Höjdpunkter från EASD 2021

För 57:e gången i ordningen anordnades nu under slutet av september månad den stora årliga europeiska världskongressen inom diabetes, European Association for the Study of Diabetes (EASD). Mötet skulle primärt vara ett fysiskt möte i Stockholm, men istället blev det andra gången i ordningen med ett strikt digitalt möte sekundärt till coronapandemin. Den virtuella plattformen var verkligen optimerad sedan förra året och även om mötet tyvärr belastades med en del tekniska svårigheter måste konferensen överlag anses vara en framgång både med tanke på innehåll och digitalt format. Det är förstås en säkrare lösning med helt förinspelade föreläsningar med efterföljande frågestund men denna mix av liveframträdanden var väl avvägd kan man nog tycka. Detta möte hade också som en slags extra krydda en synnerligen bra ”pausunderhållning” med inspelade kompetenta musiker vilket skapade en fin stämning i väntan på nästa session. Huvudfokus för denna genomgång blir vuxna och mer kliniskt relevanta studier men en betydande del av mötet avhandlade i vanlig ordning prekliniska data på en hög nivå.

I analogi med ADA-konferensen i USA under juni månad var förstås SGLT-2 hämmare i hög grad i fokus även vid detta möte men kanske dominerade inkretinerna nyhetsflödet allra mest vid årets konferens. Högre doser med GLP-1 agonisten semaglutide och det nya preparatet tirzepatide med dubbel agonism mot både GLP-1 och GIP hamnade särskilt i strålkastarljuset. Att det nu är exakt 100 år sedan insulinet upptäcktes uppmärksammades och vid konferensen presenterades bland annat data från två olika spännande veckoinsuliner som ligger relativt nära marknaden, insulin icodec och insulin BIF. Finerenone är en icke steroid och en selektiv mineralkortikoidreceptor antagonist som studeras vid kronisk njursjukdom och diabetesnefropati vid typ 2-diabetes. I samband med EASD presenterades nya intressanta data för detta läkemedel som ser ut att bli ytterligare ett nytt njurprotektivt läkemedel på marknaden framöver. GRADE study som undersöker effekten vid fyra olika andrahandspreparat vid typ 2 diabetes var förstås en central del av mötet och här presenterades nu helt finala data. När det gäller eminenta pristagare vill jag särskilt lyfta fram en kvinna från Frankrike, Dr. Amélie Bonnefond, som är en av mycket få kvinnor och den allra första kvinnan från Frankrike som erhåller det mest prestigefulla priset för yngre diabetesforskare, Minkowskipriset, för år 2021. Hon har gjort en grandios insats inom det heta området gener och diabetes.

Artificiell intelligens

Artifificiell intelligens och där särskilt ”machine learning” får ett allt större utrymme på de stora diabeteskonferenserna och ett exempel på mycket spännande forskning där var gruppen kring Rebecka Thomas från Swansee i Wales som presenterade en studie där man använder maskininlärning för att upptäcka diabetes. Hur många människor har egentligen en okänd diabetes? Frågan är förstås av sin natur omöjligt att svara på men det finns skattningar kring att antalet okända med diabetes kan röra sig om ungefär 25-75 % av antalet personer som idag har en känd diabetes. Genom ett samarbete mellan Hong Kong och UK har man här skapat en algoritm för att kunna bedöma ögonbottnar och därigenom ställa en diabetesdiagnos enbart via en enkel portabel funduskamera som tar en bild av ögonbotten utan både ögondroppar och pupillvidgning. Metoden innebär att man enkelt och snabbt kan screena ett stort antal människor för dold diabetessjukdom. Inom studien skapade man allra först en träningsmodell med 1555 personer varav 662 med typ 2 diabetes och 893 friska kontroller. Via artificiell intelligens och maskininlärning skapade man sedan således ett system att per automatik bedöma ögonbottnar. I studien testades algoritmen på totalt 666 personer från både Hong Kong och Wales varav 283 med diabetes och 383 kontroller. Resultatet från gruppen från Hong Kong visade en specificitet på 91,1 % och en sensitivitet på hela 99,5 %. Personerna från UK hade motsvarande resultat med en exakt samma specificitet på 91,1 % och en sensitivitet på 98,0 %. Således en hög precision med detta smidiga verktyg.

Långverkande veckoinsuliner

Framställningen av insulin för 100 år sedan innebar ett avgörande paradigmskifte för hela diabetesvården och det är den enskilt viktigaste händelsen så här långt vad gäller behandlingsarsenalen. Det finns idag inga veckoinsuliner ute på marknaden men kanske längst fram i denna process har vi insulin Icodec. Med superlångverkande basinsulin tänker man sig en rad potentiella fördelar såsom till exempel en större flexibilitet, ökad compliance, mindre dag till dag variation för en och samma insulindos samt en lägre risk för hypoglykemi. En potentiellt negativ effekt med superlångverkande insulin är längre duration av en uppkommen hypoglykemi.

Veckoinsulin Icodec- samma duration av hypoglykemi som vid glargin 100E/ml?

Robert Silver (Boston, Massachusetts) redogjorde för en viktig post hoc analys av två olika fas 2 studier med typ 2 diabetes som jämförde veckoinsulinet icodec med glargin 100 e/ml. Frågeställningen här var om man ser längre duration av uppkommen hypoglykemi med ett veckoinsulin. Den första av dessa två studier från Lingvay et al (1) jämförde icodec med tre olika doseringsalgoritmer kontra glargin 100 E/ml under totalt 16 veckor till totalt 205 patienter med typ 2 diabetes. Patienterna hade i botten endast oral behandling med metformin +/- DPP4-hämmare och +/- SGLT-2 hämmare. Primär endpoint i studien var TIR och en av dessa tre doseringsalgoritmer med Icodec visade hela 7 % bättre TIR jämfört med glargin 100 E/ml (p= 0,005), ingen signifikant skillnad för de andra två behandlingsarmarna med icodec dock. Den andra studien, ”the icodec switch trial”, med Bajaj et al (2) var en randomiserad studie som jämförde två olika behandlingsalgoritmer med icodec versus glargin 100 E/ml under 16 veckor hos 154 patienter med typ 2 diabetes och tidigare basinsulin. Samtliga patienter hade dessutom metformin +/- DPP4-hämmare och +/- SGLT-2 hämmare. Primärt utfall även här TIR där icodec i den ena algoritmen visade 8% bättre tid inom målområdet (3,9-10 mmol/l) versus glargin 100 E/mo (p= 0,01). Ingen skillnad för den andra studiearmen med icodec där man inte hade en laddningsdos med detta superlångverkande insulin.

Resultat

Denna posthoc analys byggde på blindad kontinuerlig glukosmätning (CGM) med Dexcom G6, durationen i tid uppmättes vid hypoglykemi (glukos < 3,9 mmol/l) samt hypoglykemi < 3,0 mmol/l. Mediantiden för hypoglykemi var densamma i båda dessa studier och detta gällde såväl vid glukos < 3,9 mmol/l som vid ett glukos < 3,0 mmol/l. Således ett lugnande besked, inget som talar för att en hypoglykemi som uppstår vid veckoinsulinet icodec har en längre duration och i båda dessa två studier dessutom noteras dessutom potentiella vinster med bättre TIR.

Veckoinsulin- BIF

Basal insulin Fc (BIF) är en fusion mellan insulin och själva Fc-delen på humant IgG vilket skapar en lång halveringstid som fungerar utmärkt för veckodosering, man har använt sig av samma metodik för att skapa en lång halveringstid som vid den långverkande GLP-1 agonisten dulaglutide. Molekylen har en hög selektivitet för insulinreceptorn kontra IGF-1 och dessutom en låg tendens till att generera antikroppsbildning. Läkemedlet fungerar dessutom bra att blandas just med långverkande GLP-1 agonist, ett potentiellt framtida kombinationsläkemedel vid typ 2 diabetes som då kan ges med en injektion per vecka. Farmakokinetiska och farmakodynamiska data talar för en mycket flack effektprofil över dygnet och stabila egenskaper som passar bra för veckodosering.

Juan Frias från Los Angeles redogjorde för en randomiserad studie med insulinet BIF över 32 veckor med basinsulin degludec 100 E/ml som jämförelse. Totalt 399 patienter med typ 2 diabetes deltog i denna studie som hade tre olika armar (RCT 1:1:1) varav två olika behandlingsarmar med BIF. Samtliga patienter hade typ 2 diabetes i botten och en behandling med basinsulin (glargin, levemir eller degludec) samt upp till högst tre orala preparat (DPP4-hämmare, SU, metformin, SGLT-2 hämmare eller akarbos). Användning av måltidsinsulin och mixinsulin var dock exkluderad och ingen hade deltagare i studien hade GLP-1 agonist. Insulindosen titrerades efter fasteglukos och målvärdet för degludec var 5,6 mmol/l. För insulin BIF delade man in patienterna i två grupper med 6,7 respektive 7,8 mmol/l som målvärde på morgonen. Man valde här med andra ord medvetet en mer defensiv insulintitrering för detta nya insulin. Patienterna var 60 år i genomsnitt varav hälften kvinnor och med BMI 32. Medeldurationen för diabetes var 15 år. Genomsnittligt HbA1c var hela 65 mmol/mol och 29 % hade pågående behandling med SU.

Resultat

Primärt utfall var HbA1c som sjönk med båda typer av basinsulin, en trend mot aningen mer effekt med degludec men ingen säkert signifikant skillnad mellan de olika studiearmarna. Ett neutralt resultat med andra ord. Efter 32 veckor noterades ingen säker skillnad för BIF vad gäller fasteglukos mellan de två olika algoritmerna, däremot hade patienter med degludec ett lägre fasteglukos kontra BIF. Andelen patienter med HbA1c < 53 mmol/mol och samtidig nattlig hypoglykemi med p-glukos < 3,9 mmol/l alternativt < 3,0 mmol/l var den samma för båda dessa basinsulin. Frekvensen med dokumenterad hypoglykemi <= 3,9 mmol/l var både totalt sett och under natten lägre med BIF versus degludec, ingen säker skillnad under dagtid däremot. Här bör man dock notera att BIF av säkerhetsskäl således titrerades mer försiktigt kontra degludec. Samtidigt såg man inget starkt samband mellan fasteglukos och hypoglykemi för degludec och BIF men studien var inte riktigt dimensionerad för att kunna utläsa säkerställda skillnader vad gäller hypoglykemi. Få biverkningar noterades rent generellt och inga säkra skillnader vad gäller mer allvarliga bieffekter. Ett mycket litet antal patienter utvecklade insulinantikroppar och säkerhetsprofilen för BIF bedömdes motsvara degludec vilket var huvudsyftet för studien. Vi ser verkligen fram emot kommande studier här med lägre målvärde för dosjustering av detta lovande veckoinsulin, det pågår ett omfattande fas 2 program inklusive studier även med typ-1 diabetes.

TriMaster trial

Precisionsmedicin är ett hett ämne inom diabetes och en av de mest intressanta studierna vid årets EASD var TriMaster trial som dels undersökte precisionsmedicin som ”modell” men också skillnader i effekt och biverkningar mellan tre olika läkemedel vid typ 2 diabetes. En av de mest framstående diabetesforskarna idag är Andrew Hattersley från Exeter i England och han är huvudarkitekten bakom denna viktiga studie. Catherine Angwin från forskargruppen i Exeter var ”trial manager” och den som beskrev bakgrunden vid mötet, studieprotokollet är publicerat sedan tidigare (3). De läkemedel som testades i studien var sitagliptin (DPP4-hämmare), pioglitazon samt canagliflozin (SGLT2-hämmare). Totalt 503 patienter med typ 2 diabetes ingick i TriMAster som hade HbA1c som primärt utfall och testade två olika grundläggande hypoteser för stratifiering av behandlingen. Den första hypotesen var att pioglitazon gav en bättre HbA1c reduktion kontra sitagliptin med BMI > 30 kontra BMI < 30. Den andra hypotesen var att sitaglitin reducerade HbA1c mer än canagliflozin vid eGFR 60-90 kontra vid ett eGFR > 90 ml/min/1.73m2. Studien var både dubbelblindad och randomiserad och hade trevägs crossover design med 16 veckors behandlingstid för vardera preparat. Samtliga patienter testade således alla dessa tre olika läkemedel under 16 veckor vardera fast med olika ordningsföljd efter randomisering och dessutom utan en washout emellan. En bred inklusion av patienter med HbA1c mellan 58 – 110 mmol/mol och en grundläggande behandling med metformin +/- SU.

Resultat

Statistikern Beverly Shields från Exeter presenterade sedan utfallet. Medelåldern var 62 år och 72 % var män. BMI låg i genomsnitt på 32 och eGFR kring 90 ml/min/1.73m2 i genomsnitt. HbA1c vid screening hela 69 mmol/mol. Hälften hade enbart metformin i botten och den andra hälften hade dessutom SU. Utan stratifiering efter BMI och eGFR noterades samma reduktion av HbA1c för samtliga dessa tre olika läkemedel. Hypotes 1 som således testade att välja pioglitazon framför sitagliptin vid BMI > 30 visade en genomsnittlig skillnad på 2,9 mmol/mol i HbA1c (p= 0,003), vid BMI > 30 en bättre HbA1c effekt med pioglitazon kontra sitagliptin och vice versa. Hypotes 2 visade på motsvarande sätt en reduktion av HbA1c motsvarande 2,8 mmol/mol om man valde sitagliptin framför canagliflozin vid sänkt eGFR 60-90 (p= 0,002). Vid eGFR 60-90 noterades däremot en bättre effekt med sitaglitin kontra canagliflozin och tvärtom en bättre effekt med canagliflozin vid ett eGFR > 90 ml/min/1.73m2. En stratifiering här gav således en vinst på 3 mmol/mol i HbA1c i genomsnitt.

Resultaten från studien bekräftar således att man här kan ha en nytta av precisionsmedicin genom att enkelt stratifiera behandling efter BMI respektive njurfunktion sett till HbA1c. Dock bör det noteras att SGLT-2 alltså ger en sämre effekt när det gäller att sänka HbA1c vid reducerad njurfunktion men att denna läkemedelsgrupp numera samtidigt har en bred evidens för njurprotektiv effekt vid ett nedsatt eGFR. SGLT-2 hämmare bör därför trots en sämre HbA1cc effekt som regel väljas framför sitagliptin vid ett tydligt nedsatt eGFR. Sedan används av olika skäl inte pioglitazon så mycket längre vilket också begränsar nytta av dessa data. Det primära syftet med TriMaster var dock således att bekräfta själva modellen med precisionsmedicin vilket lyckades med bravur och om man med hjälp av enkla kliniska data som här kan individualisera behandlingen är det en fördel även om vi förstås bör beakta många andra faktorer än enbart HbA1c som var primärt utfall i denna fina studie. Det preparat som för övrigt patienterna själva mest föredrog var canagliflozin och pioglitazon det minst uppskattade, canagliflozin gav dessutom en viktreduktion och pioglitazon medförde en viktökning.

Omnipod 5 by Horizon- förlängd säkerhetsstudie med semiautomatisk insulinpump

Tidigare under året har den viktiga säkerhetsstudien med Omnipod 5 by Horizon (Pivotal trial) presenterats med effektdata efter 3 månader. Anders Carlson från Minneapolis i Minnesota presenterade förlängningen på samma studie och nu med hela tolv månaders uppföljning för detta hybrid closed loop system med Omnipod tillsammans med Dexcom G6. I korthet en insulinpump som både ”gasar och bromsar” men där man precis som vid Medtronic 780G och Tandem Control IQ behöver dosera insulin själv vid måltider. Totalt 17 olika centra från USA deltog med två olika åldersgrupper men utan en aktiv kontrollarm. Den yngre åldersgruppen inkluderade barn mellan 6-13,9 år (n= 112 st) med en medelålder på 10 år och sedan en något större grupp med både ungdomar från 14 år samt vuxna upp till 70 år (n= 128 st) där medelåldern totalt sett var 37 år. Samtliga deltagare hade typ 1 diabetes och den stora majoriteten, 224 av totalt 240 patienter, fullföljde hela studien över ett helt år.

Resultat

HbA1c sjönk i barngruppen med drygt 7 mmol/mol från 61 till 53 mmol/mol (p < 0,05) och hos ungdomar/vuxna reducerades HbA1c med drygt 4 mmol/mol (från 55 till 51 mmol/mol, p< 0,05). Tiden med automode var hela 96 % för barnen och 97 % för den äldre gruppen. Tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l (TIR) förbättrades i barngruppen med drygt 14 % från 52,4 till 66,8 % (p < 0,05) vilket motsvarar + 3,5 timmar per dygn. I gruppen med ungdomar och vuxna ökade TIR med drygt 9 % (från 63,6 till 72,7 %, p< 0,05), detta motsvarar + 2,3 timmar/dygn med tid inom målområdet. En subanalys visade att bästa resultat efter 12 månader med TIR på 75,6 % erhölls med det allra lägsta målvärdet för glukos på 6,1 mmol/l. Vidare halverades tiden med glukos < 3,9 mmol/l hos gruppen ungdomar/vuxna (från 2,1 till 1,1 %, p < 0,05). Inga fall med assistanskrävande hypoglykemi under förlängningsperioden över 12 månader och endast en episod med diabetisk ketoacidos. Sammanfattningsvis ett säkert semiautomatiskt pumpsystem som gav fina resultat både vad gäller HbA1c och tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l hos denna åldersmässigt breda population av patienter med typ 1 diabetes över ett helt år. Systemet är ännu inte CE-märkt men blir sannolikhet det allra första semiautomatiska systemet utan slang på marknaden?

Tirzepatide, en ”twinkretin”

Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) är ett inkretin precis som GLP-1 och produceras i tarmens k-celler. GIP stimulerar i analogi med GLP-1 insulinfrisättningen när glukos är högt och hämmar likt GLP-1 glukagon vid hyperglykemi men ökar samtidigt glukagonfrisättningen vid lågt glukos. Denna dubbla funktion kan ge potentiellt större effekter på både HbA1c och vikt kontra enbart GLP-1 agonister och kanske dessutom ett bättre skydd gentemot hypoglykemi? Tirzepatide är i korthet ett inkretinpreparat som samtidigt fungerar som agonist både för GLP-1 och GIP, således en ”dual agonist” eller en ”twinkretin”. Läkemedlet är mestadels baserat på den nativa GIP peptiden men sedan modifierat för att kunna binda till receptorer för både GIP och GLP-1. Molekylen innehåller totalt 39 aminosyror och inkluderar C20 fettdiacid -grupp. Halveringstiden är 5 dygn vilket gör att läkemedlet fungerar utmärkt för en subkutan veckoberedning.

SURPASS-4

Det omfattande SURPASS-programmet undersöker effekten av tirzepatide i tre olika doser vid typ 2 diabetes och sedan tidigare studierna SURPASS 1-3 publicerats (4-6) och data från SURPASS- 5 har presenterats. Stefano del Prato från Pisa i Italien är president för hela EASD och var den som presenterade denna viktiga randomiserade studie som undersökte effekten med tirzepatide i tre olika doser versus glargin 100 E/ml vid typ 2 diabetes och en samtidigt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Samtliga patienter hade oral behandling med mellan 1-3 preparat (metformin, SU eller SGLT-2 hämmare) men inget tidigare insulin. Totalt 1995 patienter deltog i studien, hälften av patienterna fick glarginbehandling och den andra halvan av patienterna delades upp i tre lika stora grupper med tirzepatide i dosen 5, 10 eller 15mg. Medelåldern var 64 år med endast 37 % kvinnor. Medelduration med diabetes låg kring 12 år, BMI 33 och HbA1c i genomsnitt hela 70 mmol/mol. Den stora majoriteten, hela 87 %, hade en känd kardiovaskulär sjukdom. Totalt 28 % av deltagarna hade en etablerad mikroalbuminuri och 8 % en makroalbuminuri. Andelen med retinopati var 20 %. I princip samtliga hade metformin (95 %) och drygt hälften använde SU (54 %) och sedan hade 25 % SGLT-2 hämmare.

Resultat efter ett år

HbA1c efter 52 veckor var primärt utfall och HbA1c sjönk med 24,5 mmol/mol med 5 mg; 26,6 mmol/mol med 10 mg och med hela 28,2 mmol/mol med den högsta dosen med 15 mg tirzepatide. I behandlingsarmen med glargin 100E/ml reducerades HbA1c med 15,7 mmol/mol. Jämfört med glargin innebar detta 8,8 mmol/mol lägre HbA1c med dosen 5 mg; 10,9 mmol/mol lägre HbA1c med 10 mg och hela 12,5 mmol/mol lägre HbA1c med tirzepatide 15 mg (p < 0,001 versus glargin för samtliga tre olika doser). Mellan 81 % (5 mg) till 91 % (15 mg) av patienterna med tirzepatide klarade målet med HbA1c < 53 mmol/mol jämfört med 51 % med basinsulin glargin. Med 15 mg tirzepatide klarade dessutom knappt hälften (43 %) ett mycket strikt HbA1c -mål på < 39 mmol/mol. Vikten reducerades med 7,1 kg med 5 mg; 9,5 kg med 10 mg och med hela 11,7 kg med 15 mg tirzepatide. Med glargin ökade tvärtom vikten med 1,9 kg i genomsnitt. För övrigt noteras att hela 37 % minskade minst 15 % i vikt med den högsta dosen tirzepatide på 15 mg. Ett intressant fynd i denna studie var också att man noterade en klart signifikant förbättrad lipidprofil för tirzepatide med högre HDL men också klart lägre LDL, likaså lägre VLDL samt dessutom lägre triglycerider. Enstaka sporadiska pankreatiter och en mycket låg hypoglykemirisk.

Stefano Del Prato presenterade slutligen data för MACE (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke samt sjukhusvård för instabil angina) efter 2 år med tirzepatide. Tirzepatide gav en reduktion med MACE med 24 % men som inte var signifikant (HR 0,76; 95 % konfidensintervall med 0,51-1,08; p= 0,123). Inte heller såg man någon säker vinst för den totala dödligheten, en reduktion med 30 % men som inte var statistiskt säkerställd (HR 0,70; 95 % konfidensintervall med 0,41-1,17). En mer omfattande kardiovaskulär studie (SURPASS CVOT) med tirzepatide versus dulaglutide pågår dock redan och kommer att ge oss viktiga svar i framtiden. Ett mycket lovande preparat så här långt.

Nya rekommendationer från KDIGO vid diabetesrelaterad njursjukdom vid typ 2 diabetes

KDIGO är en förkortning för Kidney Disease Improving Global Outcomes. I samband med EASD gick Christoph Wanner igenom de senaste riktlinjerna vid typ 2 diabetes och diabetesrelaterad njursjukdom där dessa välskrivna riktlinjer från KDIGO var i fokus. Blodtrycksmålet för denna grupp är 130 mmHg och < 130 om det tolereras men inte lägre än 120 mmHg. Om högre ålder > 65 år är målvärdet för blodtryck istället 130-139 mmHg. Klokt att man i dessa riktlinjer fokuserar enbart på det systoliska blodtrycket och dessutom en anpassning till ålder med andra ord. RAS-blockad rekommenderas förstås fortsatt i första hand vid högt blodtryck, albuminuri eller vänsterkammarhypertrofi. Metformin fortsatt förstahandsbehandling vid typ 2 diabetes och nefropati vid ett GFR >30 (evidensgrad 1B). KDIGO rekommenderar dessutom (i analogi med ADA/EASD) SGLT-2 hämmare vid typ 2 diabetes och diabetesnefropati vid ett GFR på 30 ml/min/1.73m2 eller högre (evidensgrad 1A). Riktlinjerna är publicerade och uppdateras regelbundet (7).

LÄS ÄVEN: Jarl Hellmans kongressrapport från ADA 2021

Finerenone – ett nytt njurläkemedel vid diabetes

En teori är att mineralkortikoid överaktivitet driver fibros och inflammation vid både njursjukdom och hjärtsjukdom sjukdom och att därför ett läkemedel som hämmare mineralkortikoider skulle kunna bromsa denna skadliga process. Spironolakton är en relativt oselektiv hämmare av aldosteron som används bland annat vid hjärtsvikt. Finerenone är precis som eplerenone en selektiv antagonist mot mineralkortikoidreceptorn (MRA). Ett känt problem med denna typ av preparat är risken för hyperkalemi. Tidigare studier har visat att finerenone reducerar albuminuri. Finerenone har två stora fas 3 studier som undersöker effekterna vid typ 2 diabetes och njursjukdom. Finerenone hamnade verkligen i fokus i samband med EASD där även nya data presenterades.

FIDELIO-DKD

Den mycket välkända profilen George Bakris från Chicago presenterade denna studie med 5734 patienter som alla hade typ 2 diabetes och njursjukdom. Patienterna randomiserades till behandling med placebo alternativt finerenone i dosen 10 alternativt 20 mg en gång per dygn, dubbelblindad studie. Deltagarna hade ett reducerat eGFR mellan 25-75 ml/min/1.73m2 samt en positiv albuminuri mellan 30-5000 mg/g. Samtliga hade dessutom RAS-blockad i maximalt tolererbara dos, en grundförutsättning inom FIDELIO-DKD. Medelåldern var 66 år med 70 % män. Medeldurationen av diabetes var 17 år och HbA1c låg i genomsnitt på 61 mmol/mol. Blodtrycket var relativt välreglerat på 136/78 mmHg. Totalt 46 % hade en känd hjärtkärlsjukdom och 8 % hade en tidigare hjärtsvikt. 44 % hade metformin för sin diabetes, 64 % insulin, 27 % DPP4-hämmare, 23 % SU, 7 % GLP-1 agonister och endast 5 % medicinerade med SGLT-2 hämmare. Njurfunktionen var tydligt reducerad med ett genomsnittligt eGFR på 44 ml/min/1.73m2 och en genomsnittlig albuminuri på hela 852 mg/g. Hela 87,5 % hade makroalbuminuri bland patienterna.

Resultat

Uppföljningstiden inom studien var 2,6 år som median. Primärt utfall I studien var en sammansatt parameter med njursvikt, en reduction av eGFR från baseline med minst 40 % eller renal död.
Finerenone reducerade en sammansatt njurparameter primär endpoint signifikant med 18% (HR 0,82; 95 % KI 0,73-0,93 med p= 0,001). MACE (Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke samt inneliggande hjärtsvikt) var sekundärt utfall och här noterades en riskreduktion med 14% för finerenone kontra placebo (HR 0,86; 95 % KI 0,75-0,99; p= 0,03). En subanalys visade att finerenone reducerade albuminuri oberoende av SGLT-2 hämmare eller GLP-1 agonist. Frekvensen med ”adverse events” var jämförbar mellan de båda studiearmarna men hyperkalemi som medförde avbrytande av studien inträffade något oftare med finerenone, hos 2,3 % jämfört med 0,9 % med placebo. Studien är publicerad i New England journal of Medicine, NEJM (8).

FIGARO-DKD

Denna aningen större ”systerstudie” undersökte också effekten med finerenone vid typ 2 diabetes och njursjukdom, men populationen här något mindre njursjuk. Luis Rulope från Madrid i Spanien presenterade FIGARO med totalt 7437 patienter randomiserades till placebo eller finerenone (dubbelblindad) en gång per dygn i styrkan 10 alternativt 20 mg. En grundförutsättning även här var maximalt tolererbar RAS-blockad. Inklusionskriterium för övrigt var typ 2 diabetes med nefropati med ett albuminläckage i urinen mellan 30-5000 mg/g i kombination med ett eGFR på minst 25 ml/ml/1.73m2. Patienter följdes under i genomsnitt 3,4 års tid och medelåldern var 64 år med 69 % män. Totalt 45 % med en känd kardiovaskulär sjukdom och 8 % hade en känd hjärtsvikt. Blodtrycket var relativt välreglerat med 136/77 mmHg. HbA1c var 61 mmol/mol och diabetesdurationen drygt 14 år i genomsnitt. Hela 69 % hade metformin, 54 % med insulin och 28 % med SU. Endast 24 % hade DPP-4 hämmare och 8 % SGLT-2 hämmare respektive GLP-1 agonister. Drygt 62 % hade ett eGFR på > 60 och genomsnittligt eGFR var 68/ml/min/1.73m2. Primärt utfall var en sammansatt parameter (MACE) med kardiovaskulär död, stroke, hjärtinfarkt samt inläggning för hjärtsvikt.

Resultat

Fineronene reducerade risken för MACE med 13 % jämfört med placebo (HR 0,87; 95 % KI 0.76-0.98; p= 0,03). Resultatet tydligt drivet av effekten vid hjärtsvikt, i studien noteras en riskreduktion för inläggning för hjärtsvikt med hela 29% (HR 0,71; 95% KI 0,56- 0,90; p= 0,004). Inga signifikanta effekter för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke som enskilda utfall. Finerenone hade däremot ingen säkert positiv effekt på den sammansatta njurvariabeln med minst 40 % reduktion av eGFR eller renal död (HR 0,87; 95% KI 0,76-1,01) i FIGARO. En explorativ analys visade dock att finerenone reducerade risken för en sammansatt variabel med minskning av eGFR med > 57 % eller renal död med 23 % (HR 0,77; 95 % KI 0,60- 0,99). Precis som i FIDELIO ses en god tolerans för läkemedlet och endast 1,2 % med finerenone som avbröt på grund av hyperkalemi kontra 0,4 % med placebo. Även denna studie är nyligen publicerad i NEJM (9).

FIDELITY - en ny poolad analys av både FIDELIO och FIGARO

Luis Ruilope presenterade även dessa helt nya data från FIDELITY med totalt 13171 patienter med typ 2 diabetes och diabetesnefropati. Sammantaget visar sammanlagda data från dessa två studier att finerenone reducerar MACE (kardiovaskulär död, stroke, hjärtinfarkt samt inneliggande hjärtsvikt) med 14 % kontra placebo (HR 0,86; 95 % KI 0,78-0,95; p= 0,0018). Precis som i FIGARO är den positiva effekten framför allt relaterad till positiva effekter för hjärtsvikt. För den sammansatta njurvariabeln med minskning av eGFR >57 % eller renal död noteras en signifikant riskreduktion med 23 % (HR 0,77; 95 % KI 0,67-0,88; p= 0,0002). Sammanfattningsvis visar denna poolade studie att finerenone är ett effektivt läkemedel för att skydda njurar och hjärtakärl vid typ 2 diabetes med mild till allvarlig diabetesnefropati. Studierna indikerar dessutom att den skyddande effekten är oberoende av GFR, viktigt att mäta albuminuri för att identifiera patienter med nytta av detta läkemedel. Helt klart ett nytt läkemedel att lägga på minnet och i slutet av sommaren godkändes finerenone av FDA vid typ 2 diabetes och samtidig diabetesnefropati.

GRADE

GRADE är en angelägen amerikansk multicenterstudie med den amerikanska staten som huvudsponsor där man presenterade preliminära data i samband med ADA och vid EASD erhölls efterlängtade finala data. Studien undersökte fyra olika andrahandspreparat vid en relativt tidig typ 2 diabetes med en medelduration på 4 år. Totalt 5047 vuxna patienter med metforminbehandling i botten randomiserades till fyra lika stora studiearmar med glargin 100E/ml (basinsulin), liraglutide (GLP-1 analog), sitagliptin (DPP-4 hämmare) alternativt glimepirid (sulfonylurea). GRADE syftade till att i första hand jämföra glykemisk kontroll över tid men även att undersöka utvecklingen av olika diabeteskomplikationer och skillnader vad gäller tolerans och bieffekter mellan preparaten. Deltagarna hade ett genomsnittligt HbA1c på drygt 58 mmol/mol. Medelåldern i studien var 57 år, BMI låg på 34 och 66 % hade hypertoni. Sammantaget hade endast 6,5 % haft en tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Totalt 14 % hade en etablerad mikroalbuminuri och 2 % makroalbuminuri. Maximal dostitrering med högsta tolerabel dos utfördes inom de olika behandlingsarmarna med ett målvärde för fasteglukos mellan 4,4- 7,2 mmol/l. Medeldosen med glargin 100E/ml var hela 39 E/dygn och för liraglutide 1,3 mg dagligen. Medeldosen för glimepirid var 3,5 mg och för sitagliptin 83 mg/dygn.

Resultat

Den frekvente presentatören John Buse från Chapel Hill i North Carolina presenterade finala resultat med totalt hela 99,5 % av patienterna. Observationstiden var i genomsnitt 5 år och majoriteten (71 %) av deltagarna uppnådde primär endpoint med ett HbA1c >= 53 mmol/mol. Mest effektivt var insulin glargin (67 %) och sedan liraglutide (68 %) som var helt jämförbara effektmässigt. Därefter kom glimepirid (72 %) som var signifikant sämre än både glargin och liraglutide och sämst effekt hade sitagliptin (77 %). Medeltiden till primärt utfall med HbA1c minst 53 mmol/mol var 1,9 år för sitagliptin; 2,2 år för glimepirid samt 2,4 år för både glargin och liraglutide. Ett observandum för sitagliptin var dessutom att framför allt gruppen med högre HbA1c mellan 62-70 mmol/mol svarade dåligt på detta preparat.

Sekundärt metabolt utfall var andelen med HbA1c > 58,5 mmol/mol (7,5 %). Glargin hade lägst andel med 39 % och näst bäst var liraglutide med 46 %, en statistiskt säkerställd skillnad mellan dessa två preparat. Liraglutide var i sin tur signifikant mer effektivt än både glimepirid (50 %) och sitagliptin (55 %). Patienter med glargin vägde mest men hade intressant nog en väsentligen oförändrad vikt under studiens gång. Bäst resultat viktmässigt noterades med liraglutide med en genomsnittlig viktreduktion på 4 kg efter fyra år. Hypoglykemifrekvensen var rent generellt låg men högst andel assistanskrävande hypoglykemi med SU (2,3 %), näst högst för glargin med 1,4% och motsvarande data för liraglutid 0,9% samt med sitagliptin 0,7 %. Ingen säkerställd skillnad vad gäller pankreatit eller pankreascancer mellan grupperna. Mellan 13-20 % av patienterna avslutade studiemedicinering i förtid där frekvensen av utsättning var högst för glimepiride (20 %) och lägst för basinsulin (13 %).

Det fanns ingen säkerställd skillnad vad gäller utvecklingen av mikrovaskulära komplikationer med nedsatt njurfunktion, albuminuri eller perifer sensorik vad gäller dessa fyra olika preparat. Däremot hade GLP-1 agonisten (liraglutide) en något lägre risk (p=0,048) för kardiovaskulär sjukdom jämfört övriga preparat med en mycket bred sammansatt utfallsparameter för makrovaskulär sjukdom som inkluderade MACE med kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke men dessutom också sjukhusvård för hjärtsvikt, instabil angina, TIA eller revaskularisering. Andelen som utvecklade kardiovaskulär sjukdom med denna breda definition var för liraglutide 6,6% (n=83); 7,6 % (n= 96) för glargin, 9,2 % (n=115) för glimepirid samt 9,5 % (n= 121) för sitagliptin. Skillnaden för liraglutide kontra sitagliptin och glimepririd var signifikant men ingen säkert signifikant skillnad versus glargin däremot. Det fanns däremot inga säkra signifikanta skillnader mellan preparaten för enbart MACE, sjukhusvård på grund av hjärtsvikt eller vad gäller den totala dödligheten som enskilt utfall. Samtliga preparat bedömdes som säkra.

En tydlig brist i studien var som den oberoende kommentatorn och nestorn David Matthews från Oxford påpekade att det saknades en SGLT-2 hämmare som behandlingsalternativ. SGLT-2 hämmare var dock inte ett etablerat andrahandsalternativ när studien planerades och ytterligare en behandlingsarm hade dessutom varit svårt att få till, inte minst av ekonomiska skäl. Studien hade dessutom en låg andel kardiovaskulära händelser totalt sett och Matthews inflikade att studien inte riktigt var dimensionerad för att kunna ge tydliga svar på skillnader vad gäller kardiovaskulära utfall mellan preparaten.

Betyg EASD 2021 – hur bra var konferensen egentligen?

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med poäng i form av 5-gradig skala. Jag tycker att konferensen var bra och höll en minst genomsnittlig kvalitet, en stor eloge till arrangörerna! Jag hoppas verkligen på en fysisk konferens år 2022 med EASD i Stockholm.

1. Val av konferensstad (Cyberspace): 1

2. Konferenscentrat (Cyberspace): 1

3. Sittplats på föreläsningarna: 5

4. Virtuell plattform: 4 (extra plus för musiken)

5. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 5

6. Nya studier: 3

7. Sammanfattning av aktuella studier: 4

8. Värde för pengarna: 5 (bra pris)

Referenser

1. Lingvay I, Buse JB, Franek E, Hansen MV, Koefoed MM, Mathieu C, Pettus J, Stachlewska K, Rosenstock J. A Randomized, Open-Label Comparison of Once-Weekly Insulin Icodec Titration Strategies Versus Once-Daily Insulin Glargine U100. Diabetes Care. 2021 Apr 19;44(7):1595–603. doi: 10.2337/dc20-2878.
2. Bajaj HS, Bergenstal RM, Christoffersen A, Davies MJ, Gowda A, Isendahl J, Lingvay I, Senior PA, Silver RJ, Trevisan R, Rosenstock J. Switching to Once-Weekly Insulin Icodec Versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Daily Basal Insulin: A Phase 2 Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2021 Apr 19;44(7):1586–94. doi: 10.2337/dc20-2877. Epub ahead of print. PMID: 33875485; PMCID: PMC8323191.
3. Angwin C, Jenkinson C, Jones A, Jennison C, Henley W, Farmer A, Sattar N, Holman RR, Pearson E, Shields B, Hattersley A; MASTERMIND consortium. TriMaster: randomised double-blind crossover study of a DPP4 inhibitor, SGLT2 inhibitor and thiazolidinedione as second-line or third-line therapy in patients with type 2 diabetes who have suboptimal glycaemic control on metformin treatment with or without a sulfonylurea-a MASTERMIND study protocol. BMJ Open. 2020 Dec 21;10(12):e042784.
4. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, Mao H, Cui X, Karanikas CA, Thieu VT. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
5. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34170647.
6. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, Frias JP, Fernández Landó L, Brown K, Bray R, Rodríguez Á. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):583-598.
7. https://kdigo.org/guidelines/diabetes-ckd/
8. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.
9. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub ahead of print.