Extrapolering – en ny utmaning för professionen

Biosimilarprodukter har godkänts i Europa sedan 2006. Hittills har läkemedelskopiorna varit enkla i sin utformning, men nu kommer en ny grupp av biosmiliarer som är mer komplexa. Dessutom ska de användas för att behandla folksjukdomar som diabetes, cancer och inflammatoriska sjukdomar. Därmed berörs avsevärt större patientgrupper än tidigare.

Bakom hörnet väntar bland annat biologiska kopior av antikroppar. En av dessa är CT-P13, en biosimilar till infliximab som binder och inhiberar uttrycket av TNF-alfa. CT-P13 är den första monoklonala antikroppen som har godkänts av European Medicine Agency, EMA.

– När det gäller biosimilarer kan immunogenicitet eventuellt vara ett problem. Men sannolikt inte om biosimilaren är av hög kvalitet, säger forskaren och läkaren Jan Marsal vid gastrokliniken på Skånes Universitetssjukhus, Lund.

Förändrad förmåga att inducera apoptos?

Han nämner två kliniska studier som undersökte farmakokinetik, effektdata, biverkningar och immunogenicitet för CT-P13, jämfört med infliximab. I den ena studien behandlades 250 patienter med ankyloserande spondylit (Bechterews sjukdom), en artritform som drabbar ryggraden. I den andra ingick 608 personer med reumatoid artrit. Båda forskningsstudierna var randomiserade och dubbelblinda.

– Studierna är gedigna och har gett övertygande data. Resultaten
visar att biosimilarens egenskaper liknar infliximab till väldigt stor del, men de var inte helt identiska. Till exempel drabbades de som bytte från Remicade till CT-P13 av fler biverkningar än de som inte bytte. Det kan möjligen ha med immunogenicitet att göra eller så är resultatet skapat av slumpen och skulle försvinna om fler patienter inkluderades i studierna, säger han.

EMA:s rapport visar att CT-P13 innehåller färre afucosylerade glykaner vilket ger sämre affinitet till vissa Fc-receptorer, jämfört med Remicade. Något som påverkar biosimilarens förmåga att inducera apoptos hos aktiverade makrofager och T-celler. En mekanism som kan vara viktig för infliximabs effekt vid Crohns sjukdom, men inte för den anti-inflammatoriska effekten i reumatoid artrit där blockering av lösligt TNF-alfa är viktigast.
Den nya gruppen av biosimilarer väcker därmed frågor om extrapolering, det vill säga om den biologiska kopian ska godkännas för samma indikationer som referensläkemedlet.

– I dag vet man inte säkert om det finns en relation mellan Fc-delens egenskaper och iinfliximabs verkningsmekanism vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Frågan är därför om CT-P13 ska användas för sådan behandling innan vi har all fakta.

Jan Marsal nämner att monoklonala antikroppar är stora molekyler med komplex utformning, och mindre variationer hos biosimilaren räcker för att förändra immunogeniciteten. Antikroppen är dessutom mer avancerad i sin design, jämfört med hormon som endast har ett inbindningsställe.

– En antikropp har fler bindningssites och större förmåga till olika typer av interaktioner, säger han.

Stor kraft i biosimilarer

EMA bedömde dock att avvikelserna i studierna inte var av klinisk relevans och godkände CT-P13 för extrapolering. Det innebär att biosimilarprodukten kan användas för behandling av samma indikationer som originalläkemedlet, det vill säga reumatoid artrit, ankyloserande spondylit, psoriasisartrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och psoriasis. Detta trots att CT-P13 endast utprovats i två av sjukdomarna.
Men alla gör inte samma bedömning som EMA. Läkemedelsmyndigheter i Kanada och Australien har inte godkänt CT-P13 för behandling av Crohns sjukdom och ulcerös kolit, baserat på underlaget som biosimilartillverkaren hittills har presenterat.

– Frågan är om man bör ta hänsyn till sjukdomens specifika patogenes när vi diskuterar extrapoleringsprincipen, säger Jan Marsal.

Han menar att det kommer att komma ett stort antal antikroppsbiosimilarer de närmsta åren.

 – Och när vi nu har att göra med den allra första bör man introducera denna på ett extra noggrant och bra sätt. Sedan kan man istället släppa på bromsen vid kommande introduktioner då vi har mer erfarenhet.

Han påpekar att det tidigare har skett flera felsteg i den medicinska historien som varit svåra att förutse.

– Det finns en stor kraft i biosimilarer som kan utnyttjas i sin fulla kraft när vi har all fakta på bordet.

Vad är dina tankar om extrapolering? Går vi för snabbt fram med de komplexa biosimilarerna? Kommentera gärna direkt under artikeln.