Kolorektalcancer (tjock- och ändtarmscancer)

Malign tumör uppkommen i tjock- eller ändtarmen. Drygt 95 procent av dessa är adenocarcinom vilket är det som behandlas i denna översikt. Cirka en tredjedel uppkommer i rektum, vilken utgör de mest distala 15 centimeter av grovtarmen. Analcancer av skivepiteltyp (cirka 150 fall årligen i Sverige) berörs inte.

Bakgrund och epidemiologi

Kolorektalt adenocarcinom är med nästan 7 000 nya fall årligen den tredje vanligaste tumörformen i Sverige. Förekomsten är högre i västvärlden än i icke industrialiserade länder. Migrationsstudier har visat att risken ökar när man flyttar från ett land med låg incidens till ett högre incidensland, vilket antyder att livsstils- och omgivningsfaktorer är av betydelse. Antalet fall har ökat kontinuerligt i Sverige, mest beroende på att vi blivit äldre men den åldersstandardiserade incidensen har också ökat något.

Risken att insjukna i kolorektalcancer ökar med stigande ålder. Medianåldern för insjuknande i cancersjukdomen är mellan 72 och 74 år för både män och kvinnor. Kolorektalcancer förekommer hos barn och unga, men endast cirka 100 individer under 40 år får årligen diagnosen. Man kan misstänka att dessa är ärftliga men sporadiskt uppkommen kolorektalcancer utan känd hereditet förekommer även hos unga.  

Incidens

I Sverige diagnostiserades 2020 cirka 2 400 nya fall av koloncancer hos både män och kvinnor och cirka 1 200 fall av rektalcancer hos män och 800 hos kvinnor. Den åldersstandardiserade incidensen av koloncancer är hos män 43/100 000 och hos kvinnor 39/100 000. Motsvarande siffror för rektalcancer är hos män  22 och hos kvinnor  13.

Mortalitet

Dödligheten har sjunkit under de senaste decennierna. Mortaliteten per 100 000 är vid koloncancer för män och  kvinnor cirka 19. För rektalcancer är den hos män 10 och hos kvinnor knappt 7.  Den relativa överlevnaden för både koloncancer och rektalcancer hos både män och kvinnor är cirka 69 procent med obetydligt bättre resultat för kvinnor.

Prevalens

Med knappt 7 000 nya fall årligen och cirka 2 500 dödsfall inom fem år i sjukdomen kan man uppskatta att drygt 20 000 patienter lever med en kolorektalcancer diagnostiserad under de senaste fem åren.

Etiologi och patogenes

Majoriteten kolorektalcancer uppkommer i ett adenom. Utvecklingen från tidiga genetiska förändringar i slemhinnan via adenom av olika dysplasigrad till en invasivt växande och metastaserad kolorektalcancer har omfattande studerats och man kan betrakta utvecklingen vid kolorektalcancer som en modell för utvecklingen av annan solid cancer. Det tar i allmänhet många år till decennier för utvecklingen från ett tidigt adenom med lätt dysplasi till en invasivt växande cancer. På grund av denna långa latenstid lämpar sig kolorektalcancer för screening av premaligna förändringar.

Cirka 15 procent av kolorektalcancer i Sverige är mikrosatellitinstabila (MSI) och resten kromosomalt instabila (CIN). Epigenetiskt karakteriseras en del kolorektalcancer av CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Dessa tre utvecklingsvägar har olika kliniska, patologiska och genetiska karakteristika och utgör grunden för nuvarande molekylära indelning av kolorektalcancer. MSI är vanligare i höger kolon, förekommer oftare hos kvinnor och är ibland hereditära. Hälften av MSI-tumörerna har en mutation i BRAF-genen, dock inte de hereditära formerna. CIN och mutationer i KRAS- eller NRAS-generna är vanligare i rektum och vänster kolon och ses därmed oftare hos män.

Ärftlighet kopplat till kolorektalcancer

Man uppskattar att det finns en ärftlig benägenhet hos 10 till 15 procent av patienterna med kolorektalcancer i Sverige. Cirka 3-4 procent av dessa är förknippad med en känd ärftlig rubbning. Vanligast är Lynch syndrom eller hereditär, icke polypös kolorektalcancer (HNPCC). Vid Lynch syndrom ses en nedärvd mutation i någon av DNA mismatch repair-generna (MMR-generna) och dessa tumörer karakteriseras oftast av MSI, men MSI kan också föreligga hos spontant uppkomna tumörer.

Den andra vanliga kända ärftliga tumörformen är familjär adenomatös polypos, FAP som förekommer hos cirka en procent av alla fall. FAP karakteriseras av en inaktivering av APC-tumör suppressor-genen och innebär i unga år uppkomst av massor av polyper. Flertalet familjer med FAP-syndromet i Sverige är kända.

Vid Lynch syndrom förekommer betydligt färre polyper, oftast högst upp till cirka fem stycken men risken att dessa utvecklas till cancer är betydande. Insjuknandet utan profylaktisk kirurgi sker något decennium senare än vid FAP men något decennium tidigare än en sporadiskt uppkommen kolorektalcancer. Profylaktisk kolektomi rekommenderas hos dessa ärftliga fall.

Klinisk bild

Ändrade avföringsvanor, synlig blödning och trötthet på grund av järnbristanemi är de vanligaste symtomen. Vid rektalcancer förekommer ibland också avföringsträngningar, slem i avföringen och smal avföring. Dessutom kan olika okarakteristiska mag/tarmsymtom uppkomma, vilket är vanligare vid cancer på vänster sida än på höger sida. Blödning från tumören, framför allt om den sitter på höger sida, kan vara ockult och därigenom upptäckas med analys för blod i avföringen. Det är inte ovanligt att järnbristanemi hos äldre orsakas av en högersidig koloncancer.

Omkring 20 procent av patienterna med en koloncancer söker akut vilket oftast beror på buksmärtor orsakade av ileus på grund av strikturerande tumör vanligen i vänster del av kolon eller nära Valvula Bauhini eller någon gång på grund av peritonit orsakad av tumörperforation. Ileus eller tumörperforation är betydligt ovanligare vid rektal- än koloncancer.

Vid avancerad, då oftast synkront metastaserad sjukdom, vilket föreligger hos drygt 20 procent av patienterna vid diagnos, söker patienten på grund av trötthet, nedsatt allmäntillstånd och avmagring. Metakron metastasering senare i förloppet inträffar hos nästan 20 procent av patienterna.

Diagnos och undersökning

Blod i avföringen utan annan påvisbar orsak liksom förändrade avföringsvanor som funnits mer än cirka fyra veckor och järnbristanemi utan annan uppenbar anledning måste alltid utredas så att kolorektal malignitet kan uteslutas. Förutom sedvanliga laboratorieprover ingår alltid rektal palpation, i regel rektoskopi och antingen koloskopi eller CT kolografi. Konventionell kolonröntgen görs numer ytterst sällan. Kolografi och koloskopi har ungefär samma förmåga att upptäcka en premalign eller malign kolonförändring men vid koloskopi kan man samtidigt ta prov från synlig förändring och radikalt avlägsna små polyper eller adenom.

En tumörmarkör, carcioembryonalt antigen, CEA, har använts för att underlätta upptäckt av kolorektalcancer eller för att upptäcka recidiv. CEA har för låg sensitivitet för att användas i normalbefolkningen eller till högriskgrupper, men kan användas i uppföljningen som en markör för att tidigt upptäcka recidiv. Den har ett visst värde för att följa behandlingseffekten vid palliativ behandling.

Vid upptäckt kolorektal cancer stadieindelas patienter med rektalcancer med magnetisk resonans tomografi (MRT) över bäckenet, koloncancer med datortomografi buk och båda lokalisationerna för metastasering i lever och lungor, i regel med datortomografi. Vid oklara fynd i levern kan man behöva komplettera med MRT med leverspecifik kontrast och vid oklara förändringar i övrigt med PET/CT.

Screening

Randomiserade studier har visat att undersökning för blod i avföringen hos symptomfria individer minskar dödligheten av kolorektalcancer med cirka 20 procent, det vill säga, i samma storleksordning som vid mammografi för att upptäcka bröstcancer. Screening av individer över cirka 60 år pågår sedan femton år i Stockholm-Gotlands-regionen och är på väg att införas i övriga Sverige. Socialstyrelsen rekommenderade 2013 införandet av allmän screening. Screeningstudier har också genomförts med sigmoidoskopi, vilket upptäcker förändringar i de distala cirka 60 centimetrarna där mer än hälften av all kolorektalcancer uppkommer, eller med koloskopi. Evidensen för att detta är tillräckligt bra för allmän screening är lägre och resursåtgången initialt större än med undersökning för blod i avföringen med kolonutredning hos de som testas positivt.

Differentialdiagnoser till kolorektalcancer

Blod i avföringen och olika slags tarmbesvär är mycket vanliga i befolkningen. Om dessa uppkommer hos äldre individer och inte har någon annan uppenbar orsak bör de alltid föranleda en skyndsam kolonutredning för att utesluta malignitet. SKL (idag SKR) har för något år sedan beslutat att vid välgrundad misstanke skall majoriteten patienter ha utretts och hunnit starta behandling inom cirka 39 dagar. Eftersom kolorektalcancer också kan förekomma hos yngre gäller detta även i dessa åldrar.

Stadieindelning

Kolorektalcancer delas in i fyra stadier utifrån primärtumörens utbredning (T-stadiet), förekomst av regionala lymfkörtelmetastaser (N-stadiet) och förekomst av fjärrmetastaser (M-stadiet). Stadium I innebär att tumören är begränsad till tarmen (T1-2,N0M0), stadium II att den vuxit genom tarmväggen (T3-4N0,M0), stadium III att lymfkörtelmetastaser finns (T1-4,N1-2M0) och stadium IV att det finns fjärrmetastaser (T1-4,N0-2,M1). Stadieindelningen görs dels i samband med diagnos innan behandling startas (kliniskt stadium, c) och då tumören i tarmen operativt avlägsnats (patologiskt stadium, p).

Multidisciplinär teamkonferens

Då patienten är färdigutredd diskuteras alla patienter multidisciplinärt med deltagande av kirurg, onkolog, radiolog, oftast patolog och kontaktsjuksköterska innan beslut om behandling tas. Ett undantag är de patienter som söker akut på grund av exv. ileus eller tarmperforation där beslut om behandling oftast måste tas direkt. Postoperativt sker motsvarande diskussion om beslut av eventuell tilläggsbehandling. Dessa konferenser utgör också en utmärkt kontroll av kvaliteten på diagnostiska och terapeutiska åtgärder. Många diskussioner sker via telelänk, exempelvis med regionsjukhuset för att höja kvaliteten i bedömningen av mer komplicerade fall.

Behandling vid primär sjukdom

Ett kirurgiskt borttagande av cancern och intilliggande tarm är den enskilt viktigaste åtgärden för att bota patienten. I tidiga stadier är den också oftast tillräcklig för bot. Operationer görs oftast som definierade typ-ingrepp

Koloncancer

Vid en högersidig cancer görs en högersidig hemikolektomi, vid en vänstersidig dito en vänstersidig hemikolektomi, vilket alltså innebär att en stor del tarm runt tumören tas bort. Vid en tumör i sigmoideum görs en sigmoideumresektion. Den huvudsakliga anledningen till detta är att få bort tillräckligt många av de dränerande lymfkörtlarna vilka kan vara metastatiska. Många centra genomför idag utvidgade resektioner, vilket innebär att ytterligare en bit tarm med sina lymfkörtlar tas bort. Ett sådant ingrepp innebär att ligeringen av tillförande kärl måste ske mer centralt. Ett uppsatt minimikrav vid kurativt syftande kolonkirurgi är att patologen kan hitta minst tolv lymfkörtlar i resektatet. Om patologen är noggrann och kirurgen gjort en så kallad mesokolisk resektion (i ett embryonalt plan) är det inte ovanligt att man hittar många fler, ibland kanske 50 eller fler lymfkörtlar, varav alltså en del kan vara metastatiska (N+, ses hos cirka 40 procent av patienterna). 
Vid multipla tumörer eller då inflammatorisk tarmsjukdom föreligger görs ofta en kolektomi, eventuellt proktokolektomi.

Rektalcancer

Kirurgin har vid rektalcancer genomgått stora förändringar till det bättre de senaste decennierna. En brittisk kirurg, Bill Heald populariserade på 1980-talet den så kallade totala mesorektala excisionen (TME) innebärande att kirurgin görs som en noggrann dissektion utanför den fascia som omger mesorektum eller den fettkudde med bland annat lymfkörtlar som omger tarmen. De första centra i Sverige som införde TME-kirurgin gjorde det i början av 1980-talet. Sedan flera år görs detta på alla opererande centra, vilka med åren blivit färre på grund av centralisering och resultaten har succesivt förbättrats. Detta är en av anledningarna till att lokalrecidiven minskat från oacceptabelt höga nivåer till cirka fyra procent.

Är rektalcancern lågt belägen eller inom cirka fem centimeter från yttre ändtarmsöppningen (anal verge) krävs i allmänhet en rektumamputation (APE) med åtföljande stomi. I många fall görs denna som en extra-levatordissektion (ELAPE) för att garantera radikalitet. I övriga fall görs en främre resektion utan att anus med sfinktermuskulaturen tas bort. Den kan vara låg eller hög beroende på var i tarmen tumören varit belägen. I många fall görs en tillfällig avlastande stomi för att minska problemen med eventuellt anastomosläckage efter en låg resektion. Som ett alternativ, hos äldre eller multisjuka patienter, kan i stället en Hartmanns operation göras, vilket innebär att anus med sfinktrarna är kvar men patienten ändå får en permanent stomi.

Polypektomier

Rör det sig om en mycket tidig oftast polypös tumör (T1, med undergruppen sm1-2) kan ett lokalt ingrepp göras via koloskopet om tumören sitter i kolon, eller via speciella instrument om den sitter i rektum, så kallad transanal endoskopisk mikrokirurgin (TEM) eller via ett rektoskop. Om tumören är mer avancerad (cT1sm3, T2+) är riskerna för lymfkörtelmetastasering för stora för att man skall nöja sig med ett lokalt ingrepp i tarmväggen.

Tilläggsbehandling för att öka möjligheterna till tumörkontroll och bot

Strålbehandling vid rektalcancer

För att minska risken för lokalrecidiv har preoperativ strålbehandling studerats och använts. Preoperativ behandling är mer effektiv och har mindre biverkningar än postoperativ behandling. Behandlingen minskar risken för lokalrecidiv med 50 - 70 procent. Tumörerna stadieindelas med MRT rektum och delas in i tre huvudgrupper - "the good - bad - ugly" konceptet. Avgörande för gruppering är tumörens djupväxt i eller genom tarmen, närheten till mesorektala fascian eller intilliggande organ, förekomst av, antal och läge av patologiska lymfkörtlar och om det föreligger tecken på att tumören vuxit in i ett blodkärl. I tidiga tumörer (good-gruppen, cirka 25 procent) är risken för lokalrecidiv så liten att ytterligare minskning inte bedöms angelägen med hänsyn till strålningens potentiella negativa effekter på lång sikt. I en intermediärt avancerad grupp (bad, cirka 40 procent) är risken för hög med enbart operation och strålbehandling ges under en vecka direkt före eller cirka 6 veckor före operationen (5Gy x 5).

Vid lokalt avancerad rektalcancer (ugly, 20-25 procent av alla, benämndes ofta tidigare lokalt inexstirpabla) krävs oftast en tumörminskning för att framgångsrikt kunna operera, varför strålbehandlingen ges under en längre tid, oftast 5-5½ vecka tillsammans med cytostatika (1,8-2 Gy x 25-28 tillsammans med peroralt capecitabin under behandlingstiden) och med operationen 6-8 veckor senare. Cytostatikatillägget ökar effekten av strålbehandlingen något och har varit rutin till alla patienter som bedöms tåla denna mer intensiva behandling. Numer ges oftast i stället kort strålbehandling 5Gyx5 följt av 3–4 månaders cytostatika då denna behandling oftare ger tumörtillbakabildning och färre fjärrmetastaser. Till patienter som inte bedöms tåla kombinationsbehandlingarna ges 5Gyx5 under en vecka med väntan 6-8 veckor innan operationen görs. 5Gyx5 med väntan ges också ibland till patienter med tumör i mellangruppen därför att risken för komplikationer efter det kirurgiska ingreppet då är något lägre. En svensk randomiserad studie rapporterade resultat som visar att båda alternativen ger likvärdiga resultat. Till äldre patienter och till patienter med annan samtidig sjuklighet rekommenderas att fördröja operationen. Till patienter utan särskild risk för operationskomplikationer föreligger ännu viss osäkerhet om vilken strategi (tidig eller fördröjd operation) som är bäst vid tumörer i ”bad”-gruppen.

Organbevarande behandling vid rektalcancer

En del patienter med lågt sittande rektalcancer, framför allt om den inte är alltför stor, kan svara så bra på radio(kemo)terapin att tumören till synes försvunnit helt vid tidpunkten för planerad operation. Klinisk erfarenhet har visat att det då går att avvakta med operationen och i vissa fall behövs inte operation alls. Detta praktiseras i allt större utsträckning, även om det fortfarande finns många frågetecken kvar att besvara. Om patienten ändå på grund av tumörutbredningen behöver radio(kemo)terapi och svarar med en komplett klinisk remission är alternativet att avvakta och låta patienten ingå i ett intensivt uppföljningsprogram inte så svårt. Om det rör sig om en tidig tumör där standardbehandlingen är operation enbart är problematiken svårare. Man får då väga för- och nackdelar med att operera direkt, vilket ibland kan innebära en APE med permanent stomi mot för- och nackdelarna med först radiokemoterapi, utvärdering av behandlingseffekt 6-8 veckor senare och därefter antingen ett uppföljningsprogram under många år, men utan operation om inte återfall inträffar eller samma operation som ovan om tumörregressen inte varit tillräckligt god. Osäkerhet föreligger om hur ofta det ena eller andra inträffar, men cirka en tredjedel av tumörerna svarar med ett gott svar och hos två tredjedelar av dessa kommer tumören aldrig tillbaka. Dessa cirka 20 procent av patienterna har stor nytta av strategin, medan övriga inte har det eller till och med nackdel därför att de utsätts för både radio(kemo)terapi och kirurgi med de nackdelar dessa har på lång sikt. Om man fördröjer operationen vid kort strålning (5x5 Gy) vid en tumör i mellangruppen (”bad”) fördröjer man också starten av eventuell cytostatikabehandling efter operationen om tumören inte svarat gynnsamt på strålbehandlingen. Effekten av denna tilläggsbehandling blir därmed sannolikt sämre.

Brachyterapi, kontaktterapi

Det finns idag alternativ till att ge strålningen på sedvanligt sett utifrån via en strålaccelerator (extern strålning), vilka kan vara lämpliga i speciella fall, framför allt till äldre och eller multisjuka personer som inte bedöms klara den sedvanliga behandlingen. Behandlingen kan ges antingen genom en efterladdningsteknik där radioaktiviteten förs in i katetrar i och intill tumörområdet (brachyterapi) eller via ett speciellt rektoskop genom vilket en mycket hög stråldos med låg energi (konventionell röntgen, 50 kV, Papillon-tekniken) kan ges direkt till tumören som då får vara högst 3-4 cm i diameter. Brachyterapi praktiseras på ett fåtal ställen i Sverige och kontaktterapi på ett ställe (Uppsala).

Cytostatikabehandling efter operationen, främst vid koloncancer

Sex månaders cytostatikabehandling med start inom 6-8 veckor efter en radikal operation minskar risken för återfall och ökar därmed överlevnaden. Denna adjuvanta behandling rekommenderas i de fall risken för recidiv är mer än begränsad. Är risken måttligt förhöjd ges en fluoropyrimidin enbart (parenteralt 5-fluorouracil, 5FU eller peroralt capecitabin). Är den högre ges en kombination av en fluoropyrimidin och oxaliplatin. Kombinationen är effektivare (minskar risken med ytterligare 15-20 procent jämfört med enbart fluoropyrimidin som minskar riken med 25 - 35 procent).

Dessa vinster är väldokumenterade vid koloncancer men osäkrare vid rektalcancer, framför allt om preoperativ radio(kemo)terapi givits, men har fler biverkningar och en bestående perifer neuropati är inte helt ovanlig. Det går inte att ge några exakta gränser för när och vilken behandling som ges. Detta måste beslutas efter en adekvat diskussion med aktivt patientmedverkande. Om risken för recidiv understiger 15-20 procent är det tveksamt om cytostatika ska ges, om den ligger mellan 15- 30 procent ges ofta ett preparat och om den överstiger 25 - 35 procent talar det för kombinationsbehandling även om många avråder från sådan om patienten är över 70 -75 år. Studier där man jämfört tre mot sex månaders behandling med oxaliplatin-kombinationen har genomförts med syfte att minska risken för sena biverkningar med bibehållen antitumöreffekt.  Tills vidare är sex månaders behandling rutin till många patienter, men detta måste diskuteras individuellt. Dessa studier visade att om risken för återfall är förhållandevis begränsad är tre månaders behandling inte är sämre än sex månaders behandling. Är risken för återfall högre kunde man inte visa att tre månader inte är sämre än sex. Tre månader ger betydligt färre biverkningar på nerverna i händer och fötter än sex månader av oxaliplatin-tillägget.

Samtidigt har behovet av tilläggsbehandling, dvs. risken för återfall minskat genom att patienterna undersöks och opereras bättre, vilket medfört att färre patienter idag rekommenderas behandling än för bara något år sedan.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Livsstilsfaktorer är av betydelse för uppkomst av kolorektalcancer. Dessa är till en del kända utifrån resultaten av stora epidemiologiska studier, men som alltid vid uppkomst av cancer finns stora osäkerheter och slumpen spelar sannolikt stor roll hos majoriteten av de som får sjukdomen. Ärftlighet har betydelse hos cirka 10-15 procent, vilket beskrivits ovan. För att man skall misstänka att det rör sig om Lynch syndrom, den vanligaste av de kända ärftliga syndromen krävs förekomst av tre förstagradssläktingar i åtminstone två på varandra följande generationer, varav minst en är yngre än 50 år (Amsterdam kriterierna). Dessa kriterier har modifierats för att kunna upptäcka ännu fler fall och har också inkluderat förekomst av MSI som en faktor att beakta.  Om det finns en förstagradssläkting brukar man säga att livstidsrisken är ungefär fördubblad från cirka 5 procent i bakgrundsbefolkningen.

En kost rik på frukt och grönt och fiber skyddar för uppkomst av kolorektalcancer, liksom motion. Rött kött och särskilt processade köttprodukter har visat en viss men statistiskt säkerställd ökning av risken och det rekommenderas att man av denna (och många andra) anledning(ar) minskar på detta intag. Rökning och alkohol är också etablerade riskfaktorer. Om fiberintaget ökas har man uppskattat att cirka 12 procent av antalet fall av kolorektalcancer kan undvikas. Motsvarande minskning av intaget av rött kött kan medföra en reduktion av antalet fall med 5 procent och med processat kött med cirka 10 procent. Studierna antyder att varje ökat intag av 100 gram rött kött per dag medför en 17-procentig ökning av risken (HR 1,17 (1,02-1,33)). Motsvarande siffror för 50 gram processat kött per dag är 1,18 (1,10-1,28).

Ökad risk för kolorektalcancer finns hos individer med ulcerös kolit och Crohns sjukdom och särskilda regler för hur dessa skall följas har utarbetats.

Tidigare kolorektalcancer och förekomst av adenom i kolon eller rektum ökar risken för (ny) cancer och även här finns rekommendationer om uppföljning. Exempelvis skall individ som tidigare haft en cancer genomgå förnyad koloskopi vart 5:e år upp till 75 års ålder.
Regelbundet och långvarigt intag av NSAID och ASA minskar risken för kolorektalcancer. Det kan användas som kemoprevention till högriskgrupper men rekommenderas inte till normalbefolkningen.

Kvalitetsregistrering vid kolorektalcancer

Sedan 1995 sker det i Sverige en kvalitetsregistrering av all rektalcancer och sedan 2007 en liknande vid koloncancer. Registreringen sker i den nationella portalen INCA. Kvaliteten på och omfattningen av registreringen har succesivt ökat under tidsperioden. Den är nära 100-procentig för kirurgiska och för åtminstone många onkologiska detaljer. Även om det metodologiskt är svårt att mäta betydelsen av en kvalitetsregistrering, har kolorektalcancerregistret utan tvekan haft mycket stor betydelse för att behandlingsresultaten blivit så bra som de är. Det är ingen tvekan om att Sverige haft en världsledande roll vid främst rektalcancer men även koloncancer i de förbättringar som nu ses på global nivå. De årliga rapporter som ges ut från den nationella och de regionala grupperna visar resultaten men har också bidragit till att förbättringar skett på alla centra som idag behandlar denna cancer.

Läs om kvalitetsregister för tjock- och ändtarmscancer här

Behandling vid metastaserad kolorektalcancer

För de flesta patienter är förekomst av metastaser, vare sig de synkront föreligger vid diagnos eller metakront kommer efter en mer eller mindre lång observationstid är palliativ och inriktar sig på att kontrollera tumörmanifestationerna så länge det går med så lite bieffekter som möjligt. Dock, en allt större andel av patienterna kan komma ifråga för kurativt syftande behandling med chans till långtidsöverlevnad och bot. Behandlingen har under de senaste två decennierna utvecklats "enormt". För drygt 25 år sedan var medianöverlevnaden 4-6 månader och långtidsöverlevnaden närmast obefintlig. Idag är överlevnaden för samtliga patienter, inklusive de allra äldsta, drygt ett år och för patienter som kan påbörja tumörkontrollerande behandling med olika läkemedel cirka 2 år och i vissa undergrupper ungefär 2½ år. Länge fanns ett läkemedel, 5-FU, vilket om det modulerades biokemiskt (numer med kalciumfolinat, leukovorin), förlängde medianöverlevnaden med 4-5 månader. 5-FU är fortfarande det enskilt mest effektiva medlet och är basen i alla behandlingar.

För närvarande finns tre cytostatika, en fluoropyrimidin (parenteralt 5-FU eller peroralt capecitabin, likvärdiga i effekt, lite olika biverkansprofil), irinotekan och oxaliplatin (likvärdiga i effekt men inte korsresistenta, med helt olika biverkansprofil). Irinotekan kan ges ensamt medan oxaliplatin måste ges med 5-FU/capecitabin). Därtill finns målsökande läkemedel, targeted drugs, dels två antikroppar mot vascular endothelial growth factor, VEGF, bevacizumab och aflibercept (sannolikt likvärdiga, fungerar inte ensamma utan ges alltid med cytostatika), dels två antikroppar mot epithelial growth factor receptorn, EGFR, cetuximab och panitumumab (sannolikt likvärdiga, fungerar både med cytostatika och ensamma men endast om tumörerna inte har mutationer i RAS (KRAS och NRAS) eller BRAF-generna, dvs. är vildtyp för båda) och slutligen en multikinashämmare, regorafenib (mycket begränsad effekt och används knappast i Sverige, även om det har effekt när alla andra läkemedel inte längre har detta). Dessutom finns ytterligare ett cytostatikum, TAS 102, en variant av 5-FU, som har effekt när övriga läkemedel inte längre fungerar. Under det senaste året (dvs 2021) har ytterligare 2 typer av läkemedel med effekt vid metastaserad kolorektalcancer blivit tillgängliga. Det ena är en s.k. immuncheckpointhämmare vilket påverkar tumören och/eller intilliggande inflammatoriska celler så att tumören kan krympa, ibland riktigt bra. Ännu fungerar denna behandling enbart hos en del av de tumörer som är mikrosattelit-instabila i hög utsträckning (MSI-H). Dessa utgör bara några enstaka procent av alla i de studier som hittills genomförts. Vid tumörer som är muterade i BRAF-genen (BRAF-V600E-mutationen, förekommen hos knappt 10% av tumörerna i studierna) har ett läkemedel, enkorafenib, i kombination med EGFR-hämmaren cetuximab också visat goda effekter hos en del patienter. Dessa läkemedel är godkända för användning i Sverige. Om tumören är antingen MSI-H och/eller BRAF-V600E-muterad är förloppet oftast mer aggresivt än om dessa egenskaper saknas varför det är möjligt att dessa egenskaper förekommer oftare i befolkningen än vad studierna visat. Innan behandling påbörjas måste tumörerna undersökas för dessa egenskaper (och RAS-mutation).

Dessa läkemedel kan kombineras på många olika sätt och ges i flera linjer, dvs. först börjar man med ett medel/kombination av medel och vid svikt på detta fortsätter man med en ny kombination (andra linjen) och så vidare (tredje och ev fjärde linjen). För långtidsöverlevnaden spelar det ingen större roll vilket/vilka medel som ges i första linjen och så vidare men för att nå så lång överlevnad som möjligt bör läkemedel ur samtliga grupper ges. Behandlingskomplexiteten är stor och fodrar stor vana hos behandlande team för att ge patienterna adekvat information och förståelse för syftet med olika åtgärder under förloppet. 

Man skiljer mellan fyra olika kliniska situationer (ESMO-grupp 0-3)

Neo-adjuvant behandling (ESMO grupp 0), all känd sjukdom, exv. i levern kan opereras direkt men cytostatika ges först för att öka chansen till sjukdomsfri överlevnad. En kombination av 5-FU oxaliplatin, exv. FOLFOX eller XELOX är rutin under 3 månader före och 3 månader efter operationen.
    Konverteringsbehandling (ESMO grupp 1). Dessa patienter har relativt begränsad metastasering till ett eller möjligen två organ där möjlighet operera patienten radikalt inte finns eller är mycket begränsad, men där operation är möjlig om storleksminskning av tumören/erna kan uppnås. I denna situation ges den kombination som i studier har visat sig ha bäst effekt. Är tumören vildtyp för RAS och BRAF rekommenderas i första hand en kombination av 5-FU och irinotekan (exv. FOLFIRI) med en EGFR-hämmare. Finns mutation i någon av dessa gener rekommenderas i första hand en trippelkombination av samtliga tre cytostatika (FOLFOXIRI).
    Palliativ behandling med behov av snabb effekt (ESMO grupp 2). Dessa patienter har ofta symptom av sina metastaser eller så progredierar de snabbt och därför finns behov av att också här ge en så effektiv behandling som möjligt. Möjligheten att senare operera patienten i kurativt syfte saknas dock trots god krympande effekt av cytostatika även om gränsdragningen mellan grupp 1 och 2 i vissa fall är svår. Samma behandling som till grupp 1 kan också ges men i regel startar man mindre intensivt. Således ges oftast inte EGFR-hämmare vid vildtyp tumör utan denna reserveras till en senare linje. Inte heller ges trippelkombinationen vid muterad tumör utan snarare en dubblett. Det är också möjligt att lägga till en VEGF-hämmare (i regel bevacizumab eller aflibercept i andra linjen) även om det tillägget inte säkert ökar chansen till tumörkrympning men snarare tiden till sjukdomsprogress, vilket kan vara av värde i en palliativ situation.
    Palliativ behandling utan behov av snabb effekt just då (ESMO grupp 3) Dessa patienter kan heller inte opereras för sina metastaser i kurativt syfte, men de har primärt inte särskilt stor tumörbörda med påtagliga symptom eller tumörerna förefaller progrediera långsamt. Målet är snarare att se till att patienten fortsätter må så bra som möjligt så länge det går än att åstadkomma snabb och maximal tumörkrympning. Ofta startar man med 5-FU/capecitabin enbart eller med bevacizumab för att ge en kombinationsbehandling om tumörtillväxten/symptomen från tumörerna inte kontrolleras. Det är också möjligt att initialt helt avstå från tumörkontrollerande behandling. Man kan gärna lägga in pauser i behandlingen eller minska på behandlingsintensiteten (s.k chemo-holidays). Förr eller senare kommer flertalet av dessa patienter ändå få ta del av samtliga tillgängliga behandlingar. De fåtaliga MSI-H och BRAF-muterade tumörerna bör delvis hanteras annorlunda.

Det är ibland inte helt lätt att hänföra en patient till någon av ESMO-grupperna 1-3 och ESMO har föreslagit att grupperingen förändras eller tas bort. I Sverige följs huvuddragen i detta resonemang också i det senaste vårdprogrammet från 2020. Som alltid är det viktigast att bedöma om patienten är i skick att tåla med mest intensiva referensbehandlingen eller inte.

Behandlingsresultat vid metastaserad kolorektalcancer

Om patienten primärt kan opereras ökar neo-adjuvant cytostatika den 5-års sjukdomsfria överlevnad med 8-9 procentenheter från cirka 25 procent till 30-35 procent. Totalöverlevnaden ökar något mindre.

Konverteringscytostatika medför att 10-40 procent av patienterna kan opereras radikalt och cirka 30-35 procent av dessa är fria från tumöråterfall efter 3 - 5 år.

I den palliativa situation är medianöverlevnaden för patienter som är i skick att starta antitumörbehandling ca 22 månader. Undergrupper, framför allt, de som har en dubbel vildtyp tumör har en ännu bättre prognos, i vissa studier cirka 30 månader. Är tumören BRAF-muterad är medianöverlevnaden kortare, cirka 13 månader. Många studier anger att prognosen är sämre om modertumören startat på höger sida av kolon än om den startat på vänster sida eller i rektum. Det är troligt att detta beror på att förekomsten av olika genförändringar varierar beroende på var tumören startar. Om patienten inte är i skick för att starta behandling, vilket kan bero på mycket hög ålder, förekomst av samtida svår sjuklighet eller att tumören har påverkat patienten för mycket (mycket dåligt allmäntillstånd) är prognosen dålig med medianöverlevnad på någon enstaka månad. Variationen i hur länge patienten kan leva är dock mycket stor och det är svårt att bedöma prognosen hos enskilda patienter.

Prognos vid kolorektalcancer

Överlevnaden är stadieberoende. I stadium I är prognosen mycket god och risken för återfall efter radikal kirurgi är högst några enstaka procent. Även i stadium II är risken för återfall begränsad, men beroende av förekomst av olika riskfaktorer. I medeltal är recidivrisken cirka 15 procent, men kan variera från under 10 procent och upp till 50 procent. I stadium III är risken i allmänhet cirka 35 procent med variation från 20 procent upp till 80 procent eller mer. Eftersom flertalet recidiv ännu leder till att patienten avlider är den relativa överlevnaden efter 5 år i stadium I över 95 procent, i stadium II cirka 85 procent, i stadium III cirka 65 procent. Då patienterna i median är drygt 70 år är den totala överlevnaden lägre. I stadium IV är överlevnaden fortsatt dålig och endast mellan 10 - 15 procent är i livet efter 5 år. Flertalet av dessa har kunnat opereras för sina metastaser, men cytostatika ensamt eller i kombination till operation bidrar också till denna långtidsöverlevnad. Prognosen vid metastaserad cancer beroende på syftet med behandlingen har beskrivits ovan.

Komplikationer

Komplikationer efter kolorektalcancerkirurgi är ganska vanliga postoperativt men mortaliteten vid elektiv kirurgi är mycket låg, 1-2 procent i Sverige. Görs ingreppet akut är mortaliteten högre, framför allt hos äldre individer med samtidigt komorbiditet där den i undergrupper kan vara 10 procent eller högre. Senkomplikationer efter koloncancerkirurgi är mycket ovanliga. Efter rektalcancerkirurgi kommer cirka en tredjedel av patienterna, dvs. de som opererats med APE eller Hartmann att få en permanent stomi. Patienter som opererats med en låg främre resektion får ofta besvär med frekvent tarmtömning och läckage, så kallad low anterior resection syndrome, LARS. Det kan ta ett år eller mer för den nya tarmen ”att lära sig hur den ska fungera”. Cirka 10 procent av patienterna opererade med en låg främre resektion får ett anastomosläckage, vilken kan kräva kirurgisk intervention. Ofta anläggs en profylaktisk kolostomi för att minska allvaret i den komplikationen.

Preoperativ strålbehandling och framför allt om den kombineras med kemoterapi ökar risken för kirurgiska komplikationer efter rektalcancerkirurgi. Således är risken för tarmtömnings- eller sexuella problem ökad med 50-75 procent liksom risken för sen ileus. Denna ökade risk för biverkningar (från exempelvis 5 procent till 8 procent eller från 40 procent till 60 procent) skall sättas i relation till minskad lokalrecidivrisk i alla stadier och högre överlevnad i avancerade stadier.

Adjuvant cytostatika med fluoropyrimidin kan övergående ge framför allt trötthet och slemhinnebesvär men medför ingen risk för sena påföljder. Oxaliplatintillägget ger hos en andel av patienterna bestående perifer neuropati med domningar och smärtor i framför allt fötterna. Hur vanligt detta är är något oklart men kanske 10 procent av patienter boende i Sverige har sådana problem. Den oxaliplatin-inducerade neuropatin förvärras av kyla.

Cytostatika och målsökande läkemedel vilka ges vid metastaserad sjukdom kan ha mer eller mindre svåra biverkningar vilka kan nedsätta livskvaliteten. De är mycket olika beroende på val av preparat och beskrivs inte närmare här.

Vidare information

Utrednings-, behandlings- och uppföljningsrutinerna är beskrivna i nationellt vårdprogram,  publicerad 2020. 

Socialstyrelsens nationella riktlinjer vid bland annat kolorektalcancer publicerades senast 2014. Europeiska riktlinjer finns publicerade (se referenslistan)

ICD-10

C18-20

Referenser

Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, et al: Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 24 Suppl 6:vi73-80, 2013.

Hafström Lo, Naredi P, Glimelius B. Mag-tarmkanalens cancersjukdomar. Studentlitteratur, 2013.

Norat T, Scoccianti C, Boutron-Ruault MC, et al: European Code against Cancer 4th Edition: Diet and cancer. Cancer Epidemiol, 39, Suppl 1, S56-66, 2015.

Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al: ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 23:2479-516, 2012.

Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård 2014 – Stöd för styrning och ledning, 2014.

Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27:1386-422.

 

Argilés G, Tabernero J, Labianca R et al. Localised colon cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31:

Glynne-Jones, R Wyrwicz L, Tiret E. Rectal cancer: ESMO clinical practices guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Onco 2017: 28 (suppl ¤) iv22-iv40