Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)

Bakgrund

• Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en heterogen sjukdom som karakteriseras av hyperandrogenism, anovulation/oligoovulation och polycystiska ovarier (Rotterdamkriterierna).

Epidemiologi

• Prevalensen PCOS är 6–16 % för kvinnor i fertil ålder.
• Prevalensen varierar beroende på olika diagnoskriterier och olika etniska grupper.

Etiologi och patogenes

Arv

• Det finns belägg för att PCOS drabbar kvinnor med genetisk predisposition i kombination med fysisk inaktivitet och övervikt.
  
• Fysisk inaktivitet, övervikt och fetma triggar PCOS:
  • Övervikt och fetma är inte orsak till PCOS, även normalviktiga kvinnor kan ha PCOS

Insulinresistens

• Kvinnor med PCOS har ökad förekomst av insulinresistens och diabetes typ 2 jämfört med ålders- och BMI-matchade kontroller.

Hyperandrogenism

• Kvinnor med PCOS har högre androgennivåer genom hel livet jämfört med kvinnor utan PCOS.
• Hyperandrogenism ger akne, ökad behåring (armar, ben, mellan brösten, från pubes i mittlinjen till umbilicus, skäggväxt), android kroppsform (ofta midja-höfter-förhållande >1), androgent håravfall.

Oligo-och/eller anovulation

• Visar sig som oregelbundna menstruationer.
• Ofta är menstruationen mer eller mindre normal de första åren efter menarke, men senare kommer den allt mer sällan.
• Eftersom östrogenet från ovarier och fettvävnad inte stabiliseras av postovulatoriskt progesteron, upplever dessa kvinnor ofta oförutsägbara, kraftiga och långvariga blödningar.

ICD-10

• E28.2 Polycystiskt ovariellt syndrom

Diagnoskriterier

Internationellt konsensus – Rotterdamkriterierna

• Minst 2 av 3 kriterier måste uppfyllas för att ställa diagnosen PCOS och differentialdiagnoser ska
  uteslutas.

Polycystiska ovarier

• ≥20 folliklar/ovarium mellan 2–9 mm i diameter i det största snittet eller
• Ökad ovarievolym (≥10 mL).
• Kräver användning av modern ultraljudsskanner.

Oregelbunden menstruation/ovulatorisk dysfunktion

• Från 1–3 år efter menarke: cykellängd <21 dagar eller >45 dagar.
• >3 år efter menarke: <8 perioder/år eller cykellängd <21 eller >35 dagar.
• Blödningskalender kan vara till hjälp.

Hyperandrogenism

• Biokemisk:
  
• Fritt androgenindex, FAI >0,05–0,1 innebär biokemisk hyperandrogenism:⁸
  • FAI (= S-totaltestosteron/S-SHBG)
• Klinisk:
  • Tonåringar: Svår akne eller hirsutism
  • Vuxna: Ihållande akne eller hirsutism eller håravfall av manlig typ
  • Hirsutism: modifierad Ferrimann-Gallwey poäng (mFG) ≥4 (hos nordiska kvinnor), ≥6 i några andra etniciteter
  • Manligt håravfall: Ludwig visual scale kan användas för gradering

Anamnes

• Viktökning är ofta relaterad till symtomdebut eller symtomexacerbation.
• Finns PCOS, oregelbunden menstruation och infertilitet hos kvinnliga släktingar?
• Infertilitet, eventuellt tidiga missfall?
• Hormonella preventivmedel (kombinerade orala preventivmedel) kamouflerar symtomen.

Kliniska fynd

• Kroppsbyggnad – övervikt, central fetma ("äppelform") indikerar androgen fettfördelning (även hos relativt normalviktiga personer).
• Hirsutism – ökad manlig typ av hårväxt (skägg, mustasch), hårväxt på bröstet, buken och ryggen, inre låren, se modifierad Ferriman-Gallwey poäng.
• Hår – manligt håravfall, vikar, tunt hår, se Ludwig visual scale.
• Hud – akne, acanthosis nigricans.
• OBS! Ren virilisering med förstorad klitoris och mörk röst är inte typiskt för PCOS (kräver högre testosteronnivåer än vad som vanligtvis ses vid PCOS). Om sådana tecken uppträder bör androgenproducerande tumörer uteslutas.

Utredning av PCOS

Primärvård

• Vid amenorré utesluts graviditet med u-hCG.
• Kontroll av blodtryck och HbA1c eller fasteglukos, särskilt vid övervikt.
• Från och med 40-årsåldern bör även dyslipidemi, även hos normalviktiga, kontrolleras.
• Utredning av PCOS sker ofta hos gynekolog då även vaginalt ultraljud kan göras.

Gynekolog

Biokemiska prover

• Vid hirsutism, men regelbunden menstruation:
  • Total testosteron och SHBG i serum:
    • Vid PCOS är testosteron lätt förhöjt och SHBG lågt
    • Fritt androgenindex, FAI (= S-totaltestosteron/S-SHBG):
      • FAI >0,05–0,1 innebär biokemisk hyperandrogenism
    • Kraftigt förhöjt testosteron (>6 nmol/L) kan vara tecken på androgenproducerande tumör i ovarier eller binjurar
    • 17-OH-progesteron för att utesluta sent debuterande CAH (kongenital adrenalhyperplasi) hos unga kvinnor
• Vid anovulation/oligoovulation kompletteras med:
  • LH, FSH, prolaktin, TSH, FT4 och antimϋlleriskt hormon (AMH):
    • Vid PCOS är FSH är lågt/normalt och LH är normalt/lätt förhöjt. Ökat LH/FSH-förhållande (>2–3) stärker diagnosen, men är inte diagnostiskt
    • TSH, FT4 och prolaktin kontrolleras för differentialdiagnostik
    • Nivån av AMH är ofta förhöjd vid PCOS, men är inte diagnostiskt
• Vid BMI >27:
  • HbA1c eller fasteglukos

Vaginalt ultraljud

• Kan påvisa PCO, men krävs inte för att ställa diagnosen PCOS.
• Bedömning av endometrietjocklek vid oligo-/amenorré.

Differentialdiagnoser

• Fysiologiskt förekommande oligo-amenorré hos tonåringar.
• Amenorré på grund av graviditet.
• Hypotalam amenorré orsakad av till exempel hård träning eller viktnedgång.
• Prematur menopaus.
• Hyperprolaktinemi.
• Hypotyreos.
• Mb Cushing.
• CAH (kongenital adrenalhyperplasi).
• Androgenproducerande tumörer.

Behandling av PCOS

• Behandlingsbehovet beror på patientens livsfas, livssituation och preferenser.
• Merparten av behandlingen kan ske i primärvård, eventuellt i samarbete med gynekolog.
• Vägledning, råd och behandling av symtom kan ges oavsett om diagnosen är bekräftad.
• Man bör vara medveten om samsjuklighet och aktivt fråga för patientens långsiktiga hälsa. Problem relaterade till negativ kroppsuppfattning och psykisk hälsa bör tas om hand.
• På grund av den ökade risken för graviditetskomplikationer bör rådgivning inför planerad graviditet ges.

Egenbehandling

• Optimal vikt är BMI <25 kg/m² även för kvinnor med PCOS.
• Vid barnönskan är det rekommenderade målet för viktminskning åtminstone BMI <32,5 kg/m², helst <28,0 kg/m²:
  • Kost med högt innehåll av grönsaker, grova spannmål, fisk, magert kött och magra mejeriprodukter rekommenderas
  • Intag av kolhydrater med lågt glykemiskt index
• Fysisk aktivitet har i olika studier visat en positiv effekt på fasteinsulin, blodsockernivåer, triglycerider och blodtryck hos kvinnor med PCOS.

Läkemedelsbehandling

Vid graviditetsönskan

• Tablett metformin 850 mg x 2 (eventuellt x 3):
  • Bör övervägas utöver kost- och livsstilsförändringar vid övervikt och nedsatt glukostolerans
  • Inte lika effektivt som letrozol
  • Kan bidra till normalisering av insulinresistens, minska s-testosteronnivåer, eventuellt ge viktminskning och förbättra chanserna för graviditet
  • Ökar ägglossningshastigheten och chansen att bli gravid
  • Behandling före och under IVF/ICSI ökar chanserna till levandefödda barn
  • Verkar inte minska antalet missfall
  • Bör avbrytas om graviditet upptäcks
• Tablett letrozol:
  • Första linjens behandling (förskrivs av gynekolog)
  • Graviditet ska uteslutas innan start (detta ska anges på recept och patientinformation)
• IVF-behandling.

Ingen graviditetsönskan

• P-piller/piller (östrogen + gestagen):
  • Lägsta effektiva dos som rekommenderas (20–30 µg etinylestradiol)
  • Bra effekt mot akne och minskar hirsutism (effekt ses först efter 6–12 månaders behandling)
  • Skyddar mot endometriedysplasi och endometriecancer
  • Kan användas i kombination med metformin
  • Något ökad risk för tromboembolism
  • P-piller med förlängd cykel är också ett alternativ
• Gestagen:
  • Vid amenorré: cyklisk behandling med tablett medroxiprogesteron eller tablett noretisteron 10 mg dagligen i 10–12 dagar var 3:e månad
  • Skyddar endometriet mot ensidig östrogenstimulering och endometriedysplasi/cancer, där p-piller inte är ett alternativ
  • Bidrar endast till reglering av blödningar, har ingen effekt på hirsutism
  • Det rekommenderas minst 4 bortfallsblödningar/år om inte gestageninnehållande preventivmedel (som kan orsaka amenorré, men skyddar endometriet) används
• Metformin:
  • Bör övervägas utöver kost- och livsstilsförändringar hos vuxna kvinnor med PCOS och BMI >25 kg/m²
  • Kan användas som tillägg till p-piller
  • Har liten eller ingen effekt på akne och hirsutism och är inte ett "bantningspiller"

Annan behandling

• Laserbehandling för hirsutism:
  • Mest bestående effekt
  • Mest effektiv på kvinnor med mörkt hår och ljus hy
• Elektrolys av hårsäckar:
  • Ingen permanent effekt, kan orsaka ärrbildning
  • Behandlingen bekostas vid PCOS-diagnos av patienten

Förebyggande behandling

• All forskning pekar på att det är viktigt att:
  • Förebygga fetma (den viktigaste förebyggande åtgärden)
  • Undvika viktökning
  • Vara fysiskt aktiv (oavsett BMI)
  • Sluta röka
• Förebygga diabetes, hjärt-kärlsjukdomar:
  • Kvinnor med PCOS har en ökad förekomst av insulinresistens, metabolt syndrom och en mångfaldigt ökad incidens av diabetes
  • Det finns god dokumentation för att både pre- och postmenopausala kvinnor med PCOS (särskilt överviktiga) bör screenas för typ 2-diabetes vid diagnos, därefter vart 1–3 år
  • Kvinnor med PCOS och BMI >25 bör screenas för högt blodtryck och dyslipidemi vid diagnos och sedan kontrolleras utifrån individuell kardiovaskulär riskprofil

Prognos

• Livslängd för kvinnor med PCOS är som genomsnittet.
• Infertilitet kan vara ett problem, men goda möjligheter till behandling finns.
• En svensk studie visade att kvinnor med PCOS föder barn i samma utsträckning som andra, och att 74 % av förlossningarna bland kvinnor med PCOS följde en spontan graviditet.
• En undergrupp har betydande insulinresistens och perifer kompensatorisk hyperinsulinemi, somliga utvecklar typ 2-diabetes.

Källor

• Siddiqui S, Mateen S, Ahmad R, Moin S. A brief insight into the etiology, genetics, and immunology of polycystic ovarian syndrome (PCOS). J Assist Reprod Genet. 2022 Nov;39(11):2439-2473. doi: 10.1007/s10815-022-02625-7. Epub 2022 Oct 3. PMID: 36190593
• Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol. 2011 Apr;7(4):219-31. Epub 2011 Jan 25. PMID: 21263450
• International evidence- based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Monash University on behalf of the NHMRC, Centre for Research Excellence in PCOS and the Australian PCOS Alliance; Melbourne:2018
• Hudecova M, Holte J, Olovsson M, Sundström Poromaa I. Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod. 2009 May;24(5):1176-83. PMID: 19168874