Resumé från ADA 2020 – en virtuell diabeteskonferens

För 80:e gången i ordningen så anordnades under juni månad den stora årliga amerikanska världskongressen inom Diabetes, ADA (American Diabetes Association). Vid detta tillfälle dock för allra första gången ett digitalt möte sekundärt till corona-pandemin. Det händer som vanligt otroligt mycket inom diabetes men denna gång endast en enda riktigt stor klinisk studie inom typ 2-diabetes som presenteras, VERTIS study. En virtuell konferens ger inte samma ”närvarokänsla” och mest av allt saknas diskussioner med kollegor på plats, att göra nya bekantskaper och att kunna ”nätverka”.

Ett enormt omfattande bibliotek med sessioner i digital form ingick. Här följer en liten resumé av några intressanta delar som ingick i denna konferens från det ”virtuella” Chicago. Det som är värt att notera i övrigt är att man i princip genomförde det ursprungliga programmet vilket är en enastående prestation i sammanhanget och att över 12.500 personer faktiskt deltog virtuellt.

Fokus på patienter med känd kardiovaskulär sjukdom

VERTIS är en randomiserad dubbelblind ”eventdriven” multicenterstudie (34 olika länder) med totalt 8246 patienter som undersökte nyttan av att ge SGLT-2 hämmaren ertugliflozin (Steglatro®) i styrkan 5 eller 15 mg alternativt placebo vid diabetes typ 2. SGLT-2 hämmare som grupp anses skydda mot kardiovaskulär sjukdom och har särskilt goda resultat vad gäller hjärtsvikt och diabetesnefropati. Ertugliflozin är en mycket selektiv SGLT-2 hämmare jämförbar med empagliflozin (Jardiance®) i detta avseende, själva molekylstrukturen är samtidigt mycket lik dapagliflozin (Forxiga®). Samtliga inkluderade patienter hade en redan etablerad kardiovaskulär sjukdom varav 75 procent hade en känd koronarsjukdom och 24 procent med hjärtsvikt. Medelåldern var 64 år, 70 procent var män och 76 procent behandlades med metformin. Mediantiden för studien var 3,5 år. Genomsnittligt HbA1c var 66 mmol/mol, diabetesdurationen var 13 år och BMI låg på 32. Vad gäller njurfunktionen hade 22 procent ett eGFR <60. Preparatet reducerade HbA1c med ungefär 5 mmol/mol, minskade vikten med drygt 2 kg samt sänkte blodtrycket med cirka 3 mmHg. Läkemedlet tolererades väl rent generellt och en hög andel av patienterna fullföljde under hela studietiden. Precis som med andra preparat i gruppen med SGLT-2 hämmare noterades framför allt biverkningar med genital candida och en ökad andel patienter med urinvägsinfektioner. Man såg en viss ökning av antalet ketoacidoser men med en låg frekvens sammantaget, dessutom ingen ökning av varken amputationer eller frakturer med ertugliflozin.

Primär endpoint i studien var en sammansatt endpoint med kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt och icke fatal stroke. Ertugliflozin hade inga positiva effekter (HR 0,97, konfidensintervall 0,85-1,11, p<0,001 för non-inferority) och inte heller noteras det positiva effekter för en sammansatt endpoint med kardiovaskulär död och hjärtsvikt. Ett neutralt resultat således. Något överraskande var dessutom att man inte såg en signifikant positiv effekt vad gäller den sammansatta variabeln för njursjukdom (renal död, dialys/transplantation eller fördubbling av kreatinin), HR 0,81 men p= 0,08. Precis som för övriga SGLT-2 hämmare noterades positiva effekter vad gäller att bromsa njurfunktionsnedsättningen kontra placebo. Det som imponerade resultatmässigt var också att ertugliflozin reducerade risken för hjärtsvikt med 30 procent (p=0,006).

Fortsatt starka evidens för SGLT-2 hämmare vid typ 2-diabetes

Resultatet för primär endpoint var således överraskande i viss mån, en liknande studie med SGLT-2 hämmaren empagliflozin, EMPA REG study (Zinman B. et al, N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28) som också enbart studerade patienter med en känd kardiovaskulär sjukdom visade tydliga positiva effekter vad gäller samma primära endpoint (HR 0,86 med p= 0,04). Dessutom påvisade EMPA-REG en reduktion av den kardiovaskulära dödligheten med hela 38 procent (p<0,001) där VERTIS i sin tur presenterade ett helt neutralt resultat. Gruppen bakom VERTIS presenterade vid ADA en viktig metaanalys där denna nya studie analyseras tillsammans med de tre andra motsvarande studier som är publicerade sedan tidigare nämligen EMPA-REG, CANVAS (cangliflozin) samt DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin).

Metaanalysen visar tydligt att SGLT-2 hämmare som läkemedelsgrupp skyddar mot hjärtkärlsjukdom och att det finns en särskilt stor nytta vad gäller just hjärtsvikt och en skyddseffekt för njurarna vilket harmoniserar väl med denna nya studie. Samtliga dessa stora och välgjorda studier har för övrigt metformin som förstahandsterapi i grunden vilket är viktigt att poängera, ingen av studier undersöker primärt SGLT-2 hämmare som förstahandsterapi. Sammanfattningsvis en negativ studie vad gäller primär endpoint (non inferiority) men ändå fortsatt starka evidens för en ökad användning av denna läkemedelsgrupp vid typ 2-diabetes, samtidigt lite oklart varför resultaten mellan dessa fyra olika preparat i viss mån skiljer sig åt?

Det förebygger effektivt typ 2-diabetes

Diabetes Prevention Program (DPP) analyserade olika strategier vid prediabetes och pågick mellan åren 1996 till 2001, tre olika behandlingsarmar med livsstilsintervention, metformin alternativt placebo. DPP visade att ett intensivt livsstilsprogram reducerade risken för diabetes med 58 procent jämfört med metformin som endast minskade denna risk med 31 procent (jämfört med placebo). DPPOS är förlängningen av denna studie och samtidigt världens största och längsta studie inom livsstil och prediabetes, i denna uppföljning inkluderas hela 75 procent av patienter från DPP (över 2000 patienter). Vid ADA presenterades data efter 22 år vilket är en imponerande lång tids uppföljning, medelåldern på gruppen 72 år.

De viktigaste resultaten från DPPOS som redovisas är:

• Både gruppen som haft intervention med livsstilsförändring och de som har haft metformin fortsätter att ha en minskad risk att utveckla diabetes jämfört med placebo, fortfarande störst effekt med livsstil (-25 procent) kontra metformin (-18 procent).
• Varken intensiv livsstilsintervention eller metformin hade däremot några säkert signifikanta effekter vad gäller kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke. Det fanns en trend till att metformin var skyddande mot stroke jämfört med placebo men ej säkert signifikant (p=0,07).
• Inga säkra skillnader vad gäller insjuknandet i cancer mellan dessa olika grupper.
• De som inte utvecklade diabetes hade 39 procent en lägre risk för att utveckla kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (p <0,0001).

 Professor David Nathan från Boston sammanfattade resultatet med att DPPOS visar att typ 2-diabetes kan förebyggas, att livsstilsförändring innebär viktiga kliniska fördelar och att dessa effekter är långvariga.

Nya insuliner

Inom detta viktiga segment handlar utvecklingen fortsatt mycket om att ta fram ännu mer snabbverkande måltidsinsuliner och mer långverkande och stabila basinsuliner, lite som ”sköldpaddan och haren”?

Icodec, ett mycket långverkande basinsulin som endast ges en gång per vecka. Icodec är ett insulin där man har bytt ut tre olika aminosyror för att bromsa enzymatisk nedbrytning, för att öka stabiliteten och för att påverka lösligheten. Man har sedan lagt till en C20- fettsyramolekyl för en stark och reversibel bindning till albumin med en halveringstid på 196 timmar. Efter injektion löses hexamerer upp till monomerer som i sin tur binder till albumin och skapar ett väsentligen inaktivt komplex som sedan långsamt når insulinreceptorerna, steady state uppnås först efter 3-4 veckovisa injektioner. Professor Julio Rosenstock från Dallas, Texas, presenterade spännande data kring detta nya insulin från en fas 2 studie med totalt 247 patienter med typ 2-diabetes. Studien som var randomiserad och dubbelblind undersökte nyttan med insulin icodec en gång per vecka alternativt insulin glargin (100E/ml) en gång per dygn över 26 veckor. Patienterna hade en medelålder på 60 år och en diabetesduration kring 10 år i genomsnitt. Vidare låg BMI på 31 och ett HbA1c vid start på 64 mmol/mol. Patienterna hade metformin +/- DPP4-hämmare som behandling (46 procent med DPP4-hämmare) och ingen patient hade tidigare fått insulin. I båda armar titrerades insulindosen efter fasteglukos med ett målvärde på 3,9-6,0 mmol/l.

Primär endpoint var HbA1c efter 26 veckor och icodec reducerade HbA1c till 50 mmol/mol jämfört med 52 mmol/mol med glargin 100 E/ml men skillnaden var icke signifikant (p= 0,08). Ingen skillnad vad gäller fasteglukos eller kroppsvikt. Den totala veckodosen insulin var 19 procent lägre med icodec jämför med glargin (p= 0,01). Dessutom noterades signifikant bättre resultat vad gäller 9-punkts glukoskurva där icodec uppvisade ett lägre medelvärde i genomsnitt (p= 0,01), den största skillnaden var lägre glukosvärden efter frukost och lunch. Antalet hypoglykemier (<3,9 mmol/l) var något vanligare med icodec men inga signifikanta skillnader vad gäller kliniskt relevanta hypoglykemier eller nattliga hypoglykemier och dessutom var inte hypoglykemidurationen längre med icodec, den längre halveringstiden till trots. Julio Rosenstock bedömde sammanfattningsvis att detta insulin är högst intressant vid typ 2-diabetes och ett fas 3 program var på gång. En av fördelarna rent generellt som diskuterades vid dessa mer långverkande insuliner var att man hoppas på bättre compliance vilket dock inte undersöktes närmare i denna studie.

Bättre insulinkontroll vid typ 1-diabetes

Ultra-rapid Lispro (URLi) är ytterligare ett ännu snabbare måltidsinsulin. Vi har redan på marknaden Fiasp® som baseras på ett modifierat insulin aspart. Vid ADA presenterades studien PRONTO-T1D som baseras på insulin URLi som i sin tur är en vidareutveckling på insulinet lispro (Humalog®). Jämfört med lispro man förändrat insulinets effekt genom att dels lägga till treprostinil som ökar absorptionen av insulin lokalt genom vasodilatation samt dessutom citrat som ökar absorptionen av insulin genom att påverka den vaskulära permeabiliteten. Jämfört med lispro kommer insulinet ut i blodet 5 minuter snabbare och man får en 11 minuter tidigare effekt på glukos. URLi har också en något kortare total duration jämfört med lispro.

PRONTO-T1D är en randomiserad multicenterstudie som undersökte URLi vid typ 1-diabetes och behandling med insulinpennor. Totalt sett deltog hela 1 222 patienter i studien som pågick under ett drygt år totalt, en ovanligt stor studie för att vara typ 1-diabetes. Studien hade tre olika armar, dels lispro alternativt URLI före måltid under 52 veckor (blindat) och sedan en kortare öppen behandlingsarm med URLI efter måltid under 26 veckor. Alla hade glargin 100E/ml (56 procent) eller degludec (44 procent) som basinsulin. Patienterna var 44 år i genomsnitt med en sjukdomsduration på 19 år, 56 procent var män. Primär endpoint var HbA1c efter 52 veckor, resultatet i studien visade ingen signifikant positiv effekt med URLi före måltid, URLi efter måltid gav däremot ett högre HbA1c efter 26 veckor.

Måltidstest efter 26 veckor visade en bättre postprandiell kontroll med URLi före måltid. En tiopunktskurva med fingertester efter 52 veckor visade dessutom signifikant lägre glukos med URLi före måltid jämfört med lispro. Inga signifikanta skillnader vad gäller rapporterade, allvarliga eller nattliga hypoglykemier (< 3,0 mmol/l). Enligt måltidstest fanns det inte heller någon skillnad vad gäller hypoglykemier (< 3,0 mmol/l) postprandiellt mellan 0-4 timmar efter måltid men i den sena postprandiella perioden > 4 timmar efter måltid noteras en 31 procent signifikant reduktion av hypoglykemi (glukos <3,0 mmol/l, p=0,023). URLi gav upphov till fler lokala reaktioner på injektionsplatsen men med en låg frekvens på 3 procent och i övrigt inga signifikanta skillnader vad gäller bieffekter. Insulindoserna var lika höga. Sammantaget uppfylles således inte primär endpoint men det noteras en del positiva data med URLi före måltid jämfört med lispro. Sedan tidigare har även en större studie för typ 2 presenterats (PRONTO-T2D) och FDA har nu redan godkänt detta nya insulin från Lilly som kommer att heta Lyumjev i USA.

Nyttan av glukosmätning över tid

SILVER STUDY, studier kring teknik är ett allt mer expansivt och hett område på ADA. Den svenska GOLD studien (Lind M. et al. JAMA. 2017 Jan 24;317(4):379-387) är en viktig ”landmark study” inom typ 1-diabetes och kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) eftersom den för allra första gången visade att även patienter med insulinpennor har nytta av CGM (tidigare endast visat vid insulinpump). Vid ADA presenterade professor Markus Lind från Sahlgrenska den viktiga förlängningsstudien, the SILVER study. Syftet med studien var att undersöka huruvida positiva effekter med CGM (Dexcom) även håller i sig över längre tid hos patienter med typ 1-diabetes och insulinpennor. Totalt inkluderades 107 av de 141 deltagarna som fullföljde GOLD i denna 12 månaders uppföljning där det förutom sedvanlig klinisk uppföljning endast ingick en kortare avstämning via diabetessjuksköterska vart tredje månad.

Resultatet blev en ytterligare reduktion av HbA1c med 4 mmol/mol (68 jämfört med 64 mmol/mol , p< 0,001). Man såg dessutom en ökning med + 2,1 timmar vad gäller ”time in range” 3,9 -10 mmol/l (51 procent jämfört med 43 procent, p< 0,001). Tiden med hypoglykemi < 3,0 mmol/l minskade från 2,1 procent till 0,6 procent (p< 0,001) vilket innebär en imponerande reduktion med hela 70 procent, dessutom ökade patientnöjdheten och livskvaliteten med CGM. Sammantaget imponerande resultat som således bekräftar nyttan av CGM över tid vid typ 1-diabetes och insulinpennor, totalt sett upp mot 2,5 års uppföljning i denna svenska multicenterstudie.

Minskar vårdtillfällen med diabetisk ketoacidos

FreeStyle Libre (FGM) eller intermittent scanning CGM (isCGM) minskar risken för ketoacidos vid diabetes? FGM är idag en rutinmetod att mäta glukos vid typ 1-diabetes och börjar även att användas allt mer till patienter med typ 2 och måltidsinsulin. Professor Ronan Roussel från Paris presenterade i samband med ADA spännande data kring FGM och ketoacidos, en retrospektiv studie baserad på ”real word data” från en stor nationell databas, den hittills största i sitt slag. Totalt undersöktes 74 076 personer med diabetes i Frankrike som initierat glukosmätning med FGM mellan 1/8 till 31/12 år 2017. Frekvensen av ketoacidos 1 år före respektive 1 år efter start av FGM jämfördes (diagnoskoder E10.1 och E11.1). Resultatet visade att antalet vårdtillfällen med diabetisk ketoacidos reducerades med 52 procent vid typ 1-diabetes och med 47 procent vid typ 2-diabetes. En signifikant effekt fanns både hos de patienter som inte testade alls med fingertester före och hos de som testade frekvent med blodiga fingertester innan FGM introducerades. Minskningen av ketoacidoser var signifikant både hos de patienter som hade insulinpennor och hos de som hade insulinpump.

Spännande pumpstudier

Minimed 780G. Många spännande pumpstudier presenterades i samband med ADA, till exempel data kring Minimed 780G Advanced Hydrid Closed Loop (AHCL) som är efterföljaren till Minimed 670G som redan finns på marknaden. Båda dessa pumpar kan både ”gasa och bromsa” men patienten måste själv sköta måltidsdoser som baseras på en kolhydratskattning via patienten. En av de största skillnaderna mellan dessa två olika pumpar är att den uppdaterade pumpen kan ge autobolus vart 5:e minut och att pumpen går att ställa in på fler olika målnivåer vad gäller glukos, man kan välja 5,6 eller 6,7 mmol/l som målnivå för glukoskontrollen. Den nya pumpen kan också kopplas till blåtand och kan i och med detta även kopplas till en app med följare.

Professor Bruce Bode från Atlanta presenterade säkerhetsstudien som har legat till grund för ett godkännande (Pivotal Safety Study). Denna multicenterstudie (16 centra) med cross-over design inkluderade totalt 157 patienter i åldrarna 14-75 år under 3 månader. Man jämförde också utfallet mellan målvärde 5,6 respektive målvärde 6,7 mmol/l i glukos.

Medelåldern var 45 år och en genomsnittlig diabetesduration på 27 år. Resultatet blev en signifikant reduktion av HbA1c från 58,5 till 53 mmol/mol och Time in range (TIR) 3,9-10 mmol/l ökade från 69 till 74,5 procent med ännu större effekter nattetid. Målnivån 5,6 mmol/l gav högre TIR utan att skapa signifikant fler hypoglykemier. Inga ketoacidoser eller andra säkerhetsproblem i studien.

Fuzzy Logic Automated Insulin Regulation, FLAIR study. Professor Rickard Bergenstahl från Minneapolis presenterade intressanta data från FLAIR som är den allra första studien som har undersökt en automatiserad insulinpump med en på marknaden redan förekommande semiautomatisk insulinpump, 670G kontra AHCL (780G). Denna multicenterstudie (7st centra) var randomiserad och hade en cross-over design som innebar att båda grupper använde båda system under 3 månader vardera med en ”washout” period på mitten. Totalt inkluderades 113 patienter med typ 1-diabetes i åldrarna 14-29 år. Inför studien hade patienterna traditionell pumpbehandling (80 procent) alternativt insulinpennor (20 procent).

Primär endpoint var tiden med glukos > 10 mmol/l, FLAIR visade att 670G reducerade tiden med hyperglykemi från 42 till 37 procent och AHCL minskade tiden ytterligare till 34 procent, en signifikant skillnad på 3 procent mellan dessa två system (p< 0,001). Ingen ökning av tiden med hypoglykemi med AHCL noteras. Time in range (TIR) 3,9- 10 mmol/l förbättrades från 57 procent till 63 procent med 670G och till 67 procent med AHCL, en signifikant skillnad på 4 procent (p < 0,001). HbA1c sjönk vidare från 63 mmol/mol till 60 mmol/mol med 670G och till 57 mmol/mol med AHCL. Inga ketoacidoser under studietiden.

Sammantaget gav AHCL jämfört med 670G mindre tid med hyperglykemi, mer tid i målområde mellan 3,9-10 mmol/l samt ett bättre HbA1c utan att samtidigt öka hypoglykemitiden. Mer nöjda patienter dessutom och färre kalibreringar med detta system. Rickard Bergenstahl sammanfattade studien med att den uppdaterade insulinpumpen är ett stort steg framåt i utvecklingen. Motsvarigheten till denna nya pump, Minimed 780G, är nu godkänd i EU och beräknas finnas tillgänglig på marknaden redan under slutet av detta år och ersätter då 670G.

Denna kongressrapport är författad av Jarl Hellman, överläkare vid Endokrinsektionen vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.