Kongressrapport från ASH - hematologinyheter du inte får missa

ASH (American Society of Hematology) bildades 1958 och håller årliga vetenskapliga konferenser i december, till en början med några hundra deltagare, men fram till 2019 hade mötet expanderat till över 30 000 deltagare. År 2020 hölls mötet helt virtuellt, medan mötet 2021 var en hybrid med föredrag i konferenscentret i Atlanta med direkt- och återutsändningar för registrerade delegater på nätet. Kanske hälften av de många tusen accepterade bidragen presenterades i förinspelade videos med varierande teknisk kvalitet. Kongressavgiften var lika hög (1200 USD för icke ASH-medlemmar vid tidig registrering) för fysiskt deltagande på plats som för enbart videoaccess under december, med möjlighet att köpa till förlängd tid. Själv valde jag att stanna hemma vid skärmen. Rapporter från deltagare på plats i Atlanta uppskattar att antalet deltagare där var ungefär hälften av det vanliga, varför det inte blev trångt, men kanske inte samma utbyte av postersessionerna.

Lymfoproliferativa sjukdomar

Diffust storcelligt B-cellslymfom

Som vanligt presenterades nyheter på de flesta fronter.

Störst uppmärksamhet väckte kanske resultat från de tre första randomiserade studierna med CAR T-celler (chimeric antigen receptor T-cells) med anti-CD19 mot relaps eller recidiv av diffust storcelligt B-cells lymfom (DLBCL), där intressant nog två visade tydligt förbättrade resultat med CAR T-celler jämfört med standardbehandling med högdoskemoterapi med autologt stamcellsstöd, medan en studie inte uppvisade någon skillnad.

Studien ZUMA-7 med axicabtagene ciloleucel (Axi-cel, Yescarta) (Locke et al, abstrakt #2) randomiserade 359 patienter, och event-fri överlevnad var 8,3 månader i studiearmen mot 2,0 månader i kontrollarmen (HR 0.398, p<0.0001), och överlevnaden med median två års uppföljning var i uppnådd vs 35 månader (HR 0.73, p=0.027). Studien blev omedelbart publicerad (doi: 10.1056/NEJMoa2116133).

Studien Transform (Kamdar et al, abstrakt #91) med lisocabtagene maraleucel (Liso-cel) randomiserade 184 patienter som uppvisade ett års event-fri överlevnad på 45 % vs 24 % (HR 0.349, p<0.0001), och total överlevnad 79 % vs 64 % (HR 0.509, p=0.0257).

Studien Belinda (Bishop et al, abstrakt LBA-6) med tisagenlecleucel (Tisa-cel, Kymriah) randomiserade 322 patienter, men här var den eventfria överlevnaden tre månader i bägge behandlingsarmarna (HR 0.95). Även denna studie publicerades direkt (doi: 10.1056/NEJMoa2116596).

Diskrepansen mellan utfallet i dessa studier diskuterades även i en simultan Editorial (Roschewski et al, doi: 10.1056/NEJMe2118899). Viktiga faktorer är sannolikt behandlingen före cellterapi och tumörstatus vid CAR T-cellsinfusionen, då resultaten var dåliga vid progressiv sjukdom. Tiden från inklusion till cellinfusion kan också ha stor betydelse, även om resultaten i USA inte var bättre än de i Europa, trots att mediantiden till infusion i USA var 48 dagar mot 57 dagar i Europa.

Ytterligare en uppmärksammad randomiserad studie vid diffust storcelliga lymfom var primärbehandling med R-CHOP vs pola-R-CHP med utbyte av antikropp till polatuzumab vedotin mot CD79b bundet till ett toxin (Tilly et al, abstrakt LBA-1). Totalt randomiserades 879 patienter, och med drygt två års uppföljning var progressionsfri överlevnad i pola-R-CHP-gruppen 77 % vs 70 % (HR 0.73, p=0.02), medan tvåårsöverlevnaden var identisk, 89 %. Diskussionen tog upp om denna behandling kunde bedömas vara kostnadseffektiv. Även denna studie blev omedelbart publicerad (doi: 10.1056/NEJMoa2115304).

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Många bidrag om kronisk lymfatisk leukemi (KLL) handlade om olika hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK), kombinationer av dessa med BCL-2-hämmaren venetoclax, och om betydelsen av behandlingslängd. Utöver de registrerade BTK-hämmarna ibrutinib och akalabrutinib (Ascend-studien, Jurczak et al, abstrakt #393) finns nu större studier med zanubrutinib (Sequoia-studien, Tam et al, abstrakt #396), och mindre med en fjärde, pirtobrutinib (MK-1026, abstrakt #642), som anses effektiv även vid resistens mot övriga BTK-hämmare.

Två stora studier vid KLL med Nordiskt deltagande presenterades från podiet.

Barbara Eichhorst från den tyska KLL-gruppen presenterade de första resultaten från den stora CLL13/GAIA-studien (abstrakt #71), med 926 patienter i primärbehandling och fyra armar, där venetoclax kombineras med 1) rituximab eller 2) obinutuzumab eller 3) ibrutinib+obinutuzumab, med FCR eller BR (beroende på ålder) som kontrollarm. Aktuell analys avsåg mätbar residualsjukom (MRD) med flödescytometri av blod vid kontrollpunkten 15 månader efter behandlingsstart. Bägge armarna med venetoclax och obinutuzumab hade tydligt bättre MRD-nivåer än standardterapi FCR/BR (omätbar MRD 92 % vs 87 % vs 52 %, p<0.0001), medan, kanske förvånande, venetoclax med rituximab inte var bättre än standardterapi (57 % omätbar MRD, p=0.32). MRD i benmärg var mätbart i något större utsträckning än i blod. Toxiciteten var begränsad, och följsamhet till protokollet god. Många analyser av denna stora studie återstår, inklusive progressionsfrihet och överlevnad.

Carsten Niemann från Rigshospitalet Köpenhamn presenterade (abstrakt #69) den första analysen av Vision HO141, en randomiserad fas II-studie i samarbete mellan HOVON och Nordiska KLL-gruppen. Patienter med recidiverande eller refraktär KLL behandlades i 15 månader med ibrutinib och venetoclax, och de som då uppnått MRD-negativitet randomiserades till fortsatt ibrutinib mot avslutad behandling, med förnyad behandling vid åter påvisbar sjukdom. MRD-positiva patienter fick fortsätta ibrutinib utan randomiseering. 225 patienter har inkluderats, 72 blev MRD-negativa och 125 var MRD-positiva. Efter 27 månader från inklusion är 98 % av de randomiserade progressionsfria, och 92 % överlevande bland de som var MRD-positiva vid 15 månader. MRD-styrd behandling, som den väletablerade vid kronisk myeloisk leukemi, är således ett möjligt koncept även vid KLL.

TP53-mutation eller deletion av korta armen på kromosom nr 17 [del(17)p] innebär sämre prognos vid många sjukdomstillstånd. I abstrakt #394 redovisades data på 140 KLL-patienter med TP53-mutation och/eller del17p som fått primär behandling med BTK-hämmare. Medianuppföljningen var 3.7 år, och 21 (15 %) uppvisade progression, och 7 (5 %) Richter-transformation. Fyra års progressionsfri överlevnad var 73 % (median 6.6 år) och totalöverlevnad 84 %. Allelfrekvensen för muterad TP53 eller andel avvikande celler med FISH hade ingen prognostisk betydelse. Allesandra Tedeschi presenterade kombinationen zanubrutinib + venetoclax som primärbehandling för KLL med 17p-deletion (Sequoia, abstrakt #67).

Klonal hematopoes och patofysiologi

Klonal hematopoes, dvs genmutationer i långlivade blodbildande stamceller som ackumuleras under livet, är av stort intresse. Dessa specifika gener är återkommande muterade vid myeloiska leukemier som myelodysplastiska syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML). Margarete Fabre, Cambridge UK, (abstrakt LBA-2) hade följt 385 äldre individer med mer än tusen prover från en medianålder av 69 år till 81 år. Främst följdes epigenetiska avvikelser, som TET2 och DNMT3A, samt JAK2 och splicing-gener. Allelfrekvensen för dessa muterade kloner ökade med åldern. Mer än 90 % av klonerna tillväxer med en konstant låg hastighet hos äldre, särskilt DNMT3A och TET2, medan JAK2-muterade kloner ofta växer snabbare. DNMT3A och TP53-muterade kloner växer långsamt, ofta kring 5 % per år, och TET2-kloner 10 % per år. Snabbast tillväxer splicing-genmuterade kloner som SRSF2 och U2AF1, som hos äldre kan tillväxa med 50 % per år. Genom att beräkna klonernas tillväxthastighet kan man bedöma tidpunkten för den primära mutationen, som ibland kan fastställas till före födseln. Detta fynd har kunnat styrkas vid studier av äldre enäggstvillingar.
Ibland ses oligoklonal tillväxt utan tydligt drivande mutation, så kallad ’driver-less expansion’.

I ett annat abstrakt (#598) beskrev samma grupp singelcell-studier från individer 0-81 år att oligoklonal hematopoes är regel hos individer över 70 år, och att 30-60 % av blodproduktionen sker från dessa expanderade kloner, många utan kända ’driver’-mutationer. Vid 80 års ålder bidrar dessa mutationer till åldersrelaterad försämring av benmärgsfunktion.

Caroline Watson (abstrakt #599) studerade 34 gener i upprepade prover från 50 patienter som efterhand utvecklade AML. Hon angav fyra vägar hur utveckling från klonal hematopoes till AML kan ske: 1) lineär evolution med successiva mutationer i en enstaka dominant klon, där den första mutationen ofta skett i tjugoårsåldern, den andra tjugo år senare, med overt AML trettio år efter den andra mutationen; 2) klonal interferens, med multipla kloner som tävlar med varandra; 3) statisk evolution av en expanderad klon som väntar på ny mutation, och 4) sen evolution där mutationer sker strax före debut av AML. De första ’driver’-mutationerna kan påvisas femtio år eller fyra år före AML-debut, medan sen evolution, ofta involverande kända AML-gener som NPM1 och FLT3 kan påvisas två år före AML.

Francesco Ferrara, St Louis USA (abstrakt #800) visade att AML-celler vid diagnos uttrycker en immunosuppressiv fenotyp som via bland annat MHC klass II-proteiner påverkar inhibitoriska T-cellsreceptorer, som LAG3. Avsaknad av denna fenotyp medför gynnsam prognos.

Akut myeloisk leukemi

Många nya läkemedel har registrerats för AML under de senaste få åren. Störst intresse fokuseras på venetoclax (ven), som sedan tidigare varit godkänt för KLL och vissa lymfom, men som i kombination med azacitidin (aza) visats vara mer effektivt än enbart aza vid primärbehandling av AML hos patienter som inte bedömts lämpliga för intensiv kombinationskemoterapi. Denna strategi har just godkänts av TLV i Sverige. De positiva resultaten har öppnat frågan om kombinationen aza+ven kan ha en plats även för andra patientgrupper.

Arman Zeidan, Yale (abstrakt #277) rapporterade en ’real-world’ studie jämförande aza-ven mot intensiv kemoterapi. Från en elektronisk hälsodatabas ’Flatiron Health’ omfattande >2,2 miljoner cancerpatienter från >800 kliniker extraherades data på över 7000 AML-patienter som fått sin diagnos i november 2018 till juni 2021. Patienter med promyelocytleukemi och de som deltagit i klinisk studie exkluderades. Patientgruppen som behandlats med aza-ven (n=423) skilde sig väsentligt från de intensivbehandlade (n=659), exempelvis avseende medianålder (74 år vs 58 år, respektive). Genom ’propensity score’-matchning hitta man dock två likvärdiga patientgrupper med 194 patienter vardera och medianåldern 70 år. Det var en betydande fördel för den intensivbehandlade gruppen, avseende komplett remission (65 % vs 48 %, p<0.001) och andel som gick vidare till allogen stamcellstransplantation (23 % vs 9 %, p<0.001), medan totalöverlevnad och relapsfri överlevnad var lika (OS 535 dagar vs 442 dagar, p=0.56). Separat analys av patienter över 60 år, och med censurering vid transplantation gav närmast identisk överlevnad mellan behandlingsarmarna.

Samma hälsodatabas användes även i en annan registerstudie (Matthews et al, abstrakt #795), där aza-ven jämfördes med CPX-351, en liposomal beredning av intensiv kemoterapi som registrerats för behandling av sekundär AML hos äldre. Ven-aza hade givits till 439 patienter och CPX-351 till 217, med medianåldern 75 vs 67 år, respektive. Här var behandlingsresultaten lika, två års överlevnad 28 %, men toxiciteten av CPX-351 var tydligt högre.

Justin Grenet (abstrakt #32) rapporterade liknande real-world data från fyra akademiska centra (Memorial Sloan-Kettering och Cornell i New York, Northwestern i Chicago och Moffitt i Florida). Fokus för analysen var åldersgruppen 60-75 år (median 70 år), där CPX-351 gavs till 152 patienter och aza-ven till 100. Komplett remissionsrat var 59 % vs 54 %, respektive (p=0.41), men betydligt fler CPX-patienter, 48 % gick vidare till SCT, jämfört med 19 % efter aza-ven, p<0.001. Totalöverlevnad visade ingen skillnad, p=0.34. Multivariatanalys visade bättre OS med CPX-351 än med aza-ven om det förelåg TP53-mutation (HR 0.4, p=0.013), men för övriga utfall var HR kring 0.7 och ej signifikant.

Allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation (alloSCT) har sedan 1980-talet utgjort en viktig komponent i behandlingsarsenalen vid AML och många andra tillstånd, men någon strikt prospektiv randomiserad jämförande studie av transplantation vs ingen transplantation har inte kunnat göras. Martin Bornhäuser, Dresden (abstrakt #173) rapporterade studien ETAL1, där AML-patienter 18-60 år, intermediär genetisk risk och tillgänglig matchad stamcellsdonator randomiserades vid uppnådd första kompletta remission mellan konsolidering med alloSCT vs konsolidering med tre cykler högdos cytarabin och möjlighet till alloSCT vid eventuellt återfall. Initialt planerades 356 patienter, men på grund av långsam rekrytering avslutades inklusionen efter 6 år och 143 patienter med medianåldern 51 år. Total överlevnad efter 2 år var 76 % för alloSCT och 83 % för cytarabin-konsolidering (HR 1.25, p=0.5). Sjukdomsfri överlevnad vid 2 år var dock tydligt högre med alloSCT (71% vs 41%, HR 0.52, p=0.01). Dödlighet utan återfall var 9 % med alloSCT och 2 % med cytarabin (p=0.02), och återfall inom 2 år inträffade hos 20% med alloSCT och 57% med cytarabin-konsolidering (p<0.001).
Således förhindrade alloSCT många återfall utan transplantationsrelaterad mortalitet, men tidigt upptäckta recidiv i cytarabinkonsolideringsarmen var oftast väl behandlingsbara, och de flesta av dessa patienter fick alloSCT i andra kompletta remission.

På senare år har alloSCT med en haploidentisk donator, oftast barn eller föräldrar till patienten, varit ett rimligt alternativ, särskilt med tekniken att förebygga graft-vs-Host-sjukdom genom att ge cyklofosfamid några dagar efter infusion av transplantatet för att avdöda alloreaktiva T-celler. En Nordisk randomiserad studie för denna jämförelse har nyligen startat. Alberto Mussetti rapporterade en studie (abstrakt #174) med data från CIBMTR och EBMT-registren om alloSCT vid Hodgkin och andra lymfom hos vuxna under perioden 2010-2019. Resultat av transplantation med haploidentisk donator (n=1843, medianålder patient 46 år) jämfördes med obesläktad HLA-matchad (8 av 8) registergivare (n=312, medianålder patient 53 år). Transplantation med registerdonator var i alla jämförelser bättre än med haplodonator: totalöverlevnad vid 2 år 73 % vs 63 %, p=0.004; progressionsfri överlevnad 2 år 63 % vs 52 %, p=0.017; mortalitet utan återfall vid 2 år 14 % vs 21 %, p=0.02; återfall vid 2 år 22 % vs 27 %, p=0.3; återhämtning av blodstatus snabbare med obesläktad givare; akut och kronisk graft-vs-host-sjukdom bättre. Multivariatanalys visade signifikant fördel för obesläktad donator avseende totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och dödlighet utan recidiv. Ingen analys av ledtid till transplantation redovisades.