Manlig hypogonadism

Bakgrund

• Manlig hypogonadism definieras utifrån symtom och tecken på testosteronbrist samt genom påvisande av låg testosteronnivå i blod.
• Den kliniska bilden beror på om tillståndet påvisas i samband med puberteten eller hos den vuxne mannen.
• Hypogonadism kan delas in i tre huvudgrupper:
  • Primär hypogonadism (hypergonadotrop hypogonadism):
    • Beror på skador i testikeln med minskad testosteronproduktion, insöndring av gonadotropiner från hypotalamus och hypofys är intakt
    • Laboratoriemässigt ses lågt S-testosteron med höga S-LH och S-FSH
    • Klinefelters syndrom är den vanligaste orsaken
  • Sekundär hypogonadism (hypogonadotrop hypogonadism):
    • Tillstånd som påverkar hypotalamus och hypofysen, och därmed insöndring av gonadotropiner ger indirekt nedsatt testikelfunktion med nedsatt testosteronproduktion
    • Laboratoriemässigt ses lågt S-testosteron med låga S-LH och S-FSH
  • Övrig hypogonadism, en kombination av primär och sekundär hypogonadism:
    • Hos medelålders och äldre män utgör denna hypogonadism den vanligaste orsaken till testosteronbrist
    • Laboratoriemässigt ses ofta ett lågt S-testosteron med normalt till lågt S-LH

Epidemiologi

• I större studier med män med erektil dysfunktion har hypogonadism påvisats hos jämförelsevis 4 % av männen under 50 år och 10 % av männen över 50 år.
• Med diagnoskriterier (minst 3 sexuella symtom och testosteronkoncentration <11 nmol/L och fritt testosteron <220 pmol/L) för övrig hypogonadism som föreslogs i samband med en stor kohortstudie (2010) på 3369 män var prevalensen:
  • 0,1% vid 40–49 år
  • 0,6% vid 50–59 år
  • 3,2% vid 60–69 år
  • 5,1% vid 70–79 år

Etiologi och patogenes

Testosteronbrist

• Testosteronbrist ger ofta diffusa symtom och det kan vara svårt att ställa diagnosen enbart utifrån kliniska förhållanden.
• Hos medelålders och äldre män uppfattas ofta hypogonadism som en del av det normala åldrandet, vilket inte är korrekt.
  • Testosteronproduktionen minskar långsamt med åldern och hos de allra flesta föreligger inte nivåer som är förenliga med hypogonadism
• Vid medfödd testosteronbrist uteblir oftast den normala pubertetsutvecklingen.

Primär hypogonadism

• Primär hypogonadism beror på skador i testikeln med nedsatt testosteronproduktion. Insöndring av gonadotropiner från hypotalamus och hypofys är intakt:
  • Hämmad återkopplingsreglering ökar insöndring av LH och FSH samtidigt som patienten har ett lågt S-testosteron
• Skador på Leydigceller som kan medföra nedsatt testosteronproduktion:
  • Viral orkit
  • Tumörer
  • Trauman
  • Strålbehandling
  • Läkemedel, till exempel cyklofosfamid, klorambucil, ketokonazol
  • Miljögift
  • Autoimmun sjukdom
  • Njursvikt
  • Högt alkoholintag
• Idiopatiska former

Sekundär hypogonadism

• Sekundär hypogonadism beror på bristfällig stimulering av testiklarna på grund av nedsatt funktion i hypotalamus och hypofysen, vilket ger låg testosteronnivå och låga LH- och FSH-nivåer.
• Detta ses bland annat vid prolaktinom, kirurgisk behandling och strålning av hypofys/hypotalamus och vid hemokromatos.
• Sekundär hypogonadism kan uppstå som läkemedelsbiverkning av exempelvis opioider, glukokortikoider, neuroleptika.

Övrig hypogonadism

• Hos medelålders och äldre män utgör övrig hypogonadism den vanligaste orsaken till testosteronbrist:
  • Laboratoriemässigt ses ofta ett lågt testosteron med normalt till lågt LH
• Hiv-infektion, levercirros, kronisk njursvikt, cancer med metastaser, dopning och undernäring kan också ge nedsatt testosteronnivå.
• Testosteronbrist vid övrig hypogonadism är associerat med:
• Sexuella symtom:
  • Minskad libido:
    • Minskad libido är vanligare än erektil dysfunktion
  • Minskad förekomst av morgonerektioner
  • Erektil dysfunktion
• Fysiska symtom:
  • Oförmåga till intensiv/tung fysisk aktiviteter såsom löpning, lyfta tungt och delta i ansträngande sportaktiviteter
  • Oförmåga att promenera >1 km
  • Oförmåga att böjas sig fram och knäböjning
• Psykiska symtom:
  • Minskad energi
  • Nedstämdhet
  • Trötthet
• Ökat BMI och antal samtidiga sjukdomar
• Symtombilden beror på hur mycket testosteron är sänkt:
  • Vid måttlig sänkning ses mer metabola besvär med ökat BMI
  • Vid uttalad sänkning är erektil dysfunktion mer förekommande

Medfödda tillstånd

• Noonans syndrom
• Klinefelters syndrom – 47, XXY eller andra mindre vanliga karyotyper
• Kallmanns syndrom
• Isolerad hypogonadotrop hypogonadism
• Prader-Willis syndrom

ICD-10

• E29 Rubbningar i testiklarnas funktion

Anamnes och kliniska fynd

Prepubertal debut

• Puberteten uteblir.
• Utebliven/försenad sekundära könskarakteristika:
  • Ingen kroppsbehåring/skägg, liten penis, små testiklar, högt röstläge
• Gynekomasti hos cirka 85 %.
• Utan behandling utvecklas eunuckoid fysionomi.

Postpubertal debut

• Specifika symtom på testosteronbrist:
  • Gynekomasti
  • Värmevallningar och nattliga svettningar
  • Minskad kropps- och ansiktsbehåring
  • Små, mjuka testiklar
  • Minskad libido
  • Minskad förekomst av morgonerektion
• Nytillkomna symtom som eventuellt kan vara relaterade till testosteronbrist:
  • Minskad muskelmassa
  • Bukfetma, ökad mängd subkutant fett
  • Nedsatt energi, trötthet, ökat sömnbehov
  • Normokrom, normocytär anemi
  • Koncentrationssvårigheter
  • Depressiva tankar
  • Nedsatt bentäthet

Andra anamnesuppgifter, relaterade till grundorsaken

• Cytostatika, strålbehandling, alkoholmissbruk, smärtsam testikelsvullnad.
• Huvudvärk/synrubbningar (hypofystumör).
• Nedsatt luktsinne (Kallmanns).

Utredning av manlig hypogonadism

• S-testosteron kan tas vid specifika symtom på testosteronbrist.
• Om S-testosteron ska tas vid nytillkomna symtom som eventuellt är relaterade till testosteronbrist får behovet bedömas individuellt:
  • Indikation för provtagning är tveksam vid enbart nedsatt erektil dysfunktion eller bukfetma

Blodprover

• S-testosteron:
  • Endast 1–2 % av testosteronet i blodet är biologiskt aktivt, resten är bundet till olika transportproteiner, sexualhormonbindande globulin (SHBG) och albumin:
    • I de flesta fall ger mätning av totalt testosteron tillräcklig information
  • S-testosteron ska tas på morgonen, eftersom nivån varierar under dygnet:
    • Tas fastande mellan kl 07–10 efter en normal nattvila
    • Ska inte tas i samband med akut sjukdom
  • Tolkning:
    • >12 nmol/L – sannolikt normalt
    • 8–12 nmol/L – gråzon, kan vara förenliga med både normalvärde och brist
    • <8 nmol/L – sannolikt brist (dopningspreparat kan ge låga värden)
  • Om S-testosteron är <8 nmol/L tas provet om och kompletteras med S-LH och S-SHBG
• LH-nivå vid lågt S-testosteron, utvärdering och åtgärd:
  • Lågt LH-värde talar för sekundär hypogonadism och utredning av hypofysfunktion bör övervägas, se Andra undersökningar
  • Högt LH-värde talar för primär hypogonadism
  • Vid normalt LH-värde och S-testosteron är <5 nmol/L bör hemokromatos uteslutas
• S-SHBG vid lågt S-testosteron:
  • Testosteron är bundet till SHBG och vid låga nivåer av SHBG är mängden fritt aktivt testosteron högre än vid höga nivåer av SHBG
  • När nivåerna av SHBG avviker används kvoten mellan testosteron och SHBG, där kvot mellan 0,3–1,3 anses normalt
  • Tillstånd med högt respektive lågt SHGB:
    • Högt SHBG:
      • Hög ålder
      • Höga östrogennivåer
      • Leversjukdom
      • Hypertyreos
      • Akromegali
    • Lågt SHBG:
      • Fetma
      • Hyperinsulinemi
      • Vid användning av anabola steroider och kortikosteroider
      • Gestagenbehandling
      • Hypotyreos
      • Njurinsufficiens

Bedömning och provtagning före behandling

• Före start av testosteronbehandling av vuxna män ska prostatabesvär efterfrågas, prostata palperas och S-PSA bedömas:
  • Om PSA är >3 pg/L ska prostata utredas vidare
  • Testosteronbehandling är kontraindicerat vid allvarlig och obehandlad prostatacancer
• B-Hb och B-EVF bör tas eftersom testosteronbehandling höjer Hb, vilket kan leda till polyglobuli
• Höga Hb-värden med EVF >53 % utgör en relativ kontraindikation och bör utredas och behandlas innan behandling påbörjas:
  • Sömnapné är en relativt vanlig orsak till polyglobuli hos män med eller utan övervikt och bör i dessa fall utredas

Undersökningar i specialiserad vård

• Vid primär hypogonadism kan det vara aktuellt att göra kromosombestämning för att bedöma eventuell Klinefelters syndrom
• Primär hypogonadism ger upphävd eller kraftigt hämmad spermatogenes med nedsatt fertilitet:
  • Spermaprov bör tas för att bedöma förekomst av spermier
• Vid sekundär hypogonadism kan utredningen ibland behöva kompletteras med mätning av övriga hypofyshormoner S-GH, P/S-IGF-1, P/S-prolaktin, P/S-ACTH,kortisol, P/S-TSH och FT4 och MR-undersökning eller DT hjärna för att bedöma eventuell hypofystumör.

Differentialdiagnoser

• Depression
• Hypotyreos
• Cushings syndrom

Behandling av manlig hypogonadism

• Primär hypogonadism:
  • Testosteronsubstitution
• Sekundär hypogonadism:
  • Om målet är att uppnå fertilitet ska patienten behandlas med gonadotropiner enligt ett särskilt schema
  • För att uppnå fertilitet måste gonadotropiner tillföras under en längre period, ibland ända upp till två år, i synnerhet om hypogonadism förelåg prepubertalt
• Behandling med testosteron bland äldre män är omdiskuterad, men vid kliniska symtom och fynd och testosteronvärde <10 nmol/L, kan behandling prövas under 3−6 månader.

Egenbehandling

• För medelålders och äldre män med övrig hypogonadism som samtidigt har metabolt syndrom/bukfetma rekommenderas i första hand livsstilsåtgärder.

Läkemedelsbehandling

Testosteronbehandling

• Behandling med testosteron är endast indicerad vid symtom och samtidigt påvisad låg testosteronnivå.
• Behandlingens mål är att återställa en normal hormonnivå och därmed normalisera de testosteronberoende funktionerna i kroppen.
• Testosterontillskott har liten betydelse för erektionen och har ingen plats i behandlingen av män med erektil dysfunktion, frånsett från dem med bevisad låg testosteronnivå och andra symtom på detta som till exempel nedsatt libido.
• Inledande behandling ges trandermalt:
  • Testosterongel, startdos 60 mg testosteron, som smörjs in på buken eller på lårens insidor ungefär samma tid varje morgon
  • Dosen titreras upp efter nivå på S-testosteron och symtom
• Vid indikation för långtidsbehandling (klar förbättring och önskad långtidsbehandling) är injektionsbehandling aktuellt:
  • Testosteron ges intramuskulärt var 10–14 vecka
  • S-testosteron mäts i slutet av behandlingsintervallet, och ska ligga i mitten av referensvärdet (20 nmol/L). Samtidigt bör en normalisering av de hypogonadala symtomen ha skett

Kontroller vid testosteronbehandling

• Patienter som substitutionsbehandlas med testosteron:
  • Bör regelbundet kontrolleras avseende testosteron, Hb, EVF, PSA och prostatapalpation
  • Rekommenderas gå på kontroller var tredje månad under det första året, därefter årligen
  • Hos patienter med blodtrycksbehandling kan testosteronbehandlingen göra att behovet av antihypertensiva läkemedel minskar
  • Hos patienter med tablettbehandlad eller insulinbehandlad typ 2 diabetes kan behovet av diabetesläkemedel minska och regelbunden kontroll av glukos rekommenderas

Testosteron och potentiell risk

• Prostatacancer:
  • Prostatacancer är en kontraindikation mot testosteronbehandling:
    • Metastaserad prostatacancer kan progrediera vid ökning av testosteronnivåer
  • Dokumentationen är dock bristfällig avseende risker med testosteronbehandling vid hypogonadism och samtidig prostatacancer
• Kardiovaskulär sjukdom:
  • Den europeiska läkemedelsmyndigheten PRAC gjorde en litteraturgenomgång (2014) där man inte fann data som konsekvent visade att testosterontillskott hos män med underproduktion av testosteron medför ökad risk för hjärtsjukdom:
    • De rekommenderar att testosteronbehandling enbart ges till män med påvisad testosteronbrist både laboratoriemässigt och kliniskt
  • Testosteronsubstitution tycks inte öka risken för hjärt-kärlsjukdom på kort och medellång sikt
  • Kan förvärra känd hjärtsvikt, och testosteron ska inte ges till patienter med okompenserad hjärtsvikt
  • Behandling av män med testosteron <9,5 nmol/L ger ökad plackbildning i kranskärl
• Venös tromboembolism (djup ventromos och lungembolism):
  • Behandling med testosteron är associerat med ökad risk för venös tromboembolism, särskilt de första tre behandlingsmånaderna
• Kognitiv funktion:
  • En studie visade ingen effekt på kognitiv funktion
• Lipidförändringar:
  • De flesta studier visar inga förändringar i lipidnivån
• Polycytemi:
  • Kliniskt betydelsefull polycytemi är ovanlig och drabbar vid långtidsbehandling cirka 5 % av patienterna med testosteronsubstitution
• Vätskeretention:
  • Har sällan klinisk betydelse
• Benign prostatahyperplasi:
  • Har sällan klinisk betydelse
• Gynekomasti:
  • Sällsynt, vanligtvis reversibelt
• Hudreaktioner:
  • Hög incidens vid plåster (upp till 66 %), låg incidens med gel (5 %), sällan vid injektioner
• Testikelatrofi eller infertilitet:
  • Vanligt, i synnerhet bland unga män
  • Är vanligtvis reversibelt vid avslutad behandling
• Frakturrisk:
  • En RCT med median 3 års uppföljning visade ingen minskning av frakturrisk

Annan behandling

• Infertilitet:
  • Vid Klinefelters syndrom, som är den största gruppen med primär hypogonadism, finns möjligheten till biologiskt faderskap
  • genom isolering av spermier via testikelbiopsi och assisterad befruktning med ICSI (intracytoplasmatisk spermieinjektion)

Komplikationer

• Se under rubriken Testosteron och potentiell ovan.

Prognos

• Vid sekundär hypogonadism beror prognosen på den primära orsaken.

Källor

• Araujo AB, O'Donnell AB, Brambilla DJ, et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5920-5926. PMID: 15579737
• Wu FC, Tajar A, Beynon JM et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):123-35. PMID: 20554979
• Testosteronbrist hos män (manlig hypogonadism). Sveriges kommuner och landsting. Nationellt kliniskt kunskapsstöd.(Hämtad 2018-11-23)
• Hypogonadism hos man. Svensk Andrologisk Förening, SAF. Hämtad 2019-11-12
• Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004; 350: 482-92. PMID: 14749457
• Rodriguez KM, Pastuszak AW, Khera M. The Role of Testosterone Therapy in the Setting of Prostate Cancer. Curr Urol Rep. 2018 Jun 30;19(8):67. PMID: 29961247
• Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). European Medicines Agency. PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. 10/10/2014
• Resnick SM, et al. Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age-associated memory impairment. JAMA 2017; 317: 708. doi:10.1001/jama.2016.21044
• Hudson J, Cruickshank M, Quinton R, et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. Lancet Healthy Longevity 2022; 3: 381-393. doi:10.1016/S2666-7568(22)00096-4