Nyheter och insikter om IBD från DDW 2023 - Mikael Lördal sammanfattar

Läs också texten ”DDW 2023: Digital hypnos vid IBS, biologiska läkemedel för EoE och högdosalbumin vid levercirrhos” där Mikael Lördal sammanfattar ytterligare några forskningsresultat från DDW. 

DDW 2023 hölls i Chicago 

Årets DDW hölls i år i Chicago, som så många gånger tidigare, i år 6–9 maj. Nyheter inom gastroenterologi, hepatologi, endoskopi och gastrointestinal kirurgi presenterades dels som posters och dels som muntliga föredrag. 

Som vanligt pågick flera mycket intressanta sessioner parallellt och det var inte alldeles lätt att välja mellan dem. Nedan presenterar jag ett mycket personligt urval av de presentationer som jag lyssnade på. Det som skrivs under rubrikernas slutsatser är författarnas och inte mina egna slutsatser. Dock har jag i några fall dristat mig till en personlig kommentar.

Kombinationsbehandling Guselkumab och Golimumab överlägsen singelbehandling med Guselkumab eller Golimumab vid ulcerös kolit

Kombinationsbehandling diskuteras allt oftare som ett behandlingsalternativ vid primär non-response eller loss of response vid singelbehandling med biologiskt läkemedel. 

På DDW presenterade David Rubin data från VEGA-studien, ungefär samtidigt som studieresultatet publicerades i tidskriften Lancet Gastroenterol Hepatol (2023 Apr;8(4):307-320). 

Av 358 patienter som screenades inkluderades 214 patienter i den randomiserade och dubbelblinda studien. Patienterna randomiserades till tre olika behandlingsgrupper, kombinationsbehandling guselkumab och golimumab (n=71) (subkutant golimumab 200 mg vid vecka 0, subkutant golimumab 100 mg vid vecka 2, 6 och 10 och intravenöst guselkumab 200 mg vid vecka 0, 4 och 8, följt av subkutan guselkumab som monoterapi 100 mg var 8:e vecka i 32 veckor) eller till golimumab som monoterapi (n=72) (subkutant golimumab 200 mg vid vecka 0 följt av subkutant golimumab 100 mg vid vecka 2 och därefter var 4:e vecka i 34 veckor), eller guselkumab som monoterapi (n=71) (intravenöst guselkumab 200 mg vecka 0, 4 och 8, följt av subkutant guselkumab 100 mg var 8:e vecka därefter i 32 veckor). 

Det primära effektmåttet var klinisk respons vid vecka 12 (definierat som en minskning på ≥30 % från baslinjen i den fullständiga Mayo-poängen och en absolut minskning på ≥3 poäng med antingen en minskning av rektal blödningspoäng med minst 1 poäng eller en rektal blödningspoäng på 0 eller 1.

Vid vecka 12 hade 83 % av patienterna i kombinationsgruppen uppnått kliniskt svar jämfört med 61 % av patienterna som fick golimumab som monoterapi och 75 % av patienterna som fick guselkumab som monoterapi. Mellan 63% och 76% av patienterna rapporterade vid vecka 50 minst en biverkning. 

En försiktigt tolkning av studiens resultat är att vid ulcerös kolit tycks kombinationsbehadling med guselkumab och golimumab vara mer effektivt än behandling med var och en för sig.

Rubin, D. A look ahead: head-to-head trials, combination biologics, de-escalation, and new therapies. Sp 383.

Multipel switch mellan olika anti-TNFα-preparat med bibehållen effekt och säkerhet

När patentet på infliximab gick ut och de första biosimilarerna lanserades 2015 möttes de av skepsis som grundades på vad som kunde hända, både vad avser effekt och säkerhet vid övergång från referensen, infliximab, till biosimilaren CT-P13 (Remsima eller Inflectra). 

Nu finns ännu fler biosimilarer till infliximab, till exempel SB2 (Flixabi) och eftersom prisbilden hittills har ändrats flera gånger är det aktuellt med multipla switchar. Min uppfattning är att dessa switchar hittills inte har avslöjat några väsentliga olikheter vad gäller just effekt och säkerhet.

På DDW presenterades data från IBD-enheten i Edinburgh, 297 patienter CD 196 och UC/IBDU 101) genomgått  en, två eller tre switchar, enligt följande tre grupper;  

1. Inflixmab till CT-P13, 2. CT-P13 till SB2 och 3. SB2 till CT-P13. Som förväntat hade de patienter som genomförde multipla switchar längre sjukdomsduration och längre behandlingstid med infliximab. 

Under en uppföljningstid på 7,5 månader kvarstod nästan 91% av patienterna på behandling med anti-TNFα-preparat. Klinisk och biokemisk (CRP och kalprotektin) remission var jämförbara med varandra vid studiestart respektive 12 och 24 veckor efter inklusion.

Författarnas slutsats var att multipla switchar från Infliximab till biosimilar och mellan biosimilarer var säkra och ledde inte till sämre behandlingseffekt.

Gros B, et al. Multiple infliximab biosimilar switches appear to be safe and effective in a real-world inflammatory bowel disease cohort, presentation number 476.

Subcutan infliximab effektiv som underhållsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom.

Sedan 2019 är en subkutan formulering av biosimilar infliximab (CT-P13) (SC-IFX) godkänd av den europeiska läkemedelsmyndigheten för behandling av bland annat inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). 

Syfte: Att utvärdera effekt, säkerhet, farmakokinetik och patientupplevelse efter byte till SC-IFX hos patienter som är i klinisk remission på IV-IFX underhållsbehandling. 

Metod: Multicenter, observationsstudie inkluderande patienter med Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC) som bytte behandling från IV-IFX till SC-IFX (120 mg varannan vecka) följda i ENEIDA-registret (en prospektivt underhållen databas för den spanska arbetsgruppen i IBD-GETECCU). 

Alla patienter var i klinisk och biologisk remission i minst 24 veckor före bytet. Demografiska data, sjukdomsdata, klinisk aktivitet (Harvey-Bradshaw-index för CD och mayo-index för UC), labdata (C-reaktivt protein (CRP) och fekalkalprotektin (FC) samt dalvärde för läkemedelskoncentration samlades in vid baslinjen och vid 12 respektive 24 veckor. 

Resultat: Etthundrafyrtiofem patienter inkluderades: 54 UC (35%) och 91 (65%) CD; 44% kvinnor och 56% män; ålder 45,5 år (32-55). 

Indikation för IV-IFX var huvudsakligen aktiv sjukdom (72%) och perianal sjukdom (7%), genomsnittlig behandlingstid före bytet var 32 månader [intervall 14-56]. Före bytet stod 78 (50,3 %) på 8-veckors dosering av IV-IFX, 77 (49,7 %) hade antingen kortare intervall och/eller högre dos vid resp administrationstillfälle. Hälften (50,3 %) av patienterna hade samtidig immunmodulerande behandling. 

Anledningen till byte till SC-IFX var främst COVID-19-pandemin (60%), därefter för att uppnå högre koncentration(15%) eller patientens eget önskemål (25%). Majoriteten av patienterna (140, 90 %) stod kvar med standarddos, 8 (5 %) krävde dosintensifiering (4 pat 120 mg per vecka och 240 mg varannan vecka för 2 pat). Hos 7 patienter (4,5%) kunde dosen reduceras (4 patienter 120 mg var 3:e vecka och 120 mg var 4:e vecka för 3 patienter. Kliniska index, CRP-nivåer och FC var oförändrade. 

Median SC-IFX-nivåerna ökade signifikant från baslinjen 4,5 μg/dl [intervall 2,6 – 9,2) till 14 μg/dl [intervall 9,5-16,2] vid 12 veckor och 13,2 μg/dl [intervall 10,4-19,7] vid 24 veckor. Faktorer som (immunosupressiv behandling, BMI eller sjukdomsutbredning) hade inget samband med ökningen av IFX-dalvärden. 

Biverkningar registrerades hos 5 patienter (9,5%), 8 (4,2%) var inlagda på sjukhus och 6 (4,2%) opererades (en av dem för perianal sjukdom). Nio patienter (6,5 %) avbröt SC-IFX (8 primär svikt, 1 utebliven respons, 2 biverkningar, 4 frivillig och 1 operation).

Slutsats: Övergången från intravenös till subcutan infliximab skedde med bibehållen klinisk remission, högre läkemedelsnivåer, god patientacceptans och god säkerhet. Betydelsen av högre läkemedelsnivåer med SC-IFX kräver dock ytterligare utforskning.

Iborra M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetic data of switching from intravenous to subcutaneous infliximab in inactive inflammatory bowel disease patients. Real -life evidence from ENEIDA registry, presentation number 477.

Läkemedel mot ulcerös kolit med en ny verkningsmekanism

Bakgrund och syfte: TNF-liknande cytokin 1A (TL1A) är en regulator av proinflammatoriska cytokiner och fibros. PRA023 är en monoklonal anti-TL1A-antikropp under utveckling för behandling av flera inflammatoriska/fibrotiska sjukdomar. 

Syftet med denna placebokontrollerade, dubbelblindade fas 2-studie var att utvärdera effekt och säkerhet hos PRA023 som induktionsbehandling hos vuxna med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (UC).

Metoder: Patienter med en modifierad Mayo score (mMS) på 4 till 9, centralt läst endoskopi subscore på ≥2, rektal blödning subscore på ≥1 och otillräckligt svar, förlust av svar och/eller intolerans mot konventionella och/eller avancerade terapier (≤4 avancerade medel från ≤3 klasser tillåtna) inkluderades. 

Patienterna stratifierades efter tidigare biologisk exponering och Dx-status och randomiserades 1:1 till placebo eller intravenöst PRA023 (1000 mg dag 1, 500 mg vecka 2, 6 och 10). Det primära effektmåttet var klinisk remission per mMS vid vecka 12. 

Resultat: Av de 135 patienterna fullföljde 60/67 (89,6 %) i placeboarmen och 68/68 (100 %) i PRA023-armen den 12 veckor långa induktionsperioden. Karakteristika vid baseline var likartade. 

En signifikant större andel patienter som fick PRA023 uppnådde det primära effektmåttet klinisk remission (26,5 % PRA023 jämfört med 1,5 % placebo, Δ25,0 %, p<0,0001) vid vecka 12. För de sekundära effektmåtten var utfallet bättre för de med aktiv behandling, såsom slemhinneläkning (30,8 % PRA023 jämfört med 3,5 % placebo, Δ27,3 %, p<0,0001) och IBDQ-svar (82,4 % PRA023 jämfört med 49,3 % placebo, Δ33,1 %, p<0,0001). 

Exponering för tidigare avancerad behandling, antikroppsstatus mot läkemedel och annan samtidig behandling hade ingen större inverkan på behandlingsresultatet. Statistiskt signifikanta minskningar av symtompoäng observerades så tidigt som vecka 2 och vid varje besök där C-reaktivt protein och fekalt kalprotektin samlades in. 

Frekvensen av behandlingsrelaterade biverkningar var likartad mellan de 2 armarna utan allvarliga biverkningar eller biverkningar som föranledde utsättning av studieläkemedlet i PRA023-armen. Inga säkerhetssignaler identifierades från studien.

Slutsatser: PRA023 var effektivt med gynnsam tolerabilitet för induktion av klinisk remission och endoskopisk förbättring vid måttlig till svår aktiv UC. En fas 3-studie kommer att genomföras för att bekräfta dessa resultat. 

Min egen kommentar är att placebogruppen hade anmärkningsvärt lågt andel i klinisk remission vecka 12, vilket möjligen ”räddade” denna studie.

A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of PRA023 as induction therapy in patients with moderately to severly active ulcerative colitis. Bruce Sands et al. Abstract 477a

Vedolizumab som förebyggande behandling av recidiv efter ileocekalresektion – en ögontjänare

Även om det finns belagt i studier att man vid ileocekalresektion kan uppnå flera års läkemedelsfri remission vid ileocekal Crohns sjukdom studeras och har studerats olika läkemedelsbehandlingar med syfte att reducera risken för recidiv. Gert D´Haens från presenterade studien REPREVIO.

Bakgrund: REPREVIO är en prospektiv placebokontrollerad randomiserad studie som med syfte att studera huruvida vedolizumab kan förebygga återfall av Crohns sjukdom efter ileocekalresektion. 

Metod: Efter ileocekalresektion randomiserades patienterna till behandling med intravenöst vedolizumab (300 mg vid vecka 0,8,16 och 24) eller placebo (1:1) med start fyra veckor efter operationen. Studien genomfördes på 12 kliniker i Nederländerna, Frankrike, Italien och Spanien. 

Patienter och prövare var blindade för given behandling. Tjugosex veckor efter randomisering genomgick patienter ileokoloskopi. Videoinspelningar tolkades centralt med hjälp av den modifierade Rutgeerts poäng (i0-i4). Det primära effektmåttet var endoskopiskt recidiv (ER) av Crohns sjukdom enligt Rutgeerts klassificeringskategorier. Sekundära effektmått var andelen patienter med ER >i2a, endoskopisk remission (i0) och kliniskt recidiv (CDAI-ökning >70 poäng mellan baseline och vecka 24). 

Resultat: Av 95 screenade patienter randomiserades 80. Sjuttiosex patienter fullföljde till vecka 26 (2 bortfall för återkallande av samtycke, 1 för perforation och 1 för cancer). Patientkarakteristika vid baseline. Endoskopisk remission (i0) uppnåddes av 18/43 patienter för vedolizumab (42 %) jämfört med 1/37 pt för placebo (3 %) (p<0,001). Kliniskt recidiv (CDAI-ökning >70 poäng mellan baslinjen och vecka 24) inträffade hos 9 patienter i  vedolizumabgruppen och 8 patienter i placebogruppen. Inga nya säkerhetssignaler observerades.

Slutsats: Författarnas slutsats var att behandling med VDZ som påbörjas omedelbart efter ileocekalresektion är mycket effektiv för att förebygga postoperativt recidiv av CD. 

Min personliga slutsats är att också denna studie visar att det kanske inte är så stor vits att leta efter endoskopiskt recidiv. Kliniskt recidiv är det som plågar patienten och i detta avseende var det ingen skillnad mellan de två behandlingsgrupperna.

Vedolizumab prevents postoperative recurrence in Crohn´s disease: results of the REPREVIO trial. Gert D´Haens et al. Abstract 603

Familjen selektiva IL-23 hämmare för behandling av ulcerös kolit utökas – guselkumab 

Denna fas 3 studie som genomförts på flera centra i USA och Europa presenterades under sessionen late breaking abstracts. Studien presenterades som en framgång medan flera i auditoriet ifrågasatte den slutsatsen eftersom bara 22,6% uppnådde klinisk remission. 

Bakgrund:  QUASAR fas 3 (NCT04033445) är en fas 3 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps, multicenterstudie med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av guselkumab (GUS), en interleukin-23 p19-subenhetsantagonist, som induktionsbehandling hos patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (UC) som haft ett otillräckligt svar eller intolerans mot konventionella (dvs. tiopuriner eller kortikosteroider) och/eller avancerade terapier (dvs.TNFα antagonister, vedolizumab eller tofacitinib).

Metod: Inklusionskriterierna var modifierad Mayo-poäng 5 till 9, inklusive, rektal blödningspoäng ≥ 1 och endoskopi-delpoäng ≥ 2 utvärderat med central granskning av videoendoskopi. Patienterna randomiserades 3:2 till att få IV GUS 200 mg eller placebo (PBO), veckorna (Wks) 0, 4 och 8.
Det primära effektmåttet var klinisk remission vecka 12. Därutöver utvärderades symtomatisk remission, kliniskt svar, endoskopisk förbättring, histologisk slemhinneläkning, endoskopisk normalisering och säkerhet.

Resultat: I studien randomiserades och inkluderades 701 patienter i den primära analyspopulationen (medelålder, 40,5 år; kvinnor 43,1%; genomsnittlig sjukdomsduration, 7,5 år; genomsnittlig modifierad Mayo-poäng, 6,9; Mayo endoskopi subscore 3  67,9%; median fekalt kalprotektin, 1641,0 mg/kg; median C-reaktivt protein, 4,2 mg / L; oral kortikosteroidanvändning vid baseline, 43,1 %). 

Cirka 50% hade tidigare inte svarat på avancerade terapier för UC, varav hälften (47,4%) av dessa patienter inte svarat två eller flera avancerade terapier.

En signifikant större andel patienter som behandlades med GUS jämfört med PBO uppnådde klinisk remission vid Wk 12 (22,6 % jämfört med 7,9 %, justerad Δ=14,9 %, p<0,001). Symtomatisk remission, kliniskt svar, endoskopisk förbättring och histologisk läkning slemhinneförbättring vid Wk 12 uppnåddes av patienter som behandlats med guselkumab jämfört med placebo.

Vad gäller biverkningar sågs inga skillnader mellan de olika behandlingsgrupperna.

Slutsatser: I denna fas 3-studie var guselkumab 200 mg intravenös induktion säker och effektiv vid behandling av patienter med måttligt till svår aktiv UC jämfört med placebo.

The efficacy and safety of guselkumab induction therapy in patients with moderately to severly active ulcerative colitis: results from the phase 3 QUASAR induction study. Allegretti J et al. Abstract 913a.

POWER – studien, presentation av resultaten vecka 16, intravenös reinduktion lönar sig inte vid loss of response.

Bakgrund: Efter framgångsrik induktionsbehandling med ustekinumab (UST) vid Crohns sjukdom förlorar en del patienter behandlingssvaret, loss of response (LoR). Dosintensifiering kan hjälpa till att återfå svaret. POWER är e fas 3b randomiserad, dubbelblindad multicenter studie med syftet att utvärdera  effekt och säkerhet av en enda intravenös (IV) reinduktionsdos jämfört med fortsatt UST subkutan (SC) behandling med 8 veckors intervall hos CD-patienter med LoR. 

Metoder: Vuxna med måttligt svår aktiv CD som initialt svarat på UST IV induktionsbehandling och därefter upplevt LoR inkluderades. LoR definierades som CDAI-poäng (CDAI) på ≥220 och ≤450, tillsammans med förhöjt C-reaktivt protein (CRP; >3 mg / L), fekalkalt kalprotektin (fCal; >250 mg / kg) eller endoskopi utförd ≤3 månader före vecka (W) 0 med bevis på aktiv CD (≥1 sår i ileum och / eller kolon).

Vid baseline (W0) fick randomiserade patienter antingen ~6 mg/kg IV UST/SC placebo (IV-armen) eller IV placebo/SC UST 90 mg (SC-armen), följt av SC UST 90 mg dosering i båda grupperna vid W8/16.

Kliniska bedömningar och biomarkörbedömningar gjordes vid W0/8/16 och valfri ileokoloskopi vid W0/16. Primärt effektmått clinical response (CR) definierat som minskning med ≥100 poäng från W0/CDAI <150) vid W16. Ytterligare utfallsmått inkluderade kliniska, biomarkörer, endoskopiska och livskvalitetsmått utvärderade vid W8/16.

Resultat: Analysen omfattade 215 patienter vid W0 (IV, n = 108; SC, n=107). Vid W16 hade 92,6 % och 86,0 % fullföljt behandlingen i IV- respektive SC-grupperna. I vecka 16 uppnådde 49,1 % i IV-armen och 37,4 % i SC-armen CR (p=0,089). 

Andelen patienter med normalisering av fCal, normalisering av CRP och/eller fCal, endoskopisk remission/förbättring samt förbättring av IBDQ-poäng var större i IV- jämfört med SC-armen. Det sågs ingen skillnad mellan de två grupperna avseende biverkningar. Vid vecka 16 var andelen patienter med ≥1 biverkning (AE) (IV, 60,2%; SC, 61,7%) och allvarliga AE (IV, 5,6%; SC, 5,6%). Andelen patienter med infektioner var likartad mellan armarna (IV, 23,1%; SC, 21,5%), med endast 1 allvarlig infektion i varje arm.

Slutsats: POWER är den första randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda studien för att bedöma effekten och säkerheten av UST IV-reduktion hos patienter med LoR under UST-underhållsbehandling. Det CDAI-baserade primära effektmåttet vid vecka 16 uppnåddes inte.

Efficacy and safety of intravenous ustekinumab re-induction therapy in Crohn´s disease patients with secondary loss of response to ustekinumab maintenance therapy: week 16 results from the POWER trial. Lee S et al. Abstract no 1027.