfom:  

S 2222: 109 pat med follikulärt lymfom som fick recediv < 24 månader efter primär behandling (POD 24) fick epcoritamab (CD3-CD20) + rituximab + lenalidomid. Nästan alla (97%) svarade på behandlingen och efter 6 månader var 93% fortfarande fria från sjukdom

P 1083 Odronextamab (CD3-CD20) och P 1078 Mosunetuzumab (CD3-CD20) rapporterades lovande resultat hos svårbehandlade recidiverande patienter med follikulärt lymfom

Kommentar: Bispecifika antikroppar kommer bli en viktig behandling för follikulära lymfom och är kandidat för att bli första-handsval om priset blir rimligt. 19 CAR-T har också visat liknande resultat men priset kommer troligtvis vara betydligt högre än bispecifika antikroppar.

Diffusa storcelliga B-cellslymfom (recediv/refraktär sjukdom): 

P118. Uppdatering av epcoritamab (CD3-CD20) i kontinuerlig dos till progress har nu längre uppföljning, median 20 mån (se figur) och FDA har i maj 2023 godkänt indikationen. 

 

P1154. Det finns ingen studie som direkt jämför bispecifika CD3-CD20 antikropp mot CD19 CAR-T men P1154 har jämfört den pivotala CD19-CAR-T studien (axi-cel) Zuma 7 med ovanstående studie. Resultaten var jämförbara. Glofitamab (CD3-CD20) har också visat liknande resultat (New Engl J Med 2022;220-3)

Kommentar: Bispecifika antikroppar konkurrerar med CAR-T. Vilken som kommer bli mest använt kommer bero på långtidsdata dvs grad av platå av överlevnadskurvan.

3. “Antibody construct” (ADC)

Loncusuximab teserine. (Zylonta) P1132 består av en CD19-antikropp med inbyggt cytostatika (teserine). Den pivotala studien (Lotis) som medfört godkännande uppdaterades. Det förefaller som att långvarig sjukdomsfri överlevnad kan uppnås. 

 

4. Nya läkemedel

P1087 Pirtobrutinib

Pirtobrutinib är den senaste i raden av BTK-hämmaren. Pirtobrutinib har en starkare hämning av BTK jämfört med de tidigare tex ibrutinib. 90 patienter med mantelcellslymfom som sviktat på traditionella BTK hämmare behandlades. Majoriteten av patienterna svarade och biverkningarna var inte avskräckande. Studien publicerades i JCO (Wang et al 2023) under kongressveckan.

 

Kommentar: Det finns nu ett handfull BTK-hämmare som används fr.a till patienter med mantelcellslymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Pirtobrutinib kan bli den som vinner. 

P1067 Favezelimib och pembrolizumab för PD-1 refraktära Hodgkin´s lymfom

Favezelimab är en LAG-3 hämmare som tillsammans med PD-1 hämmaren pembrolizumab prövas för patienter som progredierar på enbart PD-1. I denna ”water fall plot” ser man att kombinationen förstärker den immunologiska behandlingen.

 

Kommentar: Snart kommer PD-1 hämmare ingå som första linjen behandling för Hodgkins lymfom eftersom en stor fas III studie visat fördel (Lugano abstract 9 Juni, 33-35). För de få patienter som recidiverar på denna behandling kommer favezelimi/pembrolizumab troligen bli ett alternativ. I Sverige pågår en fas III studie som studerar denna fråga.

5. Övrigt

Behöver man stråla metaboliskt ”tysta” resttumör (”PET-negativa”)hos patienter som fått behandling för mediastinala diffusa storcelliga B-cellslymfom? 

Efter “immunokemoterapi” randomiserades 268 patienter med PET-negativa restttumörer till expektans eller adjuvant strålning. Ingen skillnad av lymfomrecediv mellan grupperna fanns 5 år efter randomiseringen. Enstaka allvarligahjärtbiverkningar observerades i strålbehandlingsgruppen.

Kommentar: Studien stödjer vår kliniska rutin sista åren i Sverige att inte ge strålning vid PET-negativ resttumör. En honnör till gruppen som kunde genomföra studien. Uppsala var med i studien men vi hade svårt för > 5 år sedan att randomisera de få patienter som var aktuella, eftersom patienterna ville ha strålbehandling ”för säkerhets skull” när de fick reda på att de hade en resttumör.