Hjärtsvikt

Diagnos (ESC guidelines) (1):

 

Kardiomyopati är en sjukdom med följande definition:

Myokardsjukdom (till exempel ischemisk eller idiopatisk dilaterad) associerad med kardiell dysfunktion och oftast hjärtsvikt.

Typer och terminologi (se figur 1):

HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction) = systolisk hjärtsvikt, EF ≤ 40 procent

Figur 1. Forresterdiagram för hemodynamisk indelning vid hjärtsvikt.

• HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction), EF ≤ 40 procent

• HFmrEF (Heart Failure with mildly-reduced Ejection Fraction), EF 41 - 49 procent

• HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction), EF ≥ 50 procent 

• Diastolisk hjärtsvikt: EF ≥ 50 procent samt diastolisk dysfunktion och/eller vänsterkammarhypertrofi och/eller förstorat vänster förmak på eko och/eller förhöjt NT-proBNP. Denna typ av hjärtsvikt står för nästan 50 procent men är gravt underdiagnostiserad.

• Vänstersvikt: kan ge både ökat fyllnadstryck och minskad perfusion.

• Högersvikt: ofta sekundärt till vänstersvikt; annars sekundärt till exempel isolerad högerkammarinfarkt, lungemboli, pulmonell hypertension av annan genes.

• Bakåtsvikt: ökatfyllnadstryck i vänster kammare (PCWP = inkilningstryck = trycket i vänster förmak >15-20 mm Hg) -> dyspné, lungstas, utsöndring av natriuretiska peptider (NT-proBNP), sekundär högersvikt.

• Framåtsvikt: sänkt hjärtminutvolym (CI = cardiac index <2,5 l/min/m2) och minskad perfusion -> hypotension, njursvikt, leversvikt, oliguri, sänkt natrium, förhöjt urea.

• Akut hjärtsvikt: akut nydebuterad eller akut försämring av kronisk eller latent hjärtsvikt.

Bakgrund och epidemiologi

Hjärtsvikt är en folksjukdom. Med en åldrande befolkning och ökad överlevnad vid akuta koronara syndrom fortsätter prevalens och incidens att öka. Prevalensen är cirka två till tre procent i västvärlden och stiger kraftigt med ålder (cirka en procent av 50-åringar och 10-20 procent av personer över 70 års ålder). Incidensen är cirka 0,5 procent.

Mortalitet

Hjärtsvikt är vår dödligaste folksjukdom, mer dödlig än cancer, med årlig mortalitet på 5–75 procent beroende på svårighetsgrad. Hjärtsvikt är den vanligaste orsaken till inläggning på sjukhus och står för över två  procent av hela sjukvårdsbudgeten, med den största delen av kostnaden för hospitaliseringar.

Etiologi, patogenes och riskfaktorer

I västvärlden är hypertoni och kranskärlssjukdom (CAD) de viktigaste orsakerna till hjärtsvikt. Den relativa betydelsen av CAD och diabetes har ökat medan den för hypertoni och klaffsjukdom har minskat i takt med förbättrad detektion och behandling av de senare. Idiopatisk svikt – liksom infektiösa och inflammatoriska myokarditer och medfödda hjärtfel hos yngre och medelålders patienter respektive klaffvitier hos äldre – är också bidragande orsaker.

Då ett flertal riskfaktorer leder både direkt och ”via” CAD till hjärtsvikt, används begreppet "population attributable risk" (PAR) för att beskriva rollen av enskilda riskfaktorer (2). PAR i procent är den minskning av prevalensen man skulle få om riskfaktorn eliminerades från populationen.

PARs för hjärtsvikt för olika kända faktorer är som följer: CAD 60 procent, rökning 15 procent, hypertoni 10 procent, och cirka 5 procent var för övervikt, diabetes och klaffsjukdomar (2). Man brukar säga att två tredjedelar är ischemiska och en tredjedel är dilaterade. De senare kan orsakas av hypertoni, diabetes, övervikt och klaffsjukdomar samt en rad andra orsaker såsom infektioner, läkemedel (cellgifter), toxiner (alkohol), reumatologiska och inlagringssjukdomar (amyloidos, sarkoidos, SLE) – men då säker diagnos sällan säkerställs klassas de ofta som idiopatiska.

Patofysiologi – remodellering

Centralt för patofysiologin, naturalförloppet och behandlingen av hjärtsvikt är begreppet remodellering. Den initiala skadan, oavsett orsak, leder till att framför allt njurar och kärl känner av den (temporärt) nedsatta hjärtminutvolymen (CO, cardiac output eller cardiac index, CI). Detta leder till neurohormonellt påslag – kompensation – för att återställa CO. Detta sker genom påslag av framför allt renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), vasopressin och det sympatiska systemet. Effekterna är vätskeretention som leder till ökade fyllnadstryck, direkt ökad kontraktilitet och vasokonstriktion med redistribution av CO till vitala organ. Frank-Starling-effekten dikterar att med ökat fyllnadstryck ökar slagvolymen för en given kontraktilitet (se figur 2).

Figur 2. Frank-Starling-effekten dikterar att med ökat fyllnadstryck ökar slagvolymen för en given kontraktilitet.

De neurohumorala adaptationerna är initialt fördelaktiga och medför bibehållen cirkulationen akut. Men långsiktigt leder kronisk stimulering av de neurohumorala systemen till ytterligare försämrad hjärtfunktion och en ond cirkel av ytterligare kompensatoriskt neurohumoralt påslag. Detta leder till remodellering, vilket innebär progressiv försämring av hjärtfunktionen, även i friskt, icke-ischemiskt myokard. Remodellering innefattar en rad molekylära, cellulära, extracellulära och strukturella förändringar – såsom förändrat uttryck och funktion av β-receptorer och kalciumkanaler, inflammation, oxidativ stress, apoptos, fibros och hypertrofi. Perifera organ är intimt kopplade till patofysiologin, dels därför att de står för de neurohormonella svaren och dels därför att de själva påverkas i form av till exempel förändringar i och nedsatt funktion av blodkärl, njurar, lever och skelettmuskulatur.

Lika mycket som den initiala skadan är det den progressiva skadliga remodelleringen som bidrar till patofysiologin och det progressiva förloppet. Det är också därför terapi såsom ACE-hämmare och β-blockare, som bryter den onda cirkeln (reverserad remodellering), är så effektiva.

Klinisk bild

Vid anamnes och status möter en obehandlad eller otillräckligt behandlad patient ofta flera av de så kallade Framinghamkriterierna (5). Dessa inkluderar framför allt effortdyspné, paroxysmal nattdyspné, hosta och ortopné samt lungrassel, halsvensstas, tredje eller fjärde hjärtljud, takykardi, perifera ödem och lungstas eller lungödem och pleuravätska på lungröntgen. Det är viktigt att komma ihåg att många kan ha ospecifika symtom såsom trötthet, hosta och astmaliknande eller övre luftvägsinfektionssymtom. Dessa patienter får ofta försenad diagnos med försenad behandling som följd.

Diagnostik

Vid misstanke om både kronisk och akut hjärtsvikt skall fyra undersökningar göras: EKG, lungröntgen, ekokardiografi och NT-proBNP (se tabell 1). Hjärtsvikt misstas ofta för KOL, särskilt hos äldre och patienter med bevarad EF. Därför är NT-proBNP och bedömning av diastolisk funktion på eko särskilt viktigt.

Tabell 1

Framinghamkriterierna användes innan ekokardiografi blev utbrett och därför identifierades även patienter med HFpEF korrekt. Sedan blev det stort fokus på EF, vilket gjorde att man missade patienter som hade normal eller bara lätt sänkt EF. Ökad användning av NT-proBNP samt ökad kunskap om HFpEF har förbättrat diagnostiken.

För att bedöma bidragande faktorer, komorbiditet och svårighetsgraden, samt för att monitorera terapi, skall även el-status, kreatinin, blodstatus, CRP, TSH, glukos och leverprover tas.

Patienter klassas i en NYHA-klass (New York Heart Association) som följer:

• NYHA I: strukturell sjukdom men inga symtom (således oupptäckt, latent, svikt eller symtomatisk svikt som har blivit bättre efter behandling)

• NYHA II: symtom vid kraftig ansträngning (uppförsbackar)

• NYHA III: symtom vid lätt ansträngning (plan mark)

• NYHA IV: symtom i vila

Vissa ytterligare undersökningar är indikerade vid specifika situationer. Ischemisk genes bör uteslutas, då tysta infarkter eller tyst ischemi kan förekomma. Detta görs non-invasivt med myokardscint eller stress-eko, där man eftersöker reversibel ischemi. Vid fynd av reversibel ischemi är koronarangio eller datortomografi av kranskärlen indicerad. Utan ischemi eller vid endast irreversibel ischemi finns ingen vinst med koronarangio och revaskularisering, även om stenoser eller ocklusioner skulle uppdagas.

MR-hjärta kan detektera viabelt (hibernerande) myokard i patienter med genomgångna infarkter – som i så fall kan ha vinst av revaskularisering – samt diagnostisera aktiv eller genomgången myokardit, inlagringssjukdomar och ovanligare geneser. Arbetsprov är användbart för att bedöma arbetsförmåga och prognos, men mindre bra för att säkert diagnostisera ischemi. Om avancerad hjärtsviktsbehandling övervägs skall arbetsprov göras med mätning av maximalt syreupptag (VO2-max), då denna parameter är starkt prognostisk och används för selektion av patienter som behöver hjärttransplantation eller behandling med hjärtpump.

Spirometri är användbart även hos icke-rökare, då hjärtsvikt kan leda till restriktiv lungsjukdom och nedsatt diffusionskapacitet. Vid svår trötthet/sömnighet eller vid av anhöriga uppmärksammad snarkning eller andningsuppehåll bör sömnapnéutredning övervägas, då både obstruktiv och central sömnapné är vanligt vid hjärtsvikt och kan behandlas framgångsrikt med nattlig CPAP.

Differentialdiagnoser

Centralt för kronisk hjärtsvikt är lättväckt effortdyspné. Detta orsakas av ökade fyllnadstryck (inte av hypoxi, vilket sällan förekommer). KOL och andra lungsjukdomar skall också misstänkas. Cirka 25 procent av patienter med hjärtsvikt har samtidig KOL och 25 procent av patienter med KOL har samtidig hjärtsvikt. Vid akut dyspné är utöver hjärtsvikt, även lungemboli, obstruktivitet/KOL-exacerbation och pneumoni vanliga differentialdiagnoser. Perifera ödem kan även orsakas av njursvikt/nefrotiskt syndrom med hypoalbuminemi, leversvikt/cirros med ascites, venös insufficiens och djup ventrombos. Trötthet har en bred differentialdiagnos, där anemi och andra kroniska sjukdomar kan vara bidragande eller huvudorsak.

Behandling av hjärtsvikt

Centralt för den långsiktiga behandlingen av systolisk hjärtsvikt är att den blockerar den neurohumorala aktiveringen och därmed remodelleringen. Detta leder till längre överlevnad, minskad hospitalisering, förbättring av symtom och en blockering av det annars progressiva naturalförloppet. Trots behandling progredierar hjärtsvikt ofta och man skall följa NYHA-klass, EF, hjärtfrekvens, QRS-bredd på EKG och njurfunktion/elektrolyter regelbundet, då sådan information kan leda till förändrad behandling.

Många läkemedel för hjärtsvikt används även för hypertoni. Doser skall dock titreras upp till måldos, även om målblodtryck är uppnått, så länge patienten inte har symtom (yrsel, trötthet). Eftersom dessa läkemedel blockerar den kompensatoriskt neurohumorala aktiveringen kan symtom och njurfunktion initialt försämras, men med tålamod och kontroll av kalium, kreatinin, blodtryck, puls och PQ-tid på EKG leder behandlingen långsiktigt (cirka tre till sex månader) till förbättrade symtom. 

Tre typer av läkemedel skall undvikas vid hjärtsvikt: NSAID (utom ASA vid ischemisk hjärtsjukdom), diabetesläkemedel av typen glitazoner och de flesta antiarrytmika (till exempel klass-I antiarrytmika). Betablockerare skall användas; amiodarone kan användas med försiktighet om indikerat.

Behandling av kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion (HFrEF)

• ACE-hämmare (ACE-i), upptitrerad till måldos under veckor. Njursvikt är ingen kontraindikation, men kräver försiktighet. Kontrollera kalium och kreatinin cirka två veckor efter insättning och upptitreringar. Vid hosta på grund av ACE-i intolerans ges angiotensinreceptorblockerare (ARB). 

• ARN-i, kombination av ARB + neprilysin-hämmare (sakubitril), som ersätter ACE-i och ARB. Förutom effekterna av ARB så ökar sakubitril de endogena nivåerna av BNP, som har positiva effekter på hjärta, kärl och njurar. Behandlingen ska inte påbörjas hos patienter med serumkalium  över5,4 mmol/l eller med SBP under100 mmHg. ARN-i bör inte ges samtidigt med en ACE-i eller ARB. På grund av risken för angioödem vid användning efter ACE-i får ARN-i behandling inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter att ACE-i avbrutits. 

• Betablockerare, upptitrerad till måldos under fyra till sex veckor. Undvik insättning/upptitrering vid AV-block II-III, AV block I och PQ tid >240 ms utan pacemakerskydd.

• Natriumglukossamtransportör 2-hämmare (SGLT2-i), som generellt minskar risken för kardiovaskulär och renal sjukdom hos patienter med diabetes mellitus (DM) typ 2 har påvisat minskad risk för kardiovaskulära händelser, död, hjärtsvikt och njursvikt hos patienter med HfrEF oavsett förekomst av DM. SGLT2-i är kontraindicerat hos patienter med DM-typ 1.

• Mineralokortikoidreceptorantagonist (MRA), det vill säga aldosteronantagonist. ”Trippelbehandling” med ACE-i + ARB eller ARN-i + MRA rekommenderas ej.

 

*Startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen bör övervägas för patienter med SBP ≥100 till 110 mmHg.

**Måldos på 25 mg en gång dagligen vid hjärtsvikt och samtidigt DM2

Övriga behandlingar vid HFrEF: 

• Digoxin kan lindra symtom och passar särskilt bra vid frekvenskontroll av förmaksflimmer. Serumnivån får ej överstiga 1,4 nmol/l och bör hållas under 1,1 nmol/l. (Observera: normalreferens för digoxinkoncentration är högre, men vid hjärtsvikt skall nivåerna hållas låga.)

• Hos patienter med optimala doser av hjärtsviktsmediciner samt ischemisk etiologi till HFrEF, rekommenderas ICD-behandling. ICD bör övervägas även vid övriga orsaker till HFrEF. 

• Hos patienter med HFrEF trots optimal medicinsk behandling samt sinusrytm och QRS bredd ≥150 msek + vänstergrenblock (LBBB) på EKG rekommenderas tillägg av biventrikulär pacemaker (CRT, cardiac resynchronization therapy). Vid QRS bredd 130-149 msek + LBBB samt QRS bredd ≥150 msek + icke-vänstergrenblock (non-LBBB) bör CRT-behandling övervägas. CRT kan kombineras med ICD.

• Vid bibehållen sinusrytm på EKG och frekvens ≥70/min trots maximal tolererad dos betablockerare eller vid kontraindikation till behandling medbetablockerare, rekommenderas tillägg av sinusknuttehämmaren Ivabradin.

• I selekterade patienter med kvarstående EF ≤ 35% trots optimala doser av ACE-i (eller ARN-i), betablockerare och MRA bör behandling med perifer kärlvidgare hydralazin och isosorbiddinitrat övervägas.

• I HFrEF patienter med NYHA III-IV som har haft försämrad svikt trots optimala doser av ACE-i (eller ARN-i), betablockerare och MRA kan behandling med vericiguat (stimulerare av lösligt guanylatcyklas) övervägas.

• Strukturerad fysisk träning rekommenderas till alla patienter med HFrEF.

• Alla patienter med HFrEF bör anslutas till sköterskebaserad hjärtsviktsmottagning.

Om fortsatt NYHA III-IV trots ovanstående terapi: hjärttransplantation eller mekanisk hjärtpump för långtidsbruk (LVAD).

• Om alla behandlingsmöjligheter är uttömda: palliativ vård.

Behandling av kronisk hjärtsvikt med lätt nedsatt ejektionsfraktion (HFmrEF) och bevarad ejektionsfraktion (HfpEF)

• ACE-i/ARN-i, betablockare, SGLT2-i samt MRA kan övervägas hos patienter med HFmrEF.

• För HFmrEF finns dock inga studier som har påvisat förbättrad överlevnad, utan behandlingen med ovanstående mediciner riktar sig mot underliggande orsaker (hypertoni, diabetes, arytmier) och symtom (diuretika, nitrater och frekvens-kontrollerande läkemedel).

• SGLT2-i kan övervägas även hos patienter med HFpEF. SGLT2-i behandling har visat sig minska risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt hos patienter med EF > 40 procent samt förbättrad symtomatologi hos patienter med EF ≥ 50 procent, oberoende av DM-status. 

Inte heller för HFpEF finns i övrigt ännu studier som har påvisat förbättrad överlevnad, utan behandlingen riktar sig mot underliggande symtom och förebyggandet av återinläggningar på sjukhuset på grund av hjärtsvikt. Medicinska myndigheter har ännu inte godkänt SGLT2-i för HFpEF. 

Behandling av kronisk hjärtsvikt som är aktuell vid alla EF kategorier

• Sjukhusinlagda patienter bör utvärderas noggrant för att utesluta ihållande tecken på hjärtsvikt och peroral behandling bör optimeras så mycket som möjligt inför utskrivning från sjukhuset. 

• Diuretika (till exempelfurosemid), ges i lägsta effektiv dos och enbart för symtomlindring av andfåddhet eller tecken till vätskeretention.

• Intravenöst järntillskott med järnkarboxymaltos bör övervägas vid symtomatiska patienter med järnbrist och EF <45 procent samt hos patienter med EF ≤ 50 procent som nyligen lagts in på sjukhus för hjärtsvikt. Patienter bör regelbundet screenas för anemi och järnbrist. 

• Hyperkalemi som kan orsakas av hjärtsviktsmediciner (ACE-i, ARB, ARN-i, MRA) kan behandlas med natriumzirkoniumcyklosilikat eller patiromer som ges peroralt till patienter där natriumpolystyrensulfonat (Resonium) inte är lämpligt.

• Kateterablation bör övervägas hos patienter vars symtom eller hjärtsvikt bedöms bero på arytmier (till exempel förmaksflimmer/-fladder).

• I stort sett all behandling som riktar sig mot att förhindra progress av hjärtsvikt och förbättra prognosen, oavsett genesen till svikt.

• Behandling av underliggande orsaker, såsom a) perkutan eller operativ klaffreparation enligt rekommendation av hjärtteamet bör övervägas för signifikanta klaffvitier; b) revaskularisering hos patienter med reversibel ischemi och/eller hibernerande myokard; c) immunsuppression hos patienter med vissa sällsynta typer av myokardit.

Behandling av akut hjärtsvikt

Bakåtsvikt/förhöjda fyllnadstryck/dyspné (nummer B och D i diagram):

• Hjärtsängläge.

• Oxygen till saturation >90 procent (blodgaskontroller vid KOL). CPAP, se nedan.

• Nitroglycerin tab 0,25–0,5 mg sublingualt, 0,4 mg spray eller som infusion (akut hjärtsvikt är ofta redistribution snarare än övervätskning; vasodilatation minskar lungödem).

• Furosemid 20–40 mg iv. Iv dos motsvarar dubbel peroral dos. Stor dosrange (20–1000 mg per dygn iv). Infusion vid större doser. Följ vikt, vätskebalans, kreatinin och kalium. Håll kalium >4 mmol/l (för minskad arytmirisk).

• Morfin 2–5 mg iv.

• Vid snabbt förmaksflimmer: Digoxin 0,5–0,75 mg iv och/eller Seloken 1–5 mg iv (ges med försiktighet). Överväg akut elkonvertering.

• Diagnostik och behandling av orsaker, till exempel akut PCI, trombolys eller CABG vid akut koronart syndrom.

• Gradvis insättning/upptitrering av kronisk behandling, se ovan. Vid inneliggande patient kan upptitrering ske snabbare.

CPAP (Continuous Positive Airway Pressure):

• Indikation: Akut vänster- och bakåtsvikt, lungödem.

• Kontraindikationer: Medvetslöshet, illamående och kräkning, obehandlad pneumothorax med läckage. Försiktighet vid högersvikt, emfysem, hypovolemi eller hypotension.

• Utförande: Start 5 cm H2O, titrera upp till 15 cm H2O om det tolereras. O2: 30-100 procent, håll saturation >90 procent. Kontinuerlig övervakning av personal.

Framåtsvikt/nedsatt perfusion/kardiogen shock (nummer B och D i diagram):

Som bakåtsvikt; dessutom:

• I.v. infart, empiriskt 500 ml iv vätska om inte helt säkert att PCWP är förhöjt eller uppenbart lungödem.

• Telemetri, pulsoximetri.

• Kontroll av BT och vakenhetsgrad var 5-15:e minut.

• Fokuserat status (nytillkommet blåsljud, nedsatta andningsljud).

• EKG

• Ekokardiografi, akut

• Blodgas

• Eventuell lungröntgen

• Urinblåskateter med timdiures

• Överväg utsättning av negativa inotropa och BT-sänkande medel.

• Överväg artärkateter för kontinuerlig BT-mätning och regelbunden blodgaskontroll.

• Överväg centralvenös kateter (CVK) eller lungartär (PA-)kateter för att styra behandling.

• Behandla bakomliggande orsak:
  - Akut koronart syndrom: PCI (med aortaballongpump), trombolys eller CABG.
  - Brady-/takyarytmi: transvenös pacemaker, frekvenskontroll, elkonvertering.
  - AI/MI: akut operation.
  - Kammarruptur (septum eller frivägg): oftast omedelbart dödlig; överväg akut operation.
  - Tamponad: perikardtappning (med eko eller med genomlysning).
  - Högerkammarinfarkt: PCI, inotropi, vätska iv (kan behövas 2–4 liter under första 12 timmarna).
  - Försiktighet med vasodilaterande (morfin, nitrater, ACE-i) och diuretika. Vid kronisk högersvikt ska vätska minimeras och CVP sänkas.

• Inotropa läkemedel: dobutamin, levosimendan, milrinon, dopamin lågdos, eventuellt understött med vasokonstriktiva (noradrenalin, dopamin högdos).

• Mekaniskt cirkulationsstöd för korttidsbruk: ECMO.

Prognos

Som tidigare nämnts är hjärtsvikt vår dödligaste folksjukdom. Över 50 procent av alla hjärtsviktpatienter sköts enbart i primärvården. Då hjärtsvikt är en progressiv sjukdom är tidig diagnos och snabb insättning av evidensbaserad terapi viktigt.

Med rätt implementering av nuvarande behandling kan dödlighet och sjukhusinläggning minskas med 30–50 procent.

Komplikationer

Hjärtsvikt medför starkt ökad risk för död och sjukhusinläggning, både generellt och sekundärt till svikt. Nedsatt EF ökar risken för maligna ventrikulära arytmier (undvik hypokalemi och remittera för ICD-implantation). Både kronisk och akut hjärtsvikt (med bakåtsvikt/-stas och framåtsvikt) kan leda till lever- och njursvikt. Kroniska sjukdomar som förmaksflimmer, njursvikt, anemi och sömnapné kan både orsakas av och bidra till hjärtsvikt.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Risken för hjärtsvikt minskas av förebyggande av och behandling av riskfaktorer såsom hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom. Fysisk träning skall undvikas vid luftvägsinfektioner och/eller feber - och framför allt vid bekräftad myokardit.

ICD-10

I50.0 - Kronisk hjärtinsufficiens

I50.1 - Vänsterhjärtsvikt

I50.9 - Hjärtinsufficiens, ospecificerad

I42.0 - Dilaterad kardiomyopati

Referenser

1. Gardner RS, Ozalp F, Murday AJ, Robb SD, McDonagh TA. N-terminal pro-brain natriuretic peptide. A new gold standard in predicting mortality in patients with advanced heart failure. Eur Heart J 2003;24:1735-1743.

 2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847.

3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013; 128:1810-52.

 4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42 (36): 3599-3726

 5. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, Brunner-La Rocca H-P, Choi D-J, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. NEJM 2021 Oct 14; 385 (16): 1451-1461.

 6. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, Kitzman DW, Shah SJ, Tang F, Khariton Y, Malik AO, Khumri T, Umpierrez G, Lamba S, Sharma K, Khan SS, Chandra L, Gordon RA, Ryan JJ, Chaudhry SP, Joseph SM, Chow CH, Kanwar MK, Pursley M, Siraj ES, Lewis GD, Clemson BS, Fong M, Kosiborod MN. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial. Nat Med. 2021 Nov; 27(11): 1954-1960.