EHA 2024: Överläkaren Hans Hagberg sammanfattar

Ur ditt perspektiv - vad var mest intressant under EHA?

– Jag har valt ut ett antal presentationer följt av mina kommentarer. Den stora randomiserade Hodgkin-studien (BrECADD vs BEACOPP), där Sverige medverkade, var kongressens stora behållning. Överlevnadsvinsten för bispecifik antikropp (CD20-CD3) + kemoterapi jämfört med enbart CD20 antikropp + kemoterapi för recidiverande aggressiva lymfom var också en milstolpe, säger Hans Hagberg. 

Det händer ju oerhört mycket på lymfom-området. Vad innebär det här för patienterna på sikt?

– Lymfombehandlingen är under snabb utveckling med bispecifika antikroppar, CAR-T och ADC (antibody drug conjugate) som nya behandlingsmöjligheter, säger Hans Hagberg. 

Saknade du något under årets EHA? 

– EHA är i skuggan av ASH och det märks för att antalet presentationer av stor klinisk betydelse är betydligt färre på EHA jämfört med ASH, säger Hans Hagberg.  

BrECADD har bättre effekt och mindre biverkningar än BEACOPP i primärbehandling av avancerade Hodgkin´s lymfom

Abstract S225

Denna stora randomiserade studien (1482 patienter) jämförde experiment-armen BrECADD (brentuximab-vedotin, etoposid, cyklofosfamid, dakarbazin och dexamethason) mot standard-armen BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, vinkristin, prokarbazin och prednisolon). PET/CT efter två kurer avgjorde om totalt fyra eller sex kurer skulle ges. Studien visade att BrECADD hade signifikant bättre 4-års progressionsfri överlevnad (se figur nedan) och minskade antalet återfall med 30 procent. Dessutom kunde färre kurer ges i BrECADD-gruppen. 

Toxiciteten var mindre för de som fick BrECADD med färre dödsfall i biverkningar och bättre livskvalitet. Fertiliteten (abstract S228) studeras i en subgrupp med hjälp av S-FSH.  BrECADD-gruppen hade betydligt bättre återhämtning av FSH, speciellt de äldre. BrECADD-behandlade kvinnor >35 år normaliserade FSH hos 83 procent jämfört med 23 procent för BEACOPP.  Fler barn föddes hos de patienter som fått BrECADD. 

Kommentar: Studien visar övertygande vinster med att föra in brentuximab-vedotin (Adcetris) och dakarbacin i primärbehandlingen för avancerad Hodgkin´s lymfom och bli av med det gonadal-toxiska prokarbazin och lungtoxiska bleomycin. Det är inte ofta en randomiserad studie visar både ökad effekt och mindre toxicitet.

 

Bispecifika antikroppen (CD20-CD3) glofitamab - GemOx ger bättre överlevnad jämfört med rituximab-GemOx hos patienter med recediverande/refraktära diffusa storcelliga B-cells lymfom  (DLBCL)

Late abstract LB3438

Denna 2:1 randomiserad studie (n=274) inkluderade recidiverande/refraktära patienter som inte var kandidater för autolog benmärgstransplantation. R-GemOx (rituximab,gemcitabin, oxalaplatin) är en av de vanligaste använda behandlingarna i denna situation. Glofitamab är en bispecifik antikropp som fäster till CD20 (lymfomcellen) och CD3 (T-lymfocyter). Glofit-GemOx visade fler remissioner och även bättre överlevnad (overall survivial figur). Nackdelen var ökad risk för infektioner (fr.a covid).

 

Kommentar: Detta är den första randomiserade studien som visar överlevnadsvinst för bispecifika antikroppar jämfört med standardbehandling hos patienter med lymfom. Om man ser överlevnadsvinst för recidiverande/refraktära patienter borde CD20-CD3 antikroppar också få plats i primärbehandling. Sådana studier pågår. 

Äldre patienter med mantelcellslymfom (MCL) har nytta av tillägg med BTK-hämmaren acalabrutinib

Late abstract LB3439

Patienter med obehandlad MCL (n=598) randomiserades mellan standard-armen bendamustin/rituximab och experiment-armen bendamustin/rituximab/acalabrutinib. Bendamustin gavs i sex kurer var fjärde vecka och acalabrutinib gavs till progress eller oacceptabel toxicitet. Alla som svarade fick underhåll med rituximab i två år. Patienterna var i genomsnitt 71 år gamla. Uppföljning (median 45 mån) visade att tillägget med acalabrutinib gav signifikant bättre progressionsfri överlevnad (se figur nedan) och tendens till bättre överlevnad. Det var något fler patienter i acalabrutinib-armen som fick förmaksflimmer (3,7 procent jämfört med 1,7 procent) och covidinfektioner (31 procent jämfört med 21 procent). Covid-infektionerna störde studien eftersom det var huvudsakliga orsaken till att acalabrutinib avbröts för tidigt hos 43 procent av patienterna.

 

Kommentar: Denna studie hos äldre MCL-patienter bekräftar värdet av att inkludera BTK-hämmare i primärbehandling vilket tidigare visats med ibrutinib i Triangel-studien som inkluderade yngre patienter. Triangelstudien, där Sverige medverkade, publicerades i Lancet maj 2024 och visar att tillägg med ibrutinib förbättrar behandlingen och att högdosbehandling troligen inte behövs. 

Med tanke på hur många det var som avbröt acalabrutinib i förtid i LB3439 kan man undra huruvida ”tills vidare” behandling behövs. Acalabrutinib har fördelen att vara mindre hjärttoxiskt jämfört med ibrutinib vilket är viktigt för de äldre patienterna. 

 

Intressanta nyheter om CAR-T

Abstract P1420, S240, S241 och S242

Varför CAR-T behandling ger långdragna cytopenier (30 procent) undersöktes i P1420. Benmärgsundersökningar visade att patienter med långdragen pancytopeni hade mer CAR-T celler i benmärgen jämfört med övriga. Teorin är att CAR-T cellerna ger en frisättning av toxiska benmärgshämmande proinflammatoriska cytokiner.

Hur olika undergrupper av lymfom svarar på CAR-T undersöktes i Franska nationella registret. Av de 503 DLBCL som ingick hade 112 transformerats från lågmalignt lymfom. Efter två års uppföljning var överlevnaden 56 procent för de transformerade jämfört med 32 procent för de novo DLBCL (S241). Även de primära mediastinala DLBCL förefaller svara bättre än de novo DLBCL (S240). De 55 patienter med primärt mediastinalt DLBCL som fick ”axi” (Yescarta) hade PFS 69 procent efter 1 år. 

Hur det går för patienter >75 år undersöktes också i det franska registret (S242). Av 1524 behandlade patienter var 125 patienter >75 år.  De äldre hade samma remissionsfrekvens som de yngre men hade betydligt mer toxicitet. Dödligheten i biverkningar var drygt dubbelt så hög som för de yngre (20 procent jämfört med 9 procent).

Kommentar: Sega pancytopenier ofta tillsammans med hypogamma är ett stort problem efter CAR-T. Man kan hoppas på att de kvarvarande CAR-T cellerna i benmärgen som tycks åstadkomma pancytopenin håller lymfomet i schack. Franska nationella registerstudien ger återigen värdefull information. På EHA 2023 visade man att ”axi” (Yescarta) var bättre än ”tisa” (Kymriha) på bekostnad av mer biverkningar. Denna gång finner man två undergrupper där CAR-T är extra värdefull behandling. Genetiken för dessa undergrupper skiljer sig från de novo DLBCL och torde vara orsaken till skillnaden. Åldersfrågan är känslig, men uppenbarligen måste man ta hänsyn till åldern. En dödlighet på 20 procent för patienter > 75 år är skrämmande hög. 

JAK-hämmaren ruxolitinib är lovande för large granular T-cellslymfom (T-LGL)

P1147

Perorala JAK-hämmaren ruxolitinib gavs till 23 patienter med T-LGL. Klinisk nytta sågs hos 68 procent och 45 procent hade komplett/partiell remission som kvarstod hos 70 procent efter två år. Ruxolitinib reducerade inte JAK/STAT signaleringen hos de med STAT3 mutation men däremot hos de med ”wild type” vilket tolkades som att det är effekter på by-stander celler som står för effekten. Ruxolitinib hade dock bäst effekt hos de (hälften av patienterna) med STAT3 mutation.

Kommentar: Ruxolitinib kommer bli ett viktigt tillskott till standardbehandling av T-LGL som nu består av metotrexat alternativt cyklofosfamid. JAK-hämmare är intressant även för andra T-cellslymfom vilket bland annat visats i en stor fas II-studie att JAK-hämmaren golidoctinib hade effekt på olika perifera T-cellslymfom (Song, Lancet Oncology april 2024). 

Kan adjuvant behandling med PD-1 hämmare vara av värde för aggressiva B-cells lymfom?

Abstract S236 och P1198

Två fas-2 studier visade lovande resultat när PD-1 hämmare gavs adjuvant var tredje vecka 18 gånger till högrisk DLBCL i komplett remission på standardbehandling. 

S236 omfattade 109 patienter med dålig prognos (IPI 3). Efter 36 månaders uppföljning var sjukdomsfri överlevnad 88 procent och överlevnad 96 procent vilket var bättre än historiskt uppskattad överlevnad på 79 procent. Permanenta avbrott på grund av biverkningar uppstod hos 17 procent. 

p1198 fann liknande resultat hos samma grupp av patienter. Primärbehandlingen var dose adjusted-EPOCH-R. Hos de 97 patienter som gick i remission var sjukdomsfri överlevnad 92 procent efter median 3,3 årsuppföljning.

Kommentar: Fynden är överraskande eftersom PD-1 hämmare ensamt bara visat marginell effekt hos recdiverande/refraktära aggressiva B-cellslymfom. 

Högrisk diffust storcelligt B-cellslymfom (double-hit, triple-hit, P53-deletion, CD5+, expression MYC/bcl-2) har kanske nytta av dose-adjusted EPOCH-R med ”CNS profylax” (S238)

En studie från Nordiska lymfomgruppen visade 90 procent långtidsöverlevnad hos denna undergrupp av unga patienter (18-64 år) med högmaligna lymfom som har ansetts ha dålig prognos. Patienterna (n=61) fick två kurer R-CHOP, en kur högdos metotrexat, fyra kurer med dosjusterad EPOCH-R och som avslutning 1 kur R-DHAP.

Kommentar: Det finns många icke-randomiserade lymfom-studier med selekterade patienter som visar bra resultat och som sen i randomiserade studier inte visat bättre effekt. Regimen bör således helst prövas i kontrollerade studier innan den blir rutin. I korridorerna diskuterades veckans nummer av New England Journal of Medicine (p 2143-55 Melani) där enbart biologiska läkemedel visade förvånansvärt bra resultat hos högrisk DLBCL med återfall.  Kombinationen venetoklax, ibrutinib, obinutuzumab, prednison och lenalidomide (VIPOR) gav långvarig remission hos 34 procent vilket väcker tanken på att föra in mer biologiska läkemedel i primärbehandling och inte bara CD20 hämmare.

Hans Hagberg, docent och överläkare, onkologiska kliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.