Här sammanfattar överläkaren Hans Hagberg höjdpunkterna från ASH

Jag bevakade ASH digitalt och koncentrerade mig på lymfom. Jag har valt ut ett antal presentationer följt av mina kommentarer. Det var inga stora genombrott men jag hittade en rad värdefulla rapporter med bland annat några tänkvärda fynd hos små lymfomgrupper (i slutet av rapporten). Jag kan inte låta bli att börja med det arbete där jag själv medverkade.

Rituximab + lenalidomid jämfört med rituximab för behandling av follikulära lymfom – randomiserad fas II studie (abstrakt 295) 

Rapporten var en Iångtidsuppföljning där behandlingskrävande follikulära lymfom fick rituximab ensamt jämfört med rituximab/lenalidomid. Skandinavien bidrog med många av de 154 patienterna. Eva Kimby var arkitekt bakom studien. 

Rituximab gavs 4+4 till alla och hälften fick R+L, det vill säga tillägg med lenalidomid (15 mg x 1 i totalt 18 veckor). R+L var bättre med signifikant fler patienter som uppnådde komplett remission (49 jämfört med 31) som dessutom var bättre hållbara enligt denna kurva.

 

Kommentar: Flera andra studier har visat att man får tilläggseffekt av lenalidomid till rituximab jämfört med enbart rituximab vid behandling av follikulära lymfom. Denna studie visar att man kan ge lenalidomid under en begränsad tid (18v) vilket inte var fallet för de andra studierna som hade mycket lång behandlingstid. Trots att Sverige var med i studien har regimen märkligt nog inte använts så mycket i vår region.

Ibrutinib (Ibr) + venetoklax (ven) bättre än enbart ibrutinib vid behandling av recidiverande mantelcellslymfom (abstract LBA-2)

Denna randomiserade studie inkluderade 267 patienter som hade följts i genomsnitt 51 månader. Ibr/ven hade högre frekvens kompletta remissioner (57% jämfört med 32%) och bättre progressionsfri överlevnad.

  

Kommentar: Detta var en av de få större randomiserade studierna på ASH 2023 och fick presenteras på ”late-breaking abstract session”. Att det går bättre för kombinationen Ibr/Ven jämfört med enbart Ibr är samma fynd som vid kronisk lymfatisk leukemi (CLL)

PD-1 hämmare (nivolumumab) bättre än BV-AVD hos äldre patienter med avancerat Hodgkin's lymfom (abstrakt 181) 

Äldre patienter (> 60 år) med Hodgkin's lymfom randomiserades mellan standardbehandlingen (AVD) med tillägg av brentuximab-vedotin (BV) eller nivolumumab (N). Studien inkluderade knappt 100 patienter. NAVD gav bättre progressions-fri överlevnad och hade som helhet mindre biverkningar.

 

 

Kommentar: Resultaten för AVD-behandlingen av Hodgkin's lymfom hos äldre är ganska dåliga. Det intressanta med denna studie är att man jämför två nya kurer och fyndet av att N-AVD både har bättre effekt och mindre biverkningar än BV-AVD. Hodgkin-gruppen bör diskutera inför nästa uppdatering av nationella vårdprogrammet.

Autolog benmärgstransplantation (ABMT) för recidiverande/refraktära Hodgkin's lymfom blir mer effektiv om patienten fått PD-1 hämmare strax före ABMT (abstrakt 182) 

Denna registerstudie från USA inkluderade 981 patienter. Kohorten delades upp i 3 grupper: 

1.  195 patienter (CPI-gruppen) fick en PD-1 hämmare + kemo. Även brentuximab-vedotin kunde ha givits.
   
   

2. 312 fick kemo där brentuximab-vedotin ingick.
   
   

3. 474 fick standard kemo. 

Den grupp som fick PD-1 hämmare hade bäst resultat enligt nedan.

 

Kommentar: Detta är ytterligare en studie som visar att PD-1 hämmare är ett värdefullt tillskott för behandling av Hodgkins lymfom. Det finns ingen uppgift om hur många som fick biverkningar efter ABMT i form av PERDS ”peri-engraftment respiratory distress syndrome” som har rapporterats vara ett problem efter PD-1 hämning/ABMT och som vi i Uppsala har haft problem med.

CAR-T (Lisa-Cel) för refraktära/recidiverande ”large B-cell lymphoma” (LBCL) har mindre biverkningar och jämförbar effekt med Axi-Cel (abstrakt 104, 105, 617, 2131) 

Yescarta (Axi-Cel) har dominerat CAR-T för LBCL och förefaller bättre än Kymriha (Tisa-Cel). Nu kommer flera större serier med Breyanzi (Lisa-Cel). Genomgående är att Lisa-Cel har samma resultat som Axi-Cel men betydligt mindre toxicitet både vad gäller cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurologiska biverkningar (ICANS). I en rapport från ett sjukhus (ej randomisering) var den inneliggande vårdtiden 5 dagar för Lisa-Cel jämfört med 14 dagar för Axi-Cel (abstrakt 2131).

Kommentar: Lisa-Cel finns snart på svenska marknaden och kommer förhoppningsvis minska den besvärliga neurologiska toxiciteten som Axi-Cel ger. Randomiserade studier mellan de olika CAR-T produkterna saknas.

Autolog benmärgstransplantation (ABMT) är bättre än CAR-T för återfall av ”large B-cell lymphoma” (LBCL) som uppnår komplett remission på kemoterapi (abstrakt 781).

En registerstudie med 79 patienter som var i komplett remission (CR) innan de fick CAR-T (Tisa-Cel, Axi-Cel eller Lisa-Cel) jämfördes med 281 patienter i CR som genomgick ABMT. PFS var bättre för ABMT enligt nedanstående figur. I subgruppen återfall <12 månader sågs samma resultat.

 

Kommentar: Även patienter med partiell remission på kemoterapi har rapporterats ha bättre resultat med ABMT jämfört med CAR-T (Shadman Blood 139; 1330, 2022). CAR-T för kemokänsliga recidiv kan således ifrågasättas och en randomiserad studie behövs men kommer troligtvis aldrig att utföras då läkemedelsbolagen inte borde vara intresserade. I de randomiserade Transform- och Zuma-7 studierna, som visade fördel för CAR-T jämfört med ABMT för patienter med återfall <12 månader, ingick många patienter som inte var kemokänsliga. 

De goda CAR-T resultaten för refraktära/recidiverande (R/R) mantelcellslymfom står sig med längre uppföljning (abstrakt 106, 107) 

Registreringsstudien med Brexa-Cel (Zuma 2) uppdaterades. Långtidsuppföljning av 95 ingående patienterna visade 50 % överlevnad efter 5 år (abstrakt 106). ”Real world” data från 446 patienter visade resultat som var förenliga med registreringsstudien (abstrakt 107). För dem med P53 mutation gick det lite sämre men ändå förvånansvärt bra.

Kommentar: Brexa-Cel har börjat användas i Sverige. Lisa-Cel är troligtvis ett alternativ till Brexa-Cel enligt Wang och medarbetare Journal Clinical Oncology 1 jan 2024.

BTK-hämmaren pirtobrutinib är en effektiv behandling vid resistens på andra BTK-hämmare t ex ibrutinib för mantelcellslymfom (abstrakt 981) 

Pirtobrutinib är en kraftig selektiv non-kovalent BTK-hämmare.  Hälften av patienterna som sviktade på vanliga BTK-hämmare (till exempel ibrutinib) svarade på pirtobrutinib och behöll effekten i genomsnitt knappt 2 år.

Kommentar: Utvecklingen av BTK-hämmare fortsätter. Även andra lymfom än mantelcellslymfom kan ha nytta av pirtobrutinib tex marginalzonslymfom (abstrakt 1660) och follikulära lymfom (abstrakt 3026). Biverkningarna av pirtobrutinib förefaller inte vara värre än andra BTK hämmare, till och med mindre hjärttoxicitet.

Neurologiska biverkningar av CAR-T (ICANS) orsakas av TAK1-stimulering av mikroglia (abstrakt 100)

Studien använde sig av en musmodell. Tog man bort mikroglia uppkom inga neurologiska biverkningar på de CAR-T behandlade mössen. Då man tog bort TAK1 minskade mikroglia-aktivering och ICANS.

Kommentar: Läkemedel som hämmare TAK1/p38 MAPK signalvägen skulle kunna användas för att undvika neurologiska biverkningar.

CAR-T neurologiska biverkningar (ICANS) kan förebyggas med interleukin-1 hämmaren anakinra (abstrakt 357) 

Profylaktiskt anakinra gavs till 30 patienter som fick lägre frekvens neurologiska biverkningar än förväntat (10% ICANS grad 3). Viktigt att behandlingen sätts in dag 0 och att man höjer dosen successivt vid symtom.

Kommentar: Det finns ett stort behov av läkemedel som kan förebygga ICANS och därmed förkorta vårdtiderna efter CAR-T. Anakinra är ett läkemedel med ganska få biverkningar och är nu det mest lovande läkemedel för att förebygga neurologiska biverkningar.

Gammaglobulin-substitution till de som har hypogamma efter CAR-T ger bättre överlevnad (abstrakt 1738 

Av 582 patienter som fått CAR-T i USA mellan 2015-2022 och hade hypogamma dag 90 undersöktes med avseende om de då fick gamma-substitution eller inte. De som fick substitution (dag 90 ???? 2 år) hade bättre överlevnad.

Kommentar: Infektioner efter CAR-T är ett problem och riktlinjer för gammaglobulin-substitution har saknats. Denna studie bör diskuteras inför nya riktlinjer.

Vad betyder dosreducering av R-CHOP i primärbehandling av DLBCL (abstrakt 68) 

I denna retrospektiva studie ingick 372 pat >70 år. Reducerad R-CHOP definierat som <70% innebar sämre resultat mellan 70-80 år men inte> 80 år. Resultatet kvarstod även när man tog hänsyn till kända prognostiska faktorer i en multivariat analys.

Kommentar: Studien stödjer Sveriges tradition att börja reducera (tex mini R-CHOP) först > 80 år.

Tumör-DNA i blodet bättre än PET/CT för att bedöma remissioner för aggressiva B-cellslymfom (abstrakt 69, 192 m.fl)

Flera rapporter visar att tumör-DNA är bättre än PET/CT för remissions-bedömning. Ett exempel är denna figur från abstrakt 192.

 

Kommentar: Framtiden finns i tumör-DNA. Än så länge är metoden inte praktiskt möjlig men framöver behövs nog inte PET-undersökningar för bedömning av remission utan datortomografi + tumör-DNA blir standard.

Man kan förkorta behandlingen för testikulära lymfom stadium I/II (abstrakt 3115) 

I en retrospektiv studie ingick 43 patienter som fick R-CHOP x 3 medan 96 fick standardbehandlingen dvs R-CHOP x 6.  Nästan alla fick metotrexat intratekalt som profylax. Ingen skillnad hittades i 5-års överlevnad (66% resp. 75%) mellan kort och lång behandling även vid multivariatanalys. CNS-återfall fick 7% utan relation till antal behandlingar med intratekalt metotrexat.

Kommentar: Eftersom patienter med testikel-lymfom är äldre och därmed har större risk för hjärttoxicitet av doxorubicin är det extra värdefullt att kunna ge mindre antal kurer med R-CHOP till denna grupp.

Det lönar sig inte att tillsätta vitamin D till rituximab-behandling av lågmaligna lymfom (abstrakt 606) 

En studie undersökte värdet av D-vitamintillskott till patienter med lågmaligna lymfom som fick rituximab (n=206).  Majoriteten hade follikulära lymfom. Patienterna randomiserades 2:1 mellan 3 års behandling med 2000 IU vitamin D3 jämfört med placebo. Ingen skillnad sågs ens för gruppen med lägst värde av D-vitamin vid diagnos.

Kommentar: Associationen mellan dålig prognos för lågmaligna lymfom och låga D-vitaminnivåer står troligtvis för andra faktorer än D-vitaminbrist, tex tumörberoende faktorer och komorbiditet. 

Primärt CNS lymfom och PD-1 hämning (abstrakt 1723)

Högdos metotrexat följt av underhållsbehandling med nivolumumab 1 ggr/mån x 6 gavs till 14 äldre patienter. Studien visade bättre resultat än historiska erfarenhet med 58% komplett remission och 33% partiell remission.

Kommentar: PD-1 hämmarna har rönt visst hos recidiverande primära CNS-lymfom i mindre studier. Teoretiskt borde behandlingen fungera då primära CNS-lymfom har 9p24:1 ”copy number alteration” som ger överuttryck av PD-1. Nu presenterade PD-1 hämning som led i primärbehandling vilket har visat bra resultat i andra tumörgrupper tex lungcancer. Patienterna var dock följda allt för kort för att bedöma om tillägget är värdefullt.

Låg dos (2x2Gy) till MALT lymfom i magsäcken effektivt (abstrakt 298) 

MALT-lymfom med H.pylori negativ sjukdom (n=24)  fick enbart lokal strålbehandling 2 Gy x 2 mot ventrikeln. Majoriteten 20/24 patienter behövde ingen ytterligare behandling medan 4 patienter fick ytterligare 20 Gy då de inte var i remission efter 3-4 månader. 

Kommentar: Liknande resultat finns för MALT-lymfom i orbita och spottkörtlar. För yngre patienter i Uppsala har vi senare åren reducerat stråldoserna på ovanstående sätt men som skydd också givit rituximab x 4. 

BrCHEP brentuximab-vedotin istället för vinkristin i CHOP) förefaller vara bättre än CHOP för patienter med bröstprotes-associerade lymfom (abstrakt 4439)

De 36 pat med bröstprotes-associerade lymfom som behöver kemoterapi (genombrott av kapseln) svarar bättre på brentuximab-innehållande kemo (BrCHEP) jämfört med de 12pat som fick CHOP

Kommentar: Stödjer Sveriges policy att vara frikostig med brentuximab-vedotin (Adcetris) för patienter med bröstprotes-associerade lymfom.

Rituiximab och splenektomi är likvärdiga behandlingar för patienter med spleniska marginalzonslymfom (abstrakt 4396)

 I en dansk/USA registerstudie ingick 934 patienter som var följda under lång tid. Ingen skillnad sågs mellan de fick rituximab jämfört med de som splenektomerades. Transformation var hela 17% vilket var högre än förväntat.

Kommentar: Varje gång vi väljer första linjens behandling för spleniska marginalzonslymfom diskuteras vilken behandling som är bäst. Med denna studie kan vi koncentrera diskussionen på annat än behandlingseffekt såsom tex patientens önskan.

Alk+ anaplastiska T-cellslymfom kan ha nytta av imatinib (abstrakt 1691)

Av 6 imatinib-behandlade svårbehandlade patienter fick 4 bestående CR (uppföljda median 40 mån). De 2 som inte svarade saknade PDGFR A/B uttryck

Kommentar: Imatinib är en enkel behandling och om dessa resultat står sig i större studier kommer imatinib bli ett värdefullt tillskott i palliativ behandling av alk+ anaplastiska T-cellslymfom

Lacutamab har effekt hos Sezarys syndrom (abstrakt 185)

Lacutamab är en antikropp mot KIR3DL2 (”killer immunglobulin-like receptor”). Denna receptor använder sig T-cellerna i Sezarys syndrom. 56 patienter med svårbehandlat Sezarys syndrom behandlades och remissionsfrekvensen var 37,5% (blod 48%) med median PFS 8 mån.

Kommentar: Det är ett uttalat behov av nya lindrande behandling för Sezarys syndrom. Antikroppsbehandlingen av T-cellslymfom har saknats. Lacutamab blir ett nytt antikropp-tillskott till det nyligen av NT-rådet godkända mogamulizumab (Poteligo).

Lägre dos men längre behandlingstid med brentuximab vedotin rekommenderas för patienter med  mycosis fungoides (abstrakt 1702)

Lägre dos brentuximab/vedotin (0,9 mg/kvm jämfört med standarddos 1,2 mg/kvm) gav färre remissioner (42% jfrt med 65%) men kunde ges under längre tid pga mindre toxicitet och rekommenderades.

Kommentar: Behandlingen av kutana T-cellslymfom är uttalat palliativ och denna studie ger konkreta råd som är användbara.