ASH 2022: Myelom - ett steg närmare normalisering av livslängden

Antikroppsbehandling i kombination

Daratumumab (DARA) är en human IgG monoklonal antikropp riktad mot CD38 (cellyta markör på myelom cellen) med en direkt tumör och immunmodulerande verkningsmekanism.

På kongressen presenterades uppdatering av MAIA studien med cirka sex års uppföljning. Patienter med ny diagnos av myelom som inte var kvalificerade för stamcellstransplantation (pga hög ålder eller annan sjuklighet) lottades till behandling med DARA+lenalidomide och dexametasone (Rd) eller enbart Rd, totalt 737 patienter (D-Rd, n = 368; Rd, n = 369). 

 Tillägget av DARA resulterade i cirka två års skillnad i sjukdomsfria överlevnaden, medianöverlevnad var inte uppnådd för D-Rd jämfört med drygt 5år för Rd.  Denna studie har lagt grunden till att använda D-Rd som standard för första linjens behandling hos äldre patienter med myelom. 

I samma kongress presenterades några studier som jämför kombinationen av bortezomib (velcade), lenalidomide (revlimid) och dexametason (kortison) med eller utan daratumumab - generellt något bättre resultat redovisades med tillägget av daratumumab.

Bispecifika antikroppar med olika mål på cellytan 

 Bispecifika antikroppar är en grupp av läkemedel framför allt mot cancer men kommer att utvecklas mot andra sjukdomar så som kronisk inflammatoriska sjukdomar, det är en typ av immunterapi. Bispecifika antikroppar anses vara en "off-the-shelf" immunterapi, d.v.s. tillgängliga för alla utan särskilda förberedelse till skillnad från “Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)”.En bispecifik antikropp är utformad för att känna igen två olika proteiner (markörer på cellytan), 1 på cancerceller och en annan på en immuncell (så som T- eller NK cellerna). Bispecifika antikroppar för samman dessa två celler, vilket gör att immuncellerna kan känna igen och döda cancercellerna.

Teclistimab: 

binder till ett protein på cancerceller (BCMA som är ett protein som finns i stort antal på ytan av multipelt myelomceller) och ett protein på en typ av immune-cell som kallas T-cell.

I MajesTEC-1 studien, en fas 1 studie på patienter som inte hade ett annat behandlingsalternativ, 104 av 165 deltagare (63%) svarade på behandlingen, vilket innebär att de hade mindre cancer än när de påbörjade behandlingen, inklusive 65 deltagare som var cancerfria (uppnått så kallad komplett respons). 

Biverkningar

Infektioner: personer med multipelt myelom är redan mer benägna att utveckla infektioner jämfört med normalbefolkningen, och läkemedel som teclistamab som orsakar minskat antal vita blodkroppar och låga nivåer av antikroppar (försvarar kroppen mot infektioner) kan ytterligare öka risken för infektion. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) inträffade hos 119 studiedeltagare (72,1%). Det varade vanligtvis i ~2 dagar och inträffade oftast tidigt i behandlingen, under den tiden vårdades patienterna på sjukhus för observation som är en rutinåtgärd vid start av immunterapi. Cytokinfrisättningssyndrom var lindrigt eller måttligt hos alla utom 1 av deltagarna. Det betyder att deltagarna hade feber och kan också ha haft sänkt blodtryck eller låga syrenivåer i blodet, symtom som kan lindras enkelt. 

Dessa resultat tyder på att teclistamab skulle kunna användas för patienter som har begränsade behandlingsalternativ och ledde till godkännandet av teclistamab för användning hos patienter med myelom. 

Elranatamab:

Är en annan bispecifik antikropp som binder BCMA och T-celler, där verkningsmekanismen 

Liknar den av teclistimab. MagnetisMM-3 studien, en fas 1 studie, presenterades på ASH mötet, 123 patienter deltog och 61% av de svarade på behandlingen, biverkningsprofilen liknar den som man såg vid användning av teclistimab. 

Talquetamab:

Talquetamab är en ny, förstklassig, tillgänglig, bispecifik antikropp riktad mot ett nytt antigenmål kallat GPRC5D (en annan markör på cellytan än BCMA) och T-celler. I MonumenTal-1 studien, också en s.k. fas 1 studie, 285 patienter med myelom deltog varav 71–74% svarade på behandlingen, återigen biverkningarna liknar ovan nämnda preparat med cirka 79% av patienterna utvecklade Cytokinfrisättningssyndrom vid behandlingsstart. 

54 av patienterna hade behandlats med BCMA riktade preparat (CAR-T eller bispecifika antikroppar), trots detta, 62% svarade på talquetamab.  Dessa resultat ger hopp till myelompatienter som tidigare behandlats med teclistimab, elranatamb eller CAR-T och slutat svara på dem eller inte svarat överhuvudtaget på dessa.

Cervostamab:

Som talquetamab riktas cervostamab mot en annan cellyta markör än BCMA nämligen FcRH5 och T-celler. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) är den vanligaste biverkan på bispecifika antikroppar, oftast grad 1 endast feber som behandlas med febernedsättande), grad 2 är feber samt lågt blodtryck och/eller minskad syrsättning (behandlas med vätskeersättning och/eller nasal syrgas), grad 3 som kräver bland annat blodtryckshöjande läkemedel och grad 4 (behov av intensivvård) som endast drabbar 1–3% av myelom patienterna i samband med bispecifika antikroppar.  

 I en studie som presenterades på ASH 2022, i ett försök att minska risken för CRS så förbehandlade patienterna med tocilizumab (anti-IL6 receptorantikropp), ett preparat som används för att dämpa ner inflammation såsom i samband med bland annat COVID-19 infektioner och vid olika reumatiska åkommor. Patienterna behandlades med tocilizumab två timmar innan start av cervostamab, detta resulterade i minskad risk att drabbas av grad 3–4 CRS från 34 till 16%. 

 Så som talquetamab kan cervostamab för myelompatienter som tidigare behandlats med teclistimab, elranatamb eller CAR-T och slutat svara på dem eller inte svarat överhuvudtaget på dessa.