ASH 2020: Nya behandlingar vid multipelt myelom – ett steg närmare normal livslängd

Den årliga hematologikongressen ASH genomfördes detta år som en virtuell konferens på grund av den aktuella covid-19-pandemin. Genom web-föreläsningar kombinerat med publicering av kongress-sammanfattningar (abstracts) presenterades flera intressanta nyheter av betydelse för patienter med myelom. Min bevakning gäller i första hand området multipelt myelom.

“Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)”

Chimära antigenreceptorer (CAR-T) är receptorproteiner som har konstruerats för att ge T-celler en ny förmågan att rikta in sig på ett specifikt protein. Receptorerna är chimära eftersom de kombinerar både antigenbindande och T-cellaktiverande funktioner med dels en enda receptor.

Utgångspunkten för CAR-T-immunterapi är att modifiera T-celler för att känna igen cancerceller och därmed effektivt förstöra dem. Man skördar T-celler från den egna blodbanan (autologt), förändrar dem genetiskt och återför till patienterna. Därefter riktar dessa celler in sig mot tumörvävnad.

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) är en form av systemiskt inflammatorisk reaktion som kan utlösas av en mängd olika faktorer som infektioner och vissa läkemedel bland annat CAR-T. CRS är en allvarlig komplikation av CAR-T som i värsta fall kan leda till döden.

Uppdaterade resultat från CRB-401 Studie av Ide-cel; bland 62 patienter med multipelt myelom som behandlades med ide-cel i denna studie var den totala svarsfrekvensen 76 procent. Median progressfri överlevnad var 8,8 månader med en medianuppföljning på 14,7 månader.

Analyser av Pivotal KarMMa-studie: Undergruppsanalyser av Ide-cel-resultat hos högrisk- och äldre patienter och hälsorelaterad livskvalitet; I analysen av 128 patienter visade ide-cel djupgående och långvarig respons hos majoriteten av undergrupper, inklusive de med högrisk.

En separat undergruppsanalys genomfördes för att utvärdera resultaten av behandling med ide-cel hos äldre patienter, av de 128 patienter som behandlades med ide-cel i KarMMa-studien var 45 patienter (35 procent) i åldern ≥65 år och 20 patienter (16 procent) var i åldern ≥70 år. Svarsfrekvensen för båda åldersgrupperna var jämförbar och överensstämmer med den totala ide-cel-behandlade populationen.

CARTITUDE-1 är en annan så kallad CAR-T studie som presenterades på ASH 2020. Den totala svarsfrekvensen på behandlingen var cirka 95 procent. Dessvärre inträffade tio dödsfall under studien; de flesta på grund av CRS. Preliminärt resultat från denna fas 1b / 2-studie indikerar att en enda dos av cilta-cel leder till tidiga, djupa och hållbara svar. Ytterligare studier med cilta-cel i andra multipelt myelom-populationer pågår.

“Bispecifika antikroppar hos patienter där ingen annan behandling har varit effektiv”

En mycket viktig rapportering av responsdata från flera så kallade BiTe (bispecific T-cells engager) presenterades. BiTe representerar ett nytt terapeutiskt alternativ för patienter med multipelt myelom. BiTE-antikroppar kan samtidigt binda till två olika epitoper (cellyta markörer), på tumörspecifika T-celler (immunceller) och en specifik ytmarkör på myelomceller. Kombination av dessa bindningsytor leder till mötet mellan tumörcellen och en mördande T-cell. Resultatet blir ett T-cells beroende dödande av myelomceller. Flera tidiga studier presenterades med mycket lovande data som visar på potentialen av behandlingen som förmår patientens egna T-celler att bekämpa myelom sjukdomen.

Flera studier som utnyttjar BiTe teknologin presenterades. I alla dessa studier pågår en dosökning av studiedrogen (slutliga dosen är inte bestämd). Alla studier nedan visade på en hanterbar säkerhetsprofil (lätta biverkningar), uppmuntrande aktivitet och en gynnsam profil hos patienter med multipelt myelom. Dessa fynd stödjer ytterligare utvärdering samt utveckling av dessa läkemedel. Sammanfattning av några av de studier som presenterades är:

Talquetamab; har givits i en fas 1 studie till patienter med multipelt myelom som i median genomgått sex tidigare behandlingslinjer. De vanligaste rapporterade biverkningen var en mild CRS vid första behandlingen.

Talquetamab gavs en gång/vecka, trots att den slutgiltiga dosen fortfarande är okänd, svarade 78 procent av patienterna på behandlingen. Svar på behandlingen uppnåddes inom tre till fyra veckor. Den uppmuntrande kliniska aktiviteten stödjer utveckling av medicinen som ensam behandling men även i kombination med andra etablerade läkemedel mot multipelt myelom.

AMG 701 är en anti-B-cellmognadsantigen (BCMA) kombinerad med en T-cell-”engager”. Medicinen gavs intravenöst varje vecka i fyra-veckors cykler fram till sjukdomsprogression. 75 patienter är hittills behandlade med AMG 701. CRS som biverkning gav mestadels lätta och snabbt övergående symtom. Sjukdomsfrihet hos patienter som svarat på behandlingen är cirka två år men kan bli betydligt längre när studien är slututvärderad. Vid den senaste bedömningen hade 14 av 17 patienter svarat (83 procent).

Teclistamab är resultatet av kombinationen mellan en annan BiTe som utnyttjar BCMA och T-cell engager (bispecifik antikropp). Denna studie pågår bland annat på Karolinska sjukhuset sedan tre år tillbaka. I kongressen presenterades data subkutan (sc) administration, ett lättare sätt att ge behandlingen jämfört med intravenöst. Sammantaget var medianåldern på patienterna 64 år och patienterna hade i median sex tidigare behandlingslinjer. Med den utvalde dosen på 1500 µg/kg hade sex av sex patienter svarat på behandlingen. Slutsatsen från presentationen var; Teclistamab har en hanterbar säkerhetsprofil som inkluderar CRS av låg grad och låg frekvens av allvarliga infektioner med djupa och hållbara behandlingssvar. Den uppmuntrande toleransen och effekten av teclistamab stödjer genomförandet av den planerade fas 2-studien.

De nya behandlingsmetoderna med BiTe kommer inom kort att bli standard; glädjande visar dessa studier en mycket bra svarsfrekvens med en extrem lång progressfri överlevnad. Sannolikt leder behandlingen till en markant överlevnadsvinst och hanterbara biverkningar. Det må betraktas som ett genombrott för denna svårt belastade patientgrupp (inte svarat på flertal godkända läkemedel). Eftersom alla dessa BiTe studier visar extremt bra resultat, kommer de att vara godkända på den amerikanska marknaden redan nästa år och därefter även i Europa.

“BCL-2 hämmare, Venetoclax”

Prognosen för multipelt myelom har förbättrats efter utvecklingen av nya läkemedel, såsom proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel, men många patienter är resistenta mot befintlig behandling. Venetoclax är en selektiv, oralt tillgänglig hämmare av BCL2, som visar effekt vid inte bara monoterapi utan också som kombinationsbehandling. Den är särskilt effektiv hos de patienter som bär på en specifik kromosomförändring t(11; 14) som återfinns in hos cirka 15 till 20 av alla patienter med multipelt myelom.

I en studie där forskarna kombinerat Venetoklax med antikroppen ’Daratumumab’ hade totalt 77 procent av de multipelt myelom patienter med t(11;14) svarat men endast 15 procent av de som inte hade den kromosomförändringen. I en tidigare studie hade endast 40 procent av de patienter med t(11;14) svarat på venetoclax som ensam behandling. Sammanfattningsvis verkar Venetoclax vara en lämplig behandling för multipelt myelom-patienter med t(11;14) och effekten verkar förstärkas i kombination med andra läkemedel såsom Daratumumab.