Biosimilarer

Vad är biologiska läkemedel och biosimilarer?

Biologiska läkemedel (biofarmaceutika) utgörs av proteiner som produceras av levande organismer till exempel bakterier (ej glykosylerade proteiner), jäst eller eukaryota celler (glykosylerade proteiner). Detta skiljer biologiska läkemedel från små kemiska molekyler som tillverkas genom kemisk syntes. (Inom 10-15 år kan förmodligen även biologiska läkemedel produceras genom kemisk syntes). Till biologiska läkemedel räknas även cellbaserade läkemedel som exempelvis dendritiska celler för vaccinering, blod- och plasmaprodukter samt polysackaridbaserade läkemedel som lågmolekylärt heparin (LMWH).

Biologiska läkemedel är stora molekyler från 15-20 000 kDA (hematopoetiska tillväxtfaktorer) till 150 000 kDa (monoklonala antikroppar). Eftersom biologiska proteinläkemedel produceras av levande organismer är det omöjligt att tillverka exakta kopior av originalläkemedlet, främst vad avser den tredimensionella strukturen och post-translationella förändringar. Därtill kommer framreningsproceduren, paketering och transport som också kan förändra läkemedlets egenskaper (1, 2).

När ett läkemedelspatent går ut finns det många företag som är intresserade av att tillverka ”off-patent” läkemedel för att tillhandahålla billigare produkter. Vi är alla vana vid kemiska generika, små molekyler. Den kemiska syntesen gör att generika är exakta kopior av originalläkemedlet, och godkännandeprocessen är ganska okomplicerad. Tillverkaren måste visa kemisk identitet och samma biologiska tillgänglighet. Kliniska studier är inte nödvändiga för generika, vare sig för säkerhet eller klinisk effekt (3).

När patentet går ut för ett biologiskt originalläkemedel finns det många företag som är intresserade av att producera kopior av originalläkemedlet. Då det inte går att producera exakta kopior av ett biologiskt läkemedel har den Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) infört begreppet biosimilarer. Med detta menas ett biologiskt läkemedel som är mycket likt originalläkemedlet men där det kan finnas skillnader i struktur och effekt som emellertid är små och bör inte vara av klinisk signifikans (1, 2). Riktlinjer för ”biological medicinal products” har utfärdats av EMA för varje klass av biologiska läkemedel.
Dessa riktlinjer uppdateras regelbundet i takt med utvecklingen av bioteknologisk produktionsteknik och tekniker för analyser av komplexa proteinläkemedel (1, 2).

Regelverk av godkännande för biosimilarer

Det företag som önskar marknadsföra en biosimilar väljer ut ett på marknaden godkänt biologiskt läkemedel av samma klass och genomför en mycket noggrann jämförande analys, ”comparative exercise”. Biosimilaren jämförs med originalläkemedlet för primära, sekundära, tertiära och kvarternära aminosyrestrukturer och så långt det är möjligt för post-translationella modifieringar till exempel glykosylering, sialering och amidering.

En viktig del i jämförelsen är en noggrann kartläggning av biologiska funktioner in vitro som bindning till målstruktur, signalering i målceller och aktivering av immunologiska effektorfuktioner (till exempel ADCC, CDC). I dessa tester måste hög överensstämmelse nås. Processen är extensiv och garanterar stor likhet med originalläkemedlet. Djurförsök är i princip inte nödvändiga. Efter den kemiska och biologiska karaktäriseringen in vitro skall kliniska jämförande studier genomföras.

AUC och Cthrough är de viktigaste farmakologiska parametrarna. För hematopoetiska tillväxtfaktorer (G-CSF, erytropoietin) finns bra farmakodynamiska parametrar (antal neutrofiler i blod, Hb) samt för insulin. Dock saknas farmakodynamiska parametrar för reumatologiska sjukdomar, samt hematologiska maligniteter och solida tumörer vid terapeutisk utvärdering av monoklonala antikroppar (se nedan).

Randomiserade ”non-inferiority” fas III-studier skall genomföras. Vid reumatologiska sjukdomar till exempel reumatisk artrit (RA) och ankolyserande spondyloartrit (AS) är den primära kliniska ”end-pointen” som regel aktivitetsscore och vid hematologiska/onkologiska sjukdomars svarsfrekvens [(”overall response rate”), ORR]. Tillverkaren väljer ut en känslig diagnos för att genomföra de kliniska försöken och enligt regelverket kan läkemedlets användning extrapoleras till samtliga diagnoser för vilka originalläkemedlet är godkänt,  förutsatt att verkningsmekanismerna är desamma (se nedan).

Biosimilarers säkerhet

Den mycket noggranna prekliniska jämförande utvärderingen av en biosimilar, i relation till referensprodukten, bör garantera att biverkningsprofilen är densamma. Det som inte är fullt utstuderat vid registrering av en biosimilar är immunogenicitet. Små skillnader i struktur mellan proteinläkemedel av samma klass kan ge olika immunogenicitetsprofiler. Antikroppsutveckling kan naturligtvis ge allergiska besvär, men det utgör inte det stora bekymret utan snarare att antikroppar kan ändra farmakokinetiken av läkemedlet och därmed minska effekten.

Observationstiden för biologiska originalläkemedel är lång, men kort för biosimilarer. Då antikroppsutveckling mot ett biologiskt läkemedel är en funktion av tiden (ökar med tiden) och då den förväntade frekvensen av patienter som utvecklar antikroppar är låg, är det enbart en noggrann uppföljning av patienter som behandlas med biosimilarer under ”post-marketing” fasen (farmakovigilans) som kan visa om biosimilaren har en annorlunda immunogenicitetsprofil än originalläkemedlet.

Övriga säkerhetsaspekter på en biosimilar har med största sannolikhet kunnat besvaras inom ramen för registreringsstudien (4).

Extrapolering

Det företag som önskar tillverka en biosimilar väljer ut en känslig indikation för den kliniska fas III-studien. Med detta menas en diagnosgrupp med homogen population, stringenta kriterier för utvärdering av kliniskt svar, låg comorbiditet, så långt det går fri från andra terapier och som även har ett adekvat bevarat immunsystem för att kunna avgöra immunogenicitetsprofilen. När biosimilaren blivit godkänd för denna kliniska indikation kan företaget få godkänt för alla indikationer som finns för originalläkemedlet utan att behöva genomföra kliniska tester - förutsatt att ”Mechanisms of action (MOA)” är desamma.

Detta är som regel inget bekymmer vid enkla biologiska preparat som G-CSF, Epo och insulin med en väldefinierad verkningsmekanism. Det är emellertid ett större bekymmer för monoklonala antikroppar med multifaktoriella verkningsmekanismer. Vid monoklonala antikroppar testades denna princip första gången för infliximab (anti-TNF-α antikropp). Biosimilaren hade kliniskt utvärderats vid  rheumatoid artrit, RA, och ankyloserande spondylit, AS men fick ett godkännande för samtliga sju indikationer som originalpreparatet omfattade. Det diskuteras livligt om detta är acceptabelt och debatten är fortfarande inte avslutad. Vid RA och AS är den huvudsakliga effekten bindning till lösligt TNF-α, men vid inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) binder antikroppen till membranbundet TNF på tarmmukosacellerna. Gastroenterologer anser därmed inte att verkningsmekanismerna är desamma som för RA och AS och önskar en klinisk studie gällande IBD för full säkerhet vid användning av biosimilarer i denna diagnosgrupp (5).

Likartade problem kommer att uppstå inom hematologin och onkologin. Om rituximab  enbart testas vid follikulära lymfom (icke-kurativ behandling) kan då resultaten extrapoleras till diffusa storcelliga B-cellslymfom där terapin är kurativ. Om trastuzumabs biosimilar endast utvärderas vid metastaserande bröstcancer kan resultaten utan klinisk test direkt extrapoleras till adjuvant behandling (kurativ).

Varför införs då extrapolering om professionen har synpunkter på om detta är optimalt? Skälet är att om företaget som tillverkar en biosimilar skulle behöva testa samtliga indikationer blir kostnaden mycket högre och vinsterna som kan göras minskar.

Det är viktigt att behandlande läkare är klart medveten om vilka indikationer som är extrapolerande för en biosimilar. Det är inte sannolikt att detta kommer att vara av stor klinisk betydelse, men medvetandegraden måste vara hög.

Utbytbarhet, substitution och switch

Dessa tre begrepp är viktiga att känna till vid behandling med biologiska läkemedel.

Med utbytbarhet avses en bedömning som är gjord av läkemedelsmyndigheten för hela befolkningen. Det innebär att ett läkemedel är utbytbart mot en eller flera produkter inom samma klass. Då det gäller biosimilarer tar EMA inte ställning till om exempelvis ett biologiskt originalläkemedel är utbytbar mot en biosimilar, detta skall avgöras på nationell nivå.

Kemiska generika är helt utbytbara, men det råder tveksamhet om utbytbarhet av biologiska läkemedel. Läkemedelsverket rekommenderar tills vidare att biologiska läkemedel av samma klass inte är utbytbara tills ytterligare information har erhållits (6). I Norge har man nyligen avslutat en studie  med syfte att studera just utbytbarhet, den så kallade NOR-SWITCH studien. Patienter med autoimmuna sjukdomar (Crohns sjukdom, ulcerös colit, spondylit, rheumatoid artrit och psoriasis) ingick i studien. Samtiga patienter hade fått originalläkemedlet Remicade (infliximab) under sex månader och uppnått stabil sjukdom. Efter dessa sex månader randomiserades patienterna till fortsatt behandling med originalläkemedlet eller en infliximab biosimilar (Remsima). Patienterna observerades under ytterligare ett år med målsättning att studera om sjukdomen under denna period försämrades. Någon statistisk säkerställd försämring mellan grupperna kunde inte noteras och antalet patienter som utvecklade antikroppar mot de olika läkemedlen  var detsamma. Studien talar starkt för att Remsima är utbyttbart mot Remicade (7). Studien kan dock inte svara på om andra infliximab biosimilarer också är utbytbara mot Remicade, vilket dock är sannolikt. Man har tidigare i stora registerstudier också visat att växling mellan olika så kallade enkla biologiska preparat som tillväxtfaktorhormon och hematopoietiska tillväxtfaktorer (erytropoietin/GCSF) inte ändrar effekt- och biverkningsprofilen varför dessa biosimilarer också bör kunna vara utbytbara mot originalläkemedlet (8). Med dessa studier som bakgrund kan man nog nu våga säga att biosimilarer är utbytbara mot originalpreparaten. Detta kommer att underlätta hanteringen av biologiska preparat och medföra kostnadsreduktioner. Man får dock inte göra avkall på en noggrann registrering av vilket preparat som patienterna erhåller för att ge möjlighet att kunna spåra ogynnsamma effekter. Resultaten bör medföra att Läkemedelsverket nu ändrar sina rekommendationer om utbytbarhet av biologiska preparat. De senaste rekommendationerna är skrivna 2011 (6).

Med substitution menas att apoteket byter ut ett föreskrivet läkemedel till ett annat av samma klass. Sker detta utan läkarens vetskap kallas det automatiskt substitution. När det gäller kemiska generika är vi vana vid just automatisk substitution.
I Europa bestämmer de olika länderna om hur substitution skall ske av biologiska läkemedel. Idag tillåter inte de flesta länder substitution av biologiska läkemedel, men en glidning börjar ske nu när större erfarenhet vinnes. I Frankrike måste förskrivande läkare ange att substitution inte får ske och i Italien rekommenderas subsitution. Substitution bör nog kunna tillåtas men det måste ske under ordnade former (se farmakovigilans). Noggranna journalanteckningar måste föras, till exempel gällande dos och under vilka tider patienten fått ett biologiskt läkemedel och medlets batchnummer.

Med switch avses läkarens beslut att ändra läkemedel inom samma klass, exempelvis byte mellan original och biosimilar. Återigen ställs stora krav på dokumentering av behandling så att eventuella bieffekter kan spåras till given drog. I stora registerstudier har inga nackdelar noterats vad avser säkerhet vid switch av enkla biologiska läkemedel som tillväxthormon, erytropoetin och G-CSF.

Farmakovigilans

I samband med registrering och godkännande av en biosimilar måste företaget lämna in en riskbedömningsplan (risk management plan). Det är en del av godkännandeprocessen. Framför allt syftar det till att fastställa läkemedlets säkerhet när fler patienter behandlats under en längre tid. Detta är viktigt för att kunna avgöra immunogeniciteten.

Alla inom sjukvården måste aktivt deltaga i farmakovigilansprocessen av nya biologiska läkemedel. Det är angeläget att sjukvården gör en strukturerad plan för hur detta skall ske och att nödvändiga resurser avsätts. Då biosimilaren vid godkännandet har begränsad klinisk information är preparatet försett med en svart triangel. När myndighet anser att tillräcklig information insamlats kommer triangeln att tas bort, vilket uppskattas ta fem år. Medvetandegraden om farmakovigilans inom sjukvården måste nog bedömas vara låg. Denna behöver förbättras då ett stort antal biologiska läkemedel introduceras med begränsad klinisk information.

Ekonomiska aspekter

Biologiska läkemedel är en mycket snabbt växande del av den världsomspännande  läkemedelsmarknaden. Tillväxten är cirka 20 procent per år. EMA beräknade 2010 att de tio mest sålda biosimilarerna kommer att generera en kostnadsbesparing på 1,4 miljarder euro för den europeiska sjukvården. Den globala marknaden för biosimilarer beräknas nå ett värde av 18 miljarder US$ år 2017.

Ett generiskt preparat tar cirka tre år från start till marknadsintroduktion, till en kostnad av 1-2 miljoner US$. Motsvarande siffror för biosimilarer är 6-9 år och 10-40 miljoner US$. Investeringskostnaden för en produktionsanläggning för biosimilarar är cirka 500 miljoner US$. Försäljningspriset för generika är cirka 20 procent av originalläkemedlet, medan priset för en biosimilar sannolikt kommer att ligga på 60-80 procent av originalläkemedlet. Då dessa är mycket dyrbara läkemedel innebär det ändå stora kostnadsreduktioner sett i ett nationellt perspektiv.

Hur lågt priserna kommat att pressas är svårt att säga. Bioteknologin gör stora framsteg vilket kommer att minska kostnaderna för produktion. Samtidigt måste man vara medveten om att nästa generations biologiska läkemedel är under utveckling med förbättrade egenskaper, vilka kommer att ersätta dagens biologiska läkemedel.

Vilka biosimilarer finns idag?

Den första biosimilaren godkändes 2006 (somatropin). Sedan dess har sju olika klasser av biosimilaren godkänts. I tabell 1 visas vilka klasser samt hur många olika biosimilarer det finns idag inom varje klass. En del av biosimilarerna inom samma klass kan vara desamma, de är därmed framställda från samma biologiska material men marknadsförs av olika företag. Sådana biosimilarer bör vara helt utbytbara, och hanterats även på detta sätt i Tyskland.

Tabell 1. Biosimilarer godkända av EMA.

Första godkännande år	Klass av biosimilar	Antal biosimilarer inom klassen
2006	Somatropin	2
2007	Epoetin alfa	3
2007	Epoetin zeta	2
2008	Filgrastim	7
2013	Infiximab	2
2013	Follitrophin alfa	2
2014	Insulin	2

Alla biosimilarer har godkänts för samtliga indikationer som referensläkemedlet.

Sammanfattning

Biologiska läkemedel är viktiga inom hematologi, onkologi och reumatologi. Flera av dem är så kallade ”blockbuster”, det vill säga genererar mer än 1 miljard US$. Kan sjukvårdens konstnader för dessa dyrbara läkemedel reduceras kan stora vinster uppstå. Pengar som kan användas till annat inom sjukvården, exempelvis introduktion av nya läkemedel.

Vi måste dock vara på det klara med att vi inte har full kunskap om biosimilarerna när de introduceras. Sjukvården är skyldig att hjälpa till att samla in denna kunskap så att en säker introduktion kan ske. Biosimilarar bedöms likvärdiga med originalläkemedlet, men är inte helt identiska. Den enda målsättning med introduktion av biosimilarer är att ta fram billigare läkemedel. Biosimilarer får inte heller vara bättre än originalet, skulle en sådan biosimilar utvecklas måste denna genomgå en fullständig evalueringsprocess precis som för vilket annat originalläkemedel som helst. Den är då inte längre en biosimilar.

Referenser

1. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H: The Challenge of Biosimilars. (Ann Oncol, 19:411-419, 2008).
2. Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, Ehmann F, Trouvin J-H, Weise M, Thirstrup S: Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. (Nat Biotechnol 2012;30:1179-85).
3. Mellstedt H. Anti-neoplastic biosimilars – the same rules as for cytotoxic generics cannot be applied. (Ann Oncol 24 (Supplement 5); v23-v28, 2013).
4. Mellstedt H. Clinical considerations for biosimilar antbodies. (Eur J Cancer supp 11, no 3 (2013)I-II).
5. Danese S , Gomollon F , on behalf of the Governing Board and Operational Board of ECCO. ECCO position statement: The use of biosimilar medicines in the treatment of inflammtory bowel disease (IBD). (J Chrons Colitis 2013; 7:586-9).
6. Läkemedelsverket. Utredning av förutsättningar för utvidgat utbyte respektive utbyte vid nyinsättning. (Läkemedelsverket (Medical Product Agency) 2011-09-26). http//www.lakemedelsverket.se/upload/nyheter/2011/Regeringsuppdrag%20utbytbarhet%20rapport%20sept%202011.pdf.
7. Jorgensen K, Olsen I, Goll G, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm E, Lundin K, Mork C, Jahnsen J, Kvien T:  LB15-biosimilar infliximab  (CT-P13) is not inferior to originator infliximab: Results  from the 52-week randomized nor-switch trial. (Abstract United European Gastroenterology Week, Vienna, Oct 15-19, 2016).
8. Ebbers HC, Muenzberg M, Schellekens H: The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(11): 1473-1485.