Diabetes mellitus typ 1

Typ 1 diabetes - Faktaruta 1

Typ av antikropp	Förkortning	Hos friska	Vid  typ-1 diabetes
GAD65-antikroppar	GAD	1-4%	65–90%
IA-2-antikroppar	IA-2	1-2%	60–70%
ZnT8-antikroppar	ZnT8	1%	60–80%

Differentialdiagnoser

I samband med insjuknandet i typ 1 diabetes ses ofta trötthet och viktminskning. Det finns exempel på att tillståndet felaktigt uppfattats som anorexia nervosa. Typ 2 diabetes svarar för cirka 85- 90 procent av all diabetes (saknar GAD-antikroppar). 

MODY (= Maturity Onset Diabetes in the Young) är en monogenetisk och starkt ärftlig variant av typ 2 diabetes (en sekretionsdefekt, ingen insulinresistens) som nedärvs autosomalt dominant och som svarar för åtminstone 2% av all diabetes men sjukdomen är sannolikt underdiagnostiserad. Tillståndet bör särskilt misstänkas vid en stark familjär anhopning eller vid en diabetesdebut < 30 år och negativa antikroppar i kombination med en relativt intakt c-peptid. MODY diagnosticeras via genetisk testning av de mest förekommande varianterna (Universitetssjukhuset MAS i Malmö eller vid Karolinska sjukhuset, Stockholm). Det finns också en särskild riskkalkylator från University of Exeter som med fördel kan användas om misstanke kring MODY föreligger: https://www.diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app/. 

Sekundär Diabetes uppträder också i samband med vissa andra endokrina sjukdomar (t.ex. Cushings syndrom) samt sjukdomar i pankreas (t.ex. pankreatit, pankreascancer). 

Typ 1 diabetes uppträder dessutom ibland tillsammans med andra autoimmuna tillstånd, så kallat autoimmunt polyglandulärt syndrom (APS typ 2), se faktaruta 2.

Typ 1 diabetes - Faktaruta 2

APS 2: vanligast polygen dominant ärftlighet med koppling till HLA

Idiopatisk Addisons sjukdom

Autoimmun tyreoideasjukdom

Typ 1-diabetes

Gonadsvikt

Alopeci

Vitiligo

Behandling av typ 1 diabetes

Vid typ 1 diabetes föreligger som regel en absolut insulinbrist varför substitutionsterapi med insulinbehandling är helt essentiell. En viss kvarvarande insulinproduktion kan dock förekomma under många månader, ibland under flera år, efter den första tiden med insulinbehandling, den så kallade remissionsfasen eller ”honeymoon”. Insulindosen kan då sänkas och i enstaka fall kan behandlingen sättas ut under en kortare tid. 

Syftet med insulinbehandlingen är att uppnå bästa möjliga glukoskontroll baserat på en individuell bedömning av nytta och risk. Det nationellt övergripande målet är ett HbA1c &lt;52 mmol/mol. Kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) har idag mer eller mindre ersatt blodig fingertestning som bas för daglig glukoskontroll vid typ 1 diabetes. En målsättning för mer välinställd typ 1 diabetes hos vuxna är enligt internationella riktlinjer att minst 70% av glukosvärden med CGM ligger i intervallet mellan 4-10 mmol/L, med högst 4% glukosvärden lägre än 4 mmol/L.

Insulinpreparat för kliniskt bruk

Styrkan på insulin anges i enheter per milliliter (E/ml) och enligt internationell överenskommelse är standardkoncentrationen 100 E/ml. Andra insulinstyrkor, exempelvis 200E/ml och 300E/ml, finns dock att tillgå. För kliniskt bruk indelas insulin efter verkningsduration i kort-, medellång- och långverkande preparat.

Det finns idag även ultrakortverkande måltidsinsulin och ännu mer långverkande basinsulin som ges endast en gång per vecka är dessutom under utveckling och kommer snart på marknaden. Allt fler insuliner finns också tillgängliga som så kallade biosimilarer, det vill säga biologiska kopior till läkemedel.

Tider för insättande effekt, maximal effekt och effektduration vid subkutan injektion bör uppfattas som ungefärliga och uppvisar betydande variation inte endast mellan individer utan också för en viss individ från ett tillfälle till ett annat. Effektdurationen vid insulin är också rent generellt dosberoende, det innebär att en lägre dos har en kortare verkningstid kontra en högre dos. Analoga insuliner är vattenklara lösningar och behöver olikt äldre humana insuliner därför inte blandas före användning.

Kortverkande (snabbverkande) insulin

Det finns i grunden tre olika kortverkande insulinanaloger: insulin lispro, insulin aspart och insulin glulisin. De ger snabbare insulinstegring och högre maximal nivå jämfört med kortverkande human-insulin. Påtaglig plasmaglukossänkande effekt nås efter 10–15 minuter med maximum efter cirka 60 minuter. Verkningstiden är ungefär 3-5 timmar. Insulin aspart och lispro finns även tillgängliga som biosimilarer.

Fiasp är en ultrakortverkande måltidsinsulinformulering med insulin aspart, där tillsats av nikotinamid (vitamin B3) vilket resulterar i en 5 minuter snabbare initial absorption av insulin jämfört med vanligt aspart. Fiasp administrerat vid måltid har i studier gett signifikant lägre glukosstegring 1 och 2 timmar efter måltid jämfört med ordinärt insulin aspart administrerat vid måltid, dock ingen signifikant skillnad vad gäller HbA1c och verkningstiden är i princip oförändrad jämfört med övriga kortverkande analoginsuliner. Även andra ultrakortverkande insuliner är på väg in på marknaden.

Medellångverkande humaninsulin

Medellångverkande humaninsuliner är suspensioner av NPH-typ. Effekten inträder efter 1–3 timmar, är maximal efter 4–10 timmar och upphör efter cirka 16 timmar. NPH-insulin används idag mycket sällan vid typ 1 diabetes.

Långverkande insulinanaloger

De långverkande insulin glargin, insulin detemir och nu senast insulin glargin 300E/ml och insulin degludek har i stort sett helt ersatt NPH-insulin vid typ 1 diabetes eftersom studier visar en klart lägre frekvens av hypoglykemier, framför allt nattliga. Insulin glargin 100E/ml finns även som biosimilar. Insulin glargin 100E/ml och insulin detemir ges 1-2 gånger per dygn vid typ 1 diabetes och insulin glargin 300E/ml och degludek ges endast en gång per dygn eftersom effektdurationen här alltid täcker hela dygnet. 

Insulin glargin med den högre koncentrationen 300E/ml är således mer långverkande och ger dessutom en ger en lägre risk för hypoglykemi jämfört med ordinärt glargin 100E/ml. Den högre koncentrationen är också en särskild fördel vid höga insulindoser där en lägre insulinvolym krävs, av säkerhetsskäl finns endast glargin 300E/ml tillgängligt med engångspennor. För det allra mest långverkande basinsulinet degludek är halveringstiden är ungefär 25 timmar oberoende av dos. Det bör dock alltid vara minst 8 timmar mellan injektionerna. Det tar cirka tre dygn innan en dosjustering med degludek har hamnat i ”steady state”. Degludek finns också tillgängligt med koncentrationen 200E/ml för de som har höga doser. Både glargin 300E/ml och insulin degludek innebär en större flexibilitet med tidpunkten för insulindosering och dessutom en lägre risk för hypoglykemi kontra övriga analoga basinsuliner.

Grundläggande principer

Den fysiologiska insulinsekretionen karakteriseras av en låg basal sekretion, som reglerar glukosproduktionen från levern i fasta, och en flerfaldigt stegrad sekretion, som ökar det perifera glukosupptaget och stänger av leverns glukosproduktion vid måltid. Mot bakgrund av det fysiologiska insulinbehovet administreras insulin med hjälp av multipla injektioner enligt det så kallade ”basal-bolus” konceptet med måltidsinsulin och långverkande basinsulin. Vanligen används insulinpennor men ett allt vanligare alternativ vid typ 1 diabetes är dessutom att tillföra insulin genom en kontinuerlig infusion (insulinpumpbehandling). Idag har drygt en fjärdedel av alla vuxna med typ 1 diabetes en insulinpump i Sverige och hos barn är alternativet med pump ännu vanligare. 

Med ett fysiologiskt synsätt på insulinbehandlingen bör man täcka det låga, basala insulinbehovet mellan måltiderna och på natten med injektioner av långverkande basinsulin. Långverkande insulin ges 1-2 gånger per dygn (beroende på individuellt behov och typ av långverkande insulin) kombinerat med injektioner av kortverkande insulin före måltiderna för att täcka det höga prandiella insulinbehovet.

Före måltiderna används kortverkande insulin, som ges minst tre gånger dagligen, d.v.s. före frukost, lunch och middag, samt ytterligare en och annan gång, exempelvis vid större mellanmål. Måltidsdosen anpassas i huvudsak efter aktuellt glukosvärde, kolhydratinnehåll i måltiden och aktivitetsgrad.

Dosen med basinsulin är mer fast och ställs in huvudsakligen efter mönstret vad gäller fasteglukos där man även beaktar bilden nattetid. Som målvärde strävar man ofta efter fasteglukos kring 4,5- 6 mmol/L, dock alltid en individuell hänsyn och en del patienter så som äldre multisjuka bör som exempel ofta ha ett högre målvärde.

Insulindosens storlek vid subkutan injektionsbehandling med penna eller pump varierar men är vanligen mellan 0,5 och 0,8 E per dygn och kilogram kroppsvikt. Omkring 50 procent av totala insulinbehovet brukar utgöras av basaldosen. Dosen varierar mellan individer beroende på olikhet i kroppsvikt, egen insulinproduktion och grad av insulinresistens. Den kan också skifta hos en och samma individ, såsom vid övergång till eller från remissionsfasen (honeymoon-perioden), vid förändringar i kroppsmassan till exempel vid kraftig viktminskning, under graviditet, vid stress, vid akuta febersjukdomar (ökat behov) samt vissa andra sjukdomar (minskat behov vid njurinsufficiens och vissa endokrina sjukdomar).

Egenvård och CGM

Det är nödvändigt att personen själv får kunskap om hur insulindosen skall justeras i olika situationer, till exempel öka den vid akuta febersjukdomar. Vid motion behöver insulindosen tvärtemot reduceras och kolhydratintaget samtidigt ofta ökas. De bästa förutsättningarna har personer som behandlas med multipel injektionsterapi eller pump och som samtidigt har gedigna kunskaper kring egenvård och dessutom en kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM). Blodig glukosmätning via fingret är idag mer en extra säkerhetsåtgärd vid typ 1 diabetes, basen för glukosmonitorering är CGM och då helst ett system som även inkluderar en larmfunktion. Studier har visat tydliga fördelar med CGM vid typ 1 diabetes, både för de som bär pump eller har multipel injektionsbehandling med pennor. CGM ger både ett lägre HbA1c och en reducerad risk för hypoglykemi.

Insulinpennor

Det finns både fasta flergångspennor och engångspennor tillgängliga som alternativ. Fasta flergångspennor är som regel att föredra i längden, dels av miljömässiga skäl men även med tanke på mer avancerade funktioner. Den tekniska utvecklingen går även här snabbt och det finns redan så kallade ”smarta insulinpennor” på marknaden som både är nedladdningsbara (information kring givna insulindoser) och som samtidigt erbjuder en väl utvecklad minnesfunktion för patienten. Denna nya generation av smarta insulinpennor kan också komma att kopplas till olika avancerade appar och därigenom erbjuda ett mer utvecklat stöd till användaren kring egenvård och insulinbehandling.

Injektionsteknik och injektionsställe

Målsättningen med insulinbehandling är således att uppnå god glukoskontroll med låg plasma-insulinnivå i fasta och mellan måltiderna samt adekvat förhöjd nivå i anslutning till måltiderna. För att åstadkomma detta måste man beakta inte enbart insulinpreparatets egenskaper utan även olika faktorer som kan påverka absorptionshastigheten av subkutant injicerat insulin. Insulininjektion rekommenderas i bukvägg, glutealt och på lårens främre-laterala delar. Eftersom absorptionen går snabbast från bukväggen är kortverkande insuliner som injicerats i denna lokal oftast bäst för att täcka insulinbehovet efter måltid. Kortverkande analoga måltidsinsuliner bör tas cirka 10-20 minuter före en måltid.

För att säkerställa att insulinet deponeras i det subkutana fettet bör injektion ske i ett upplyft hudveck. Injektion intramuskulärt kan annars ske, vilket leder till snabbare insulinabsorption Lämplig kanyllängd är 4-5 mm. Byte av injektionsplats varje gång, bör vara 3 cm mellan injektionerna. Byt helst kanyl vid varje injektion. Informera dessutom om att kanylen hålls kvar i minst 10 sekunder efter injektion för att minska insulinläckage.

Subkutan infusionsbehandling (insulinpump)

Insulinpumpar finns i varierande teknisk utformning och med allt mer automatiska funktioner. Majoriteten av pumparna har slang men det finns även pumpar utan, så kallade ”patchpumpar”. Insulinpump används i princip enbart vid typ 1 diabetes och
pumparna innehåller endast kortverkande insulin som används både
som ”bas” och ”bolus”. Pumpen programmeras för en kontinuerliginfusion som kan vara konstant eller variabel över dygnets olika tider. Med en insulinpump kan man på ett helt annat sätt än med pennor ”skräddarsy” basinsulindosen över dygnet vilket ofta leder till ett jämnare glukosmönster och som är en grundläggande fördel med metoden.

Före måltid aktiveras pumpen manuellt till att ge en större insulininfusion för att täcka måltidsbehovet. Storleken på denna bolusdos är, liksom vid multipel injektionsbehandling, individuell och kan variera med hänsyn till planerat kaloriintag. Den tidsperiod under vilken bolusdosen ges kan också varieras.

Med en insulinpump kan man enkelt tillfälligt öka eller reducera basdosen insulin via ”temporär basal” där man som exempel vid hög feber kan öka basen t ex 50% eller på motsvarande vis reducera dosen via temporär basal i samband med tyngre fysiska aktiviteter. Totalt sett krävs som regel en något lägre (cirka 20-25%) dygnsdos insulin vid pump kontra behandling med insulinpennor.

Pumparna är utrustade med olika typer av larm, till exempel för svagt batteri och kateterstopp. Flertalet insulinpumpar har idag en integrerad subkutan glukossensor (CGM) och utvecklingen går mot allt mer sensorstyrda pumpar. De mest avancerade pumparna på marknaden idag kan idag både ”gasa och bromsa” mellan måltider, så kallade semiautomatiska pumpar eller ”hybrid closed loop”. Med denna typ av pumpar behöver dock personen med diabetes fortsatt själv manuellt dosera måltidsdoser (kolhydraträkning). Inom några år finns det troligen helt automatiska pumpsystem på marknaden (”fully closed loop”).

Indikation för insulinpumpbehandling är främst icke-acceptabel glukoskontroll med multipel injektionsbehandling och/eller mer
uttalade problem med hypoglykemier eller ett labilt glukosmönster. Personer med ett särskilt lågt insulinbehov och låg kroppsvikt är också exempel på grupper som kan lämpa sig särskilt bra för pump liksom vid svåra problem med nedsatt hypoglykemisk medvetenhet (unawareness). Önskemål om ökad flexibilitet beträffande tidpunkt för måltider kan också vara skäl att pröva insulinpumpbehandling. Behandling med insulinpump är en regim som kan leda till god glukoskontroll, jämförbar med eller bättre än multipel injektionsbehandling. Studier visar också att behandling med pump kan ge färre hypoglykemier och i vissa fall även en högre livskvalitet. För att uppnå detta och för att undvika komplikationer till pumpbehandlingen, krävs att personen är välmotiverad och förtrogen med systemet och regelbundet kontrollerar glukosnivåer. Pumpbehandling kan medföra en ökad risk för ketoacidos vilket beror på att den subkutana insulindepån är mycket liten (endast kortverkande insulinanalog). Avbrott i insulintillförseln leder därför
snabbt (efter 1-2 timmar) till insulinbrist som i sin tur kan ge upphov till en ketoacidos. Jämfört med pennbehandling är det därför ännu mer viktigt med utbildning kring ketonmätning.

Graviditet

Graviditet och typ 1 diabetes innebär ökade risker för såväl mor som barn. Med tät uppföljande kontroll under hela graviditeten, innefattande frekvent monitorering glukos (CGM med larm) och ständig anpassning av insulindosen, uppnås dock idag likartade resultat som hos personer utan diabetes. Av särskild vikt att framhålla är att den metabola kontrollen är god redan vid konceptionen, för att minska risken för missbildningar. 

Graviditeten i sig innebär för övrigt också en ökad ketoacidosrisk som bör beaktas och med tanke på detta tillråds restriktivitet med att introducera denna terapi under graviditet. Däremot är pumpbehandling ett sätt att uppnå god metabol kontroll före konceptionen och pumpterapin kan då även fortsätta under graviditeten. Grundförutsättningen är att patienten är väl utbildad vad gäller egenvården och idag rekommenderas dessutom kontinuerlig subkutan glukosmätning med larm.

Förvaring av insulin

•  I rumstemperatur (20–25 °C) är hållbarheten tillfredsställande i åtminstone en månad.
• Insulinflaska eller ampull som är i bruk förvaras i rumstemperatur. 
• Långtidsförvara insulin i kylskåp.
• Förvara alltid insulinet mörkt.
• Utsätt inte insulin för nedfrysning eller hög temperatur.

Prognos vid typ 1 diabetes

Modern behandling har markant förbättrat prognosen för personer med typ 1 diabetes. De allvarliga livshotande (så kallade sendiabetiska) komplikationerna uppträder först som regel efter en lång sjukdomsduration. På kort sikt finns en risk för akuta komplikationer, dels hypoglykemiska tillbud (”insulinkänningar”), dels ketoacidos. Hypoglykemi är i princip oundviklig vid all insulinbehandling men flertalet tillbud är milda och det breda användandet av CGM har helt klart reducerat denna risk. Tillbud av all svår hypoglykemi med medvetslöshet förekommer dock och kan ge upphov till centralnervös skada.

Komplikationer vid typ 1 diabetes

Diabetessjukdomen kan i längden ge skador i framför allt retina (retinopati) men även i njurarna (nefropati) och nerverna (neuropati). Vid samtliga dessa komplikationer förekommer en mikroangiopati. Som regel ser man en mild diabetesretinopati och förekomsten av en allvarlig synskada har på senare tid minskat markant beroende på aktiva behandlingsstrategier från ögonläkare och en förbättrad glukoskontroll. Vid avancerad njursjukdom kan dialys krävas men njurtransplantation är också ett alternativ.

Vid diabetes skadas större kärl (makroangiopati) och orsakar kardiovaskulär sjukdom såsom hjärtinfarkt och stroke samt perifer kärlsjukdom. Vid typ 1 diabetes föreligger en fyrtio gånger ökad risk att amputeras och tio gånger ökad risk jämfört med jämnåriga
att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. Dessa förhållanden kan hänföras till ateroskleros, som dock ej kan skiljas från den som förekommer i den allmänna populationen; den utvecklas dock tidigare i livet och har ett snabbare förlopp. Ett samtidigt metabolt syndrom (övervikt/bukfetma, hypertoni, hyperlipidemi) vid typ 1 diabetes ökar risken att drabbas av kardiovaskulär sjukdom och för tidig död.

Den ”diabetiska foten” intar en särställning bland komplikationerna. Här samverkar små- och storkärlssjuka med neuropati men också ökad infektionskänslighet och osteoartros. Små, initialt oskyldiga, sår kan snabbt leda till ett akut, mycket svårbehandlat tillstånd där gangrän och amputation hotar. Vaksamhet är prio ett, vilket både läkare och patient måste iaktta. Behandlingen förutsätter snabbt multidisciplinärt omhändertagande – diabetolog, ortoped, kärlkirurg, infektionsläkare och ortopedtekniker arbetar framgångsrikt i team.

Komplikationer förebyggs främst genom en god metabol kontroll, ett välreglerat blodtryck samt bra blodlipider men även andra kardiovaskulära riskfaktorer har betydelse.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Livsstilsråd för personer med diabetes är i princip likartade som för befolkningen i övrigt. Av särskild vikt är att verka för att patienter med diabetes inte röker. Det är viktigt att penetrera individens måltidsvanor och övrig livsföring samt att söka anpassa insulinregimen därefter. Personer med typ 1 diabetes bör uppmuntras till regelbunden fysisk aktivitet.

Referenser

1. Diabetes Mellitus – ett metabolt perspektiv (3:e upplagan), Hindrik Mulder, Studentlitteratur 2017
2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvården 2018
3. Diabetes (1:a upplagan). Redaktör Mona Landin-Olsson, Studentlitteratur 2020
4. Holt RIG, DeVries H, Hess-Fishcl A, et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by theAmerican Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. Published online October 1, 2021. doi:10.2337/dci21- 0043

Tips 3: Exempel på inledande av flerdosbehandling på opåverkad patient

Tid	P-glukos	Dos	Insulin (sort)
Före frukost	4–10 mmol/l > 10 mmol/l	8 E 10 E	kortverkande
Före lunch	4–10 mmol/l > 10 mmol/l	4 E 8 E	kortverkande
Före middag	4–10 mmol/l > 10 mmol/l	4 E 8 E	kortverkande
På kvällen (ca kl. 21–22)	4–10 mmol/l > 10 mmol/l	12 E 16 E	medellångverkande