Höjdpunkter från ADA 2023

Denna gång gick ADA-mötet av stapeln i San Diego i det härliga Kalifornien. Ett fysiskt möte mitt i den svenska midsommarhelgen och nästan som före ”Covid-eran”, men också med en möjlighet att följa mötet digitalt. Det uppskattas djupt, även om det numera finns en begränsning på två månader för att kunna ta del av materialet i efterhand.

Antalet deltagare på kongressen var enligt en källa ungefär 13 000 totalt. Innehållsmässigt var det ett slags myller med intresseväckande nya studier som presenterades.  I vanlig ordning var det dessutom många fina sessioner av typen översikter och uppdateringar.  Sist men inte minst erbjöds även ett högre antal uppskattade, så kallade ”pro/con”-debatter.

Vid mötet uppmärksammades ett mycket viktigt jubileum, det var nämligen exakt 40 år sedan som DCCT-studien presenterades i samband med ADA, en studie som tillsammans med uppföljande data från EDIC påvisade den omfattande nyttan av mer intensiv glukosreduktion vid typ 1-diabetes, att en mer ambitiös glukoskontroll skyddar mot utvecklingen av diabeteskomplikationer. DCCT/EDIC har skapat grunden för modern diabetesvård. Den briljante David Nathan (Boston, Massachusetts) var huvudförfattaren och han inledde diskussionen för denna höjdpunkt i San Diego.

Noterar för övrigt ett ökat inslag av kvinnliga presentatörer och en tydligt mer positiv inställning till fotografering under sessionerna. 

Coordinate diabetes study

Coordinate diabetes study undersökte strategier för att bättre efterleva evidensbaserade riktlinjer vid typ 2-diabetes och en redan etablerad hjärtkärlsjukdom. Diabetesteknologi är ett hett och omtumlande område där framför allt patienter med typ 1-diabetes har kunnat förbättra sin egenvård och glukoskontroll med hjälp av kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM), nya smarta insulinpumpar samt uppladdningsbara insulinpennor.

Inom detta segment noteras särskilt AiDAPT study som visar nyttan med modern automatisk pumpteknologi till gravida med typ 1-diabetes och sedan nya data kring vikten av korrekt ”timing” med måltidsinsulin. Utvecklingen inom insulinområdet fortsätter dessutom med emfas och vid ADA presenterades viktiga fas 3-studier med fokus på nyttan med veckoinsulin vid typ 2-diabetes. Inkretinbehandling fanns som vanligt högt på agendan med bland annat nya data med oral GLP-1 agonism i högre doser än tidigare. 

Mattias H. Tschöp (München, Tyskland) erhöll det prestigefulla Bantingpriset för sina banbrytande upptäckter om fetma och typ 2-diabetes och det var lite signifikativt eftersom en stor del av mötet kretsade kring just dessa delar. Det presenterades ett flertal mycket tongivande studier inom fältet.

Professor Tschöp har bland annat varit med och identifierat hormonet ghrelin och är en av de allra mest framstående forskarna kring inkretiner. Han har vidare varit ledande i den viktiga utvecklingen av nya mer potenta läkemedel som fungerar som multipla agonister med inverkan på flera receptorer för olika tarmhormoner/inkretiner samtidigt. Tschöp var förstås delaktig vid presentationen av nya data för både dubbelagonisten tirzepatid och trippelagonisten retratrutid.

Även om bariatrisk kirurgi fortfarande är den mest effektiva behandlingen vid svår fetma och att överviktskirurgi erbjuder en möjlig remission av typ 2-diabetes, i kombination med en minskad kardiovaskulär dödlighet, indikerar nya studieresultat att metabolisk hormonbehandling ensamt, eller framför allt i kombination, möjligen kan komma att erbjuda motsvarande positiva resultat:

”And while we are not quite there yet, we are getting closer and closer to achieving the same efficacy with pharmacologics”, inflikar den hyllade pristagaren Tschöp. 

Coordinate-Diabetes study                                                                                                          

Kardiologen Chris Granger (Durham, USA) presenterade studieresultatet och han inflikade ”pedagogiskt” att diabetes och fetma är det mest intressanta området inom hela det internmedicinska fältet just nu.

Kan en samordnad och mångfacetterad intervention öka förskrivningen av evidensbaserad läkemedelsbehandling bland vuxna med typ 2-diabetes, som samtidig har en etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom?

Den klusterrandomiserade multicenterstudien (randomisering av grupper av patienter istället för individer) engagerade 43 kardiologiska kliniker över hela USA och inkluderade totalt 1049 patienter med typ 2-diabetes och en redan etablerad kardiovaskulär sjukdom. För inklusion krävdes att deltagande kardiologisk enhet hade åtminstone tre förskrivande läkare och dessutom tillgång till en lokal expertis inom diabetologi att samarbeta med. Etablerad hjärtkärlsjukdom definierades som ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom alternativt perifer arteriell sjukdom.

Effektmåttet som utvärderades var förskrivningen av tre olika grupper av evidensbaserade läkemedel vid typ 2-diabetes med en etablerad hjärtkärlsjukdom. De tre olika grupperna av läkemedel var högdos statiner, ett preparat från gruppen ACE-hämmare/ARB/ARNi (sakubitril och valsartan) samt slutligen GLP-1 agonist och/eller SGLT-2 hämmare. Högdos statiner definierades som rosuvastatin 20-40 mg eller atorvastatin 40-80 mg. Patienterna rekryterades till studien i samband med en aktuell vårdkontakt och patienter som redan behandlades med preparat från alla tre grupper kunde inte inkluderas.

Interventionen inkluderade delar såsom bedömning av lokala hinder, utveckling av olika ”vårdvägar” och verktyg för samordning av vård mellan olika lokala kliniker samt en klinikorienterad utbildning inom området inklusive ett patientorienterat utbildningsmaterial. Dessutom ingick rapportering av data tillbaka till klinikerna med feedback kring viktiga kvalitetsmått inklusive läkemedelsförskrivning och deltagande kliniker kunde även jämföra egna resultat med andra enheter inom studien.

Den aktiva gruppen innehöll totalt 459 deltagare kontra 590 kontroller som erhöll ordinarie vårdinsatser. Medelåldern var 70 år (32 % kvinnor) och hela 80% hade en känd ischemisk hjärtsjukdom, cirka 25 % med carotissjukdom/stroke och den vanligaste diabeteskomplikationen var neuropati som noterades hos en fjärdedel, drygt 5 % hade en känd retinopati.

HbA1c låg i genomsnitt på 60 mmol/mol (7,6 %) och eGFR kring 65 mL/min/1,73 m2. Ungefär 60 % behandlades med metformin, 30 % med SU, drygt 10 % med DPP4-hämmare och cirka 35 % hade dessutom insulinbehandling. Covid-pandemin påverkade utförandet av studien på olika sätt, intervention fick i hög utsträckning ske genom digital kontakt istället för fysiskt enligt det primära protokollet. 

Resultat

Det primära utfallet var andelen individer som använde samtliga dessa tre klasser av rekommenderade läkemedel vid det senaste uppföljningsbesöket vid 6 alternativt 12 månader efter inskrivningen vid respektive sjukhusklinik. Vid det senaste uppföljningsbesöket (12 månader för 97 % av deltagarna) hade deltagare i interventionsgruppen en signifikant högre andel med förskrivning från samtliga dessa tre evidensbaserade läkemedelsgrupper, 37,9 % jämfört med endast 14,5 % i kontrollgruppen, en absolut skillnad med 23,4 % (p < 0,001). Förbättringen var dessutom signifikant inom samtliga tre olika fördefinierade grupper av förebyggande läkemedel.

Allra mest påverkades förskrivningen av SGLT2-hämmare/GLP1-agonister där andelen ökade från 12,3 % till 60,4 % för intervention jämfört med från 14,5 % till 35,5 % för kontroller (OR, 3,11; 95 % KI, 2,08-4,64). Störst skillnad noteras för användandet av SGLT-2 hämmare med 10,9 % i kontrollgruppen jämfört med 34,8 % i aktiv grupp, jämförande data för GLP-1 agonister var 4,9 % kontra 11,2 % vid intervention. Noterbart är också att mindre än 1 % i båda grupper använde kombinationen av SGLT-2 och GLP-1 läkemedel.

Det sammansatta sekundära utfallet med dödsfall oavsett orsak och sjukhusvistelse för hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt eller akut revaskularisering inträffade hos 5 % (23/457) deltagare i interventionsgruppen jämfört med 6,8 % (40/588) i kontrollgruppen (HR 0,79; 95 % KI, 0,46 till 1,33). Således ingen säkert reducerad risk för kardiovaskulär sjukdom även om trenden var positiv, men studien var samtidigt inte riktigt optimalt dimensionerad för denna typ av kardiovaskulära utfall. Studien finns publicerad i den anrika tidskriften JAMA (1).

Coordinate diabetes visar således att en samordnad modell utformad för att övervinna patient-, klinik- och systemnivåhinder för vård, kan med andra ord dramatiskt öka förskrivningen av evidensbaserade läkemedelsbehandlingar för individer med både typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Samordning av vården mellan yrkesverksamma inom den kliniska miljön var en viktig del av interventionens framgång.

Kardiologer initierar i allt högre högre utsträckning behandling med ”diabetesläkemedel” och på flera håll i Sverige har det utvecklats mer intensiva samarbeten med diabetesenheter, njurmedicin och primärvård. I denna amerikanska studie noteras för övrigt att även efter intervention hade färre än hälften ett preparat ur samtliga dessa tre viktiga läkemedelsgrupper och också i Sverige föreligger det en tydlig underförskrivning med stora lokala variationer vad gäller till exempel GLP-1-agonister och SGLT-2-hämmare vid typ 2-diabetes, se tidigare SBU-rapport (Jarl Hellman, Carl-Johan Östgren) från år 2022 (2). 

AiDAPT Study – semiautomatisk insulinpump (AID) vid graviditet

Helen R. Murhy (Norwich, UK) är en nestor inom området diabetesteknik och graviditet och hon presenterade denna ”landmark study” inom området.

Gravida kvinnor med diabetes rekommenderas att sträva efter mycket snäva glukosmål med normoglykemi för att reducera risken för prematur förlossning, tillväxtstimulering av fostret samt neonatal sjuklighet.

AiDAPT är den hittills största randomiserade multicenterstudien med totalt 124 kvinnor med typ 1-diabetes som undersökte värdet med en semiautomatisk insulinpump under graviditet. Totalt ingick nio olika centra inom Storbritannien där systemet CamAPS FX utvärderades. Pumpsystemet är helt automatiskt mellan måltiderna (Automatic Insulin Delivery, AID), där deltagarna själva manuellt lägger in kolhydratvärden och ger manuella måltidsdoser.

CamAPS FX är för övrigt det enda halvautomatiska systemet som är godkänt i Europa vid typ 1-diabetes under graviditet. Deltagarna randomiserades till att fortsätta med sin tidigare insulinbehandling eller att byta till CamAPS FX-systemet med insulinpumpen Dana Diabetescare RS, deltagarna i båda grupper använde samma CGM-system. Hälften av kvinnorna använde pump och hälften fick multipla dagliga injektioner med insulin. Medelåldern var 31 år, HbA1c i genomsnitt 61 mmol/mol (7,7 %) och totalt 27 % hade övervikt samt 26 % med fetma. Studien finansierades av UK National Institute for Health Research, JDRF och Diabetes Research and Wellness Foundation.      

Resultat

Primärt utfall i studien var andelen kvinnor med minst 70 % av tiden med glukos mellan 3,5-7,8 mmol/L från 16 veckors graviditet och fram till förlossningen. Totalt 46 % av kvinnorna i CAM-APS gruppen hade minst 70 % glukos inom detta tätare målintervall jämfört med endast 10% av kvinnorna i kontrollgruppen (p < 0,001). Vidare har gruppen med AID +13 % mer tid inom målområdet nattetid (p < 0,001) samt dessutom ett 3,7 mmol/mol (0,34 %) lägre HbA1c (p < 0,001). Ingen skillnad i vikt mellan grupperna noteras.

Sammanfattningsvis indikerar denna studie en god effekt i med AID samband med graviditet och det finns nu evidens för att behandling med semiautomatisk insulinpump ger en förbättrad glykemisk kontroll till en bred population av patienter med typ 1-diabetes i varierande åldrar. Behandling med mer automatiska insulinpumpar vid typ 1-diabetes rekommenderas enligt internationella riktlinjer från exempelvis ADA/EASD 2021 (3) och nyligen presenterades viktig internationell konsensus med rekommendationer kring denna nyare typ av pumpar från Endocrine Society publicerat i Endocrine Reviews (4). 

ONWARDS 1-insulin icodec en gång i veckan vid typ 2-diabetes vs. glargin

Nestorn Julio Rosenstock är kanske den diabetesforskare som är flitigast på att framträda vid ADA på senare år och han presenterade bland annat dessa tongivande data.

ONWARDS 1 är en öppen randomiserad multicenterstudie (fas 3) som undersökte effekten med veckoinsulinet icodec jämfört med glargin 100E/ml (Lantus®) dagligen under 52 veckor, hos totalt 984 personer med typ 2-diabetes. Efteråt följde dessutom en 26-veckors förlängningsfas vilket gav totalt 78 veckor studietid och sedan ytterligare 5 veckors uppföljning efter själva interventionen.

Samtliga patienter saknade tidigare insulinterapi och 90 % hade behandling med metformin som grund. Nästan hälften (46 %) behandlades med SU/Glinider, 38 % hade SGLT-2 hämmare, 36 % DPP4-hämmare samt 17 % med GLP-1 agonister. Eventuell behandling med SU/glinider avslutades i samband med studiestart. Medelåldern var 59 år med ett BMI på 30 och deltagarna hade ett högt genomsnittligt HbA1c på hela 69,5 mmol/mol (8,5 %).  

Resultat

Det primära effektmåttet var förändringen av HbA1c från baslinjen till vecka 52. HbA1c sjönk med -1,55 % med icodec och -1,35 % med degludek, en signifikant skillnad på -2,1 mmol/mol (0,19 %; 95 % KI −0.36 till −0.03; p = 0,02). Tiden med glukos inom målområdet 3,9-10 mmol/L (Time in range, TIR) mellan veckorna 48-52 var 71,9 % med icodec kontra 66,9 % med glargin 100E/ml, en signifikant skillnad med +4,27 % (p < 0,001). Ingen säker skillnad däremot vad gäller vikt eller fasteglukos.

Frekvensen av kombinerad kliniskt signifikant hypoglykemi (konfirmerat glukos < 3,0 mmol/L, nivå 2) eller svår hypoglykemi (hjälp av utomstående, nivå 3) var däremot högre vid 52 veckor för icodec med 0,30 händelser per personår med exponering med icodec jämfört med 0,16 händelser per personår vid exponering med glargin 100E/ml (estimated rate ratio; 1,64; 95 % KI, 0.98 till 2.75).

Ett liknande resultat noterades även vid 83 veckor med 0,30 händelser per personår vid exponering med icodec jämfört med 0,16 händelser per personår vid exponering med glargin 100E/ml (estimated rate ratio; 1.63; 95 % KI, 1.02 till 2.61). Andelen tid med hypoglykemi < 3,0 mmol/L totalt sett skiljde sig samtidigt inte åt vid 52 respektive 83 veckor och var generellt sett mycket låg dessutom, mellan 0,2-0,3 %. En enda svår assistanskrävande hypoglykemiepisod inträffade med icodec och totalt 7 episoder med glargin 100E/ml för övrigt. 

Sammanfattningsvis var den glykemiska kontrollen signifikant bättre med insulin icodec en gång i veckan jämfört med insulin glargin 100E/ml en gång dagligen inom denna grupp med 994 personer med suboptimalt reglerad typ 2-diabetes utan tidigare insulin efter 52 veckor, aningen fler händelser med hypoglykemier nivå 2 eller 3 med icodec men en låg hypoglykemirisk sammantaget för båda grupper. Data publicerades direkt efter sessionen i New England Journal of Medicine (5).  

ONWARDS 3- insulin icodec en gång i veckan vid typ 2-diabetes vs. degludek

Ildiko Lingvay (Dallas, Texas) hade en framträdande roll vid mötet i San Diego och presenterade denna randomiserade (dubbelblindade) fas 3-studie, som jämförde icodec en gång i veckan med daglig degludec (Tresiba®) under totalt 26 veckor, hos 588 vuxna patienter med typ 2-diabetes utan tidigare insulinbehandling.

Deltagarna randomiserades till antingen icodec en gång i veckan, plus en injektion med placebo en gång per dygn alternativt degludec en gång per dygn i kombination med en placeboinjektion en gång per vecka. Medelåldern var 58 år (37 % kvinnor) med ett högt HbA1c på hela 69,5 mmol/mol (8,5 %). Knappt hälften av patienterna i båda grupper hade behandling med sulfonureid (SU) som bibehölls men som reducerades med 50 % i samband med studiestart. 

Resultat 

Det primära effektmåttet var förändringen av HbA1c från baslinjen till vecka 26. HbA1c sjönk 1,6 % med icodec och 1,3 % med degludec, en signifikant skillnad mellan grupperna med -2,2 mmol/mol (-0,2 %, p= 0,002).

Inga signifikanta skillnader vad gäller fasteplasmaglukos, insulindos eller kroppsvikt. Utfallet för andelen kombinerad hypoglykemifrekvens med glukos < 3,0 mmol/L (nivå 2) eller allvarlig hypoglykemi med behov av hjälp av utomstående (nivå 3) var däremot signifikant högre i icodec-gruppen från vecka 0 till 26 (0,35 jämfört med 0,12 händelser per patientår exponering; p = 0,01). 

Konklusion, hos denna grupp med 588 personer med suboptimalt reglerad typ 2-diabetes som behandlades utan insulin visade icodec en gång i veckan under totalt 26 veckor en överlägsen reduktion av HbA1c jämfört med degludec en gång dagligen, samtidigt noterades en signifikant högre frekvens av kombinerade hypoglykemiska händelser på nivå 2 eller 3. Totalt sett observerades samtidigt få hypoglykemier i studien och med icodec noteras en låg frekvens motsvarande en enda hypoglykemiepisod per patient per 3 år.

Studien publicerades i JAMA direkt efter presentationen (6). Det finns nu totalt sett en omfattande dokumentation för icodec och ansökan för att använda icodec på marknaden är nu inskickad till myndigheter i både Nordamerika (FDA) och EU. 

Smart uppladdningsbar insulinpenna- värdet av timing med insulin vid måltid? 

Fernando Gomez-Peralta (Segovia, Spanien) har presenterat en rad viktiga studier inom detta expansiva område med uppladdningsbara ”smarta” insulinpennor. Detta är en Real World Study som använd sig av ”hättan” Insulclock® som ännu inte finns på den svenska marknaden, men som kan användas till engångspennor för ett flertal olika insuliner. 

Timing är viktigt för administrering av framför allt måltidsinsulin. Studien syftade till att undersöka bäst timing för måltidsinsulin i relation till postprandiell stegring av glukos och risken för sen postprandiell hypoglykemi, som här definierades som glukos < 3,9 mmol/L från 2-5 timmar efter påbörjad måltid.

Tre olika tidsperioder för administrering av måltidsinsulin definierades, antigen relativt långt före måltid (-45 till -15 minuter), precis före måltid (-15 till 0 minuter) eller en tredje grupp med insulin efter påbörjad måltid (0 till +45 minuter). I studien användes analogt måltidsinsulin men också extra snabbverkande insulin med fast aspart (Fiasp®).

Totalt sett analyserades 81 patienter med typ 1-diabetes som alla använde kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) med Freestyle Libre 2® och med totalt 2488 registrerade måltider. Data från CGM kopplades ihop med uppladdade insulindoser från Insulclock® via blåtand. Måltider registrerades med hjälp av en så kallad ”GRID-algoritm”. Patienterna hade i genomsnitt en tid i målområdet 3,9-10 mmol/L (Time In Range, TIR) på 58 % och ett uppskattat HbA1c kring 60 mmol/mol (GMI).

Resultat

En relativt låg andel av måltidsdoser (14 %) togs tidigt i intervallet -45 till -15 min före måltid. Totalt 24 % av måltidsdoserna administrerades inom fönstret -15 minuter och fram till måltid och hela 63 % av måltidsdoserna injicerades efter påbörjad måltid (0 till + 45 minuter).

Vad gäller utfallet postprandiell hyperglykemi var effekten med måltidsinsulin tidigt (-45 till -15 minuter) jämförbar med insulin precis för måltid (-15 min till 0) och båda dessa grupper hade en signifikant mindre uttalad postprandiell stegring av glukos jämfört med den tredje gruppen med mer sent intagna insulindoser efter påbörjad måltid (0 till +45 minuter; p < 0,001). Mer snabbverkande måltidsinsulin med Fiasp® gav dessutom en mindre uttalad postprandiell hyperglykemi kontra ordinärt analogt måltidsinsulin vid administrering efter påbörjad måltid 0 till +45 minuter (p= 0,002), inga signifikanta skillnader för övrigt.

Risken för sen postprandiell hypoglykemi var högre vid intag av måltidsinsulin efter måltid (0 till +45 minuter) om man jämförde med gruppen som tog insulin precis före måltid (-15 till 0) enligt denna observationsstudie (p= 0,0014), däremot inga säkra skillnader mellan tidig injektion (-45 till -15 min) kontra en måltidsdos precis före måltid (-15 till 0) när det gäller risken för sen hypoglykemi. Mer snabbverkande insulin (fast aspart) reducerade dessutom risken (p= 0,007) för sen postprandiell hypoglykemi vid en måltidsdos efter påbörjad måltid (0 till + 45minuter) jämfört med vanligt analogt insulin. 

 Dessa ”real world data” indikerar således att majoriteten av personer med typ 1-diabetes tar sitt måltidsinsulin efter att måltiden har påbörjats vilket här associeras dels med en mer uttalad postprandiell hyperglykemi, men också en accentuerad risk för sen postprandiell hypoglykemi. Det mer snabbverkande måltidsinsulinet fast aspart kan dessutom ha potentiella fördelar vid en senare måltidsdos, dock bör det beaktas att det rör sig om observationsdata med ett relativt begränsat antal patienter. 

OASIS-1: oralt semaglutid i högdos vid övervikt/fetma  

Filip K. Knop (Köpenhamn, Danmark) är en allt mer framträdande nordisk forskare inom fetma och diabetes som bland annat har erhållit det fina Minkowskipriset för yngre diabetesforskare (EASD). Knop presenterade de allra första fas 3-resultaten för behandling med oralt semaglutid i högdos.

Oralt semaglutid (Rybelsus®) används idag vid typ 2-diabetes i dosen 7 mg eller 14 mg en gång dagligen och är inte godkänt för fetma utan diabetes. Denna randomiserade och dubbelblindade multicenterstudie syftade till att utvärdera en högre eskalerande dos med 50 mg oralt semaglutid dagligen jämfört med placebo för viktreduktion.

Totalt 667 vuxna med ett BMI på minst 30 kg/m2 eller minst 27 kg/m2 i kombination med kroppsviktsrelaterade komplikationer eller samsjuklighet deltog i studien i över totalt 68 veckor, där samtliga deltagare även fick livsstilsråd. Typ 2-diabetes var ett exklusionskriterium. 

Resultat

Det kombinerade primära utfallet var dels relativ förändring av kroppsvikten från start till vecka 68, men också andelen som uppnådde en viktminskning på minst 5 % vid vecka 68 (intention-to-treat-analys). Den genomsnittliga reduktionen av kroppsvikt var -15,1 % med semaglutid jämfört med -2,4 % med placebo, en signifikant skillnad på -12,7 % (95 % CI -14,2 till -11,3; p < 0,0001). Fler deltagare uppnådde dessutom en viktminskning med minst 5 % efter 68 veckor; 85 % med högdos semaglutid versus 26 % med placebo (p < 0,0001). Andelen med en viktreduktion på minst 10 % var 69 % med semaglutide kontra 12 % med placebo (OR 14,7; 95 % KI 9,6 till 22,6) och andelen som uppnådde minst 15 % viktreduktion var hela 54 % kontra endast 6 % i kontrollgruppen (OR 17,9; 95 % KI 10,4 till 30,7).

Slutligen noteras att hela 34 % med semaglutid uppnådde en viktreduktion med minst 20 % viktminskning versus endast 3 % med placebo (OR 18,5; 95 % KI 8,8 till 38,9). Viktreduktionen åtföljdes dessutom av signifikanta förbättringar av kardiometaboliska riskfaktorer jämfört med placebo. Biverkningar förekom mer frekvent med semaglutid där totalt 80 % av deltagarna rapporterade gastrointestinala biverkningar jämfört med 46 % med placebo, huvudsakligen av lindrig till måttlig intensitet. Totalt 5,7 % avslutade behandlingen med semaglutide på grund av biverkningar kontra 3,6 % med placebo.   

Sammanfattningsvis visar OASIS-1 att en behandling med 50mg oralt semaglutid en gång per dygn som komplement till livsstilsintervention ger en överlägsen och klinisk betydelsefull viktreduktion med -12,7 % jämfört med placebo till vuxna med övervikt eller fetma utan typ 2-diabetes. Vidare ses tydligt högre procentandelar av deltagarna som uppnådde viktminskningsmål på minst 5 %, 10 %, 15 % respektive 20 %. Storleken på den genomsnittliga viktreduktionen med 50 mg oralt semaglutid är i paritet med semaglutide 2,4 mg subkutant en gång per vecka, studien publicerades direkt i The Lancet (7).

PIONEER PLUS - oralt semaglutid i högdos vid typ 2-diabetes

Vanita R. Aroda (Boston, Massachusetts) presenterade fas 3-studien vars syfte var att undersöka behandling med högdos med oralt semaglutid (25 eller 50 mg) jämfört med den godkända dosen 14 mg hos vuxna med suboptimalt kontrollerad typ 2-diabetes. Denna globala randomiserade multicenterstudie var dubbelblindad och innehöll hela 1606 deltagare.

Hela 95 % av deltagarna behandlades med metformin, 54 % hade sulfonylurea, 30 % behandlades med SGLT2-hämmare och 25 % hade en DPP-4 hämmare som utsattes i samband med studiestart. Deltagarna randomiserades  till oralt semaglutid en gång dagligen med doserna 14 mg, 25 mg eller 50 mg under totalt 68 veckor, ingen placeboarm däremot. HbA1c vid studiestart var i genomsnitt hela 74,5 mmol/mol (9,0 %), medelåldern låg på 58 år (58 % män) med en genomsnittlig kroppsvikt på 96 kg (BMI 34 kg/m2). 

Resultat 

Det primära effektmåttet var förändringen av HbA1c från studiestart till vecka 52 (intention-to-treat-populationen). HbA1c sjönk i genomsnitt med 16,2 mmol/mol (1,5 %) med 14 mg, –19,2 mmol/mol (-1,8 %) med 25 mg respektive hela –22,0 mmol/mol (2,0 %) med högsta dosen med 50mg semaglutid. En skillnad på -2,94 mmol/mol (p = 0,0006) mellan 14 och 25 mg och en skillnad med –5,82 mmol/mol (p < 0,0001) mellan 14 och 50 mg.

Andelen patienter som uppnådde ett HbA1C < 53 mmol/mol (7 %) var 39 % med 14mg, 51 % med 25 mg och hela 63 % med 50 mg. Patienter med 14 mg reducerade i genomsnitt vikten med 4,4 kg, en minskning med 6,7 kg noterades med 25 mg och med den högsta dosen på 50 mg reducerades vikten med 8,0 kg. Med 14 mg uppnådde 41 % en viktreduktion med minst 5 %, motsvarande data för 25 mg var 60 % och hela 67 % för 50 mg semaglutid. En viktreduktion på minst 10 % noterades för 14 % med 14 mg, 29 % med 25 mg och 37 % för 50 mg vid vecka 52.

Biverkningar rapporterades av ungefär 80 % av deltagarna utan större skillnader mellan grupperna, mestadels gastrointestinala besvär som oftast var lindrigt till måttligt uttalade. Mellan 10-13 % av deltagarna avslutade behandlingen sekundärt bieffekter. Allmänt sett inga säkerhetsproblem.

Sammanfattningsvis visar PIONEER PLUS att en behandling med högre doser av oralt semaglutide (25- 50 mg) ger en tydligt förbättrad effekt på både HbA1c och vikt jämfört med dosen 14 mg över 52 veckor hos 1606 patienter med en suboptimalt reglerad typ 2-diabetes, resultaten var även stabila över hela uppföljningstiden på 68 veckor. Viktreduktion motsvarar även i denna studie tidigare resultat med 2,4 mg semaglutide subkutant. Det saknas fortfarande data från en randomiserad studie som visar en säkert hjärtkärlskyddande effekt även med oralt semaglutide. Studien publicerades direkt efter presentationen i The Lancet (8). 

SURMOUNT-2 STUDY – twinkretinen tirzepatide vid Typ 2-diabetes 

Timothy Garvey (Birmingham, Alabama) presenterade effektdata för SURMOUNT 2 som är en randomiserad och placebokontrollerad och multicenterstudie under fas 3 som utvärderade effekt och säkerhet för tirzepatid jämfört med placebo hos totalt 938 vuxna personer med typ 2-diabetes.

Tirzepatid (Mounjaro®) en är så kallad "twincretin" som fungerar som en agonist för både GLP-1- och GIP-receptorn samtidigt, preparatet ges som injektion subkutant en gång per vecka och läkemedlet fick ett FDA-godkännande 2022 vid typ 2-diabetes i USA.

Tidigare har SURMOUNT-1 trial visat en betydande viktreduktion med upp mot -20,9 % vid behandling hos vuxna med övervikt eller fetma utan diabetes efter 72 veckor.

Deltagarna erhöll (dubbelblindat) antingen tirzepatid subkutant en gång per vecka i två olika doser (10 mg eller 15 mg) alternativt placebo under 72 veckor (intention-to-treat). Samtliga deltagare erhöll livsstilsråd och hade tidigare antingen enbart livsstilsbehandling eller en oral behandling för sin diabetes. Ungefär 90 % hade metformin, 30 % medicinerade med SU och 20 % hade SGLT-2 hämmare. Tidigare behandling med insulin, GLP-1 (även oralt) och DPP4-hämmare var ett exklusionskriterium. Medelåldern låg på 54 år (51 % kvinnor), kroppsvikten var 101 kg (BMI på 36 kg/m2) och deltagarna hade i genomsnitt ett HbA1c på 64 mmol/mol (8,0 %). Totalt 91 % med tirzepatide slutförde studien.

Resultat

Studien hade två primära utfall, dels genomsnittlig förändring i kroppsvikten efter 72 veckor och dessutom andelen deltagare som uppnådde en viktminskning på åtminstone 5 %.

En behandling med 10 mg tirzepatid resulterade i en genomsnittlig viktminskning på 12,8 %, en högre dos på 15 mg reducerade vikten med 14,7 %. Motsvarande viktreduktion med placebo var 3,2 %. En viktreduktion jämfört med placebo på –9,6 % med 10 mg (p < 0,0001) och –11,6 % med 15 mg (p < 0,0001). Andelen patienter som uppnådde en viktreduktion med minst 5 % var 79 % med 10 mg och 83 % med 15 mg vilket kan jämföras med 32 % med placebo (p < 0,0001 vs placebo). En viktminskning på 10% eller mer noteras hos 40% av deltagare med 10mg, hos 48% med 15mg tirzepatid jämfört med endast 3% med placebo (p < 0,001 vs placebo). Hela 22 % uppnådde en viktminskning på minst 20 % med 10mg och 31 % med dosen 15 mg, motsvarande data för placebo var endast 1 % (p < 0,0001).

Intressant också att 17,2 % uppnådde en viktreduktion med minst 25% med den högsta dosen tirzepatid. HbA1c sjönk med 22,6 respektive 22,7 mmol/mol med 10 respektive 15 mg tirzepatide (för placebo -5,6 mmol/mol, -0,5 %). Detta gav en signifikant skillnad mellan båda doserna med tirpzepatid och placebo på 17 mmol/mol (1,55-1,57 %, p < 0,0001).

Vidare en imponerande effekt på glukoskontrollen där 45 % av patienterna med tirzepatide uppnådde ett HbA1c lägre än den HbA1c-nivå som definieras som diabetes (< 48 mmol/mol; < 5,7 %). Dessutom tydligt positiva förändringar vad gäller lipider och blodtryck.

De vanligaste biverkningarna med tirzepatid var gastrointestinala besvär och inkluderade framför allt illamående, diarré och kräkningar. Mestadels med en lindrig till måttlig svårighetsgrad och med få händelser som ledde till att behandlingen avbröts (<5 %). Allvarliga biverkningar rapporterades av 7 % deltagare totalt och två dödsfall som ej kunde relateras till tirzepatide inträffade i 10 mg-gruppen. 

 Sammantaget noterades en imponerande viktreduktion med upp mot -14,7 % med den högsta dosen tirzepatide med 15 mg som subkutan injektion en gång per vecka hos denna grupp med totalt 983 vuxna med en måttligt välreglerad typ diabetes efter 72 veckor. En bättre vikteffekt jämfört med tidigare publicerade studieresultat med högdosbehandling med GLP-1 analog men lite olika studiepopulationer och det saknas  ”head- to-head” studier. Resultaten publicerades direkt efter presentationen i The Lancet (9). 

Survodutide- en dubbel agonist för både GLP-1 och glukagon mot övervikt

Carel Le Roux (Dublin, Irland) presenterade fas 2-data från en placebokontrollerad multicenterstudie som utvärderade en behandling med survodutide alternativt placebo till 387 överviktiga vuxna personer under totalt 46 veckor.

Läkemedlet ges som en subkutan injektion en gång per vecka och kombinerar agonism mot både GLP-1 och glukagonreceptorn, en helt ny spännande läkemedelsgrupp med främsta fokus förutom fetma och typ 2-diabetes dessutom icke alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD).

Stimulering av glukagon kan bidra till att öka energiförbrukningen och är klassiskt ett glukoshöjande hormon vid till exempel fasta och en motregulator till insulin, men glukagon kan också i vissa lägen bidra till att stimulera betaceller till att frisätta insulin. GLP-1-receptoragonism hämmar aptiten samt stimulerar den glukosberoende insulinfrisättningen.

Inklusionskriterier i studien var ett BMI på minst ≥ 27 kg/m2 men utan en etablerad typ 2-diabetes. Deltagarna var i genomsnitt 49 år (68% kvinnor) med en kroppsvikt på 106kg (BMI på 37 kg/m2) och randomiserades till en av fem lika stora behandlingsarmar med survodutide i doser mellan 0,6 - 4,8 mg alternativt placebo. Dosen ökades stegvis en gång per månad månadsvis under en doseskaleringsfas som pågick under totalt 20-veckor följt av en 26-veckors underhållsfas (intention to treat). 

Resultat

Primärt utfall var den procentuella förändringen av kroppsvikten från baslinjen till vecka 46 (inom parentes anges effekten hos de som verkligen erhöll motsvarande dos).

Genomsnittlig viktminskning var dosberoende och gruppen med endast 0,6mg survodutid minskade i vikt med -6,2 % (6,8 %). De som fick 2,4 mg reducerade sin vikt med -12,5 % (-13,6 %), hos gruppen med 3,6mg noteras en viktnedgång med -13,2 % (-16,7 %) i genomsnitt och gruppen som erhöll den allra högsta dosen med 4,8 mg survodutide minskade hela -14,9% (-18,7%) i vikt. Motsvarande viktförändring med placebo var -2,8 % (-2,0 %). Under studietiden noterades dessutom hela tiden en allt lägre vikt i aktiva grupper med högre doser, nadir uppnåddes ej under studietiden.

När det gäller sekundära resultat noterades att med den allra högsta dosen på 4,8 mg minskade hela 83 % i gruppen minst 5 % i vikt, 69 % reducerade sin vikt med minst 10% och drygt hälften (55%) gick ner minst 15 % i vikt. Intressant också att hela 38 % av patienterna med en faktisk veckodos på 4,8 mg survodutid minskade ≥ 20 % av sin kroppsvikt vid vecka 46.

Biverkningar förekom hos 91 % av patienterna med survodutide och bland 75 % med placebo. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinalt betingade med framför allt illamående, kräkningar, diarré och förstoppning som oftast hade en lindrig till måttlig intensitet och besvären uppträdde huvudsakligen i samband med dosökning. Det fanns inga oväntade säkerhets- eller tolerabilitetsproblem.

Sammantaget stöder dessa fina viktdata med en viktreduktion upp mot 19 % ytterligare studier av survodutid för viktminskning i större fas 3-studier. 

Retatrutide – en ny trippelagonist vid övervikt/fetma

Anna M. Jastreboff (New Haven, Connecticut) är en lovande yngre forskare från Yale som presenterade dessa högst intressanta fas 2-data med den nya multipla agonisten retatrutide i samband med ADA.

Retatrutide kombinerar agonism med hela tre viktiga hormoner från magtarmkanalen som påverkar ätandet och metabolism till en enda molekyl. Läkemedlet fungerar dels som en agonist för de båda inkretinhormonerna GLP-1 och GIP (likt tirzepatide), men också för glukagon (som t ex survodutide). Läkemedlet ges som en subkutan injektion en gång per vecka.

Studien var dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad med totalt 338 vuxna deltagare som hade ett BMI på minst 30 kg/m2 alternativt ett BMI på åtminstone 27 kg/m2 i kombination med minst ett viktrelaterat tillstånd, typ 2-diabetes var ett exklusionskriterium. Totalt sju olika behandlingsarmar där deltagarna erhöll retatrutide i fyra olika doser mellan 1-12 mg och med olika algoritmer för upptrappning alternativt en behandling med placebo under totalt 48 veckor.

Samtliga deltagarna fick dessutom råd angående livsstilen. Medelåldern var 48 år (52% män) med en genomsnittlig kroppsvikt på 108 kg vilket motsvarade ett genomsnittligt BMI på 37 kg/m2, totalt 36 % hade prediabetes. 

Resultat

Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen i kroppsvikt efter 24 veckor. Resultatet visade en genomsnittlig viktnedförändring med -7,2 % med den lägsta dosen på 1 mg, en minskning med -12,9 % med 4 mg, -17,3 % med 8 mg, -17,5 % med 12 mg jämfört med endast -1,6 % viktreduktion i placebogruppen.

Vid vecka 48 var den genomsnittliga procentuella viktförändringen −8,7 % i gruppen som fick 1 mg retatrutide, −17,1 % med 4 mg, −22,8 % med 8 mg samt −24,2 % med den allra högsta dosen på 12 mg. Placebo medförde samtidigt en viktreduktion med -2,1 %. Dessutom hade inte vikteffekten med aktiv substans nått en platå utan visade en fortsatt trend att sjunka ytterligare i samband vid vecka 48.

Ett sekundärt utfall var andelen deltagare med viktminskning med minst 5, 10 respektive 15% efter totalt 48 veckor. Med dosen 4 mg var utfallet 92 %, 75 % respektive 60% och med den högsta dosen 12 mg uppnådde hela 100 % en viktreduktion på minst 5 %, 93 % gick ner minst 10% och hela 83 % minskade i vikt med åtminstone 15 %.

Motsvarande data för placebogruppen var 27 %, 9 % respektive endast 2 % som minskade i vikt med minst 15 %. Dessutom noterades att hela 63 % av dem som fick retatrutide i dosen 12 mg förlorade minst 20% i vikt och en fjärdedel (26 %) av dem som fick den allra högsta dosen förlorade minst 30 % av sin tidigare vikt. 

 Tydliga förbättringar av kardiovaskulära riskfaktorer så som blodtryck och lipidspegel noterades. Intressant också att 72 % av deltagare som hade en prediabetes vid studiestart uppnådde normoglykemi jämfört med 22 % för placebogruppen.

Biverkningar rapporterades av mellan 70- 94 % av patienterna med retatrutide jämfört med 70 % med placebo. Mest frekvent var gastrointestinala besvär av lindrig till måttlig svårighetsgrad med illamående, diarre, kräkning och obstipation och besvären var tydligt dosrelaterade och uppträdde framför allt i samband med doseskalering.

Andelen deltagare som avbröt på grund av biverkningar var mellan 6-16 % beroende på dosering/titreringsschema med retatrutide och ingen individ med placebo avslutade av detta skäl. Inga signifikanta hypoglykemier noterades. Incidensen med allvarliga biverkningar var generellt låg (n = 15) och ingen skillnad mellan aktiv substans och placebo. Ett enda dödsfall sekundärt till drunkning. 

Sammanfattningsvis noterades att en behandling med den nya trippelagonist gav en mycket uttalad viktreduktion i denna randomiserade studie med totalt 338 vuxna med övervikt/fetma och den allra högsta dosen på 12 mg gav i genomsnitt en viktreduktion på 24 % efter 48 veckor jämfört med 2 % för placebo, vid presentationen utbröt spontana applåder över detta resultat. Studien publicerades direkt online i New England Journal of Medicine (11).  

Retatrutid – en prespecificerad subanalys för behandling av leversteatos

Hepatologen Arun J. Sanyal (Richmond, Virginia) presenterade en prespecificerad subanalys från överviktsstudien med leverdata. Icke alkoholrelaterad leversteatos (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) är den vanligaste formen av leversjukdom hos personer med diabetes och den enklaste och vanligaste formen av NAFLD innebär enbart steatos, men tillståndet kan även leda till cirros och levercancer och är dessutom förknippat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och död, Non- alcoholic steatohepatitis, NASH, är den progressiva formen av NAFLD.

Levern har inga GLP-1- eller GIP-receptorer, men är däremot rik på glukagonreceptorer. Som glukagonreceptoragonist verkar retatrutide enligt prekliniska data kunna reducera oxidativ stress i levermitokondrier vilket kan förbättra mitokondriernas funktion, dessutom ses tecken till en reducerad lipogenes i levern och en potentiellt antifibrotisk effekt? Graden av leverförfettning mättes vid baslinjen och sedan under behandling med hjälp av MRT där minst 10 % leversteatos vid studiestart krävdes för inklusion i denna subanalys. 

Resultatet visar att behandling med retatrutide med både 8 mg och 12 mg fullständigt reverserade överskottet av leverfett (leversteatos) hos cirka 80 % av deltagarna efter 24 veckor och hos cirka 90 % efter 48 veckor. Dessa resultat är anmärkningsvärda och inget läkemedel har för närvarande ett FDA-godkännande för indikationen att minska överskott av leverfett. ADA rekommenderar nu från och med 2023 en screening av alla vuxna med typ 2-diabetes eller prediabetes för NAFLD/leverstatos, särskilt de med fetma eller kardiometaboliska riskfaktorer alternativt en etablerad hjärt-kärlsjukdom. 

Retatrutide – effekt vid typ 2-Diabetes 

Julio Rosenstock (Dallas, Texas) presenterade avslutningsvis även dessa nya spännande fas 2 data för retatrutide vid typ 2-diabetes. En randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie som pågick under totalt 36 veckor och som engagerade totalt 281 vuxna deltagare med typ 2-diabetes som var utan läkemedelsbehandling för sin diabetes alternativt behandlades enbart med metformin (minst 1 gram/dygn).

Deltagarna randomiserades till en av åtta olika behandlingsgrupper med retatrutide i dosen 0,5 till 12 mg (olika titreringsscheman beroende på BMI och HbA1c) en gång per vecka eller 1,5mg dulaglutid alternativt placebo subkutant en gång per vecka. Medelåldern var 56 år (56 % kvinnor) med ett HbA1c på 67 mmol/mol (8,3 %), medelvikten var 98 kg med ett BMI på 35 kg/m2 och hela 72 % behandlades sedan tidigare med metformin. 

Resultat 

Det primära effektmåttet var förändringen av HbA1c efter 24 veckor. HbA1c reducerades med -4,68 mmol/mol (-0,43 %) för gruppen som fick 0,5 mg retatrutide och motsvarande effekt med 4 mg var mellan -14,20 till -15,24 mmol/mol (-1,30 till -1,39 %). I behandlingsgruppen med 8 mg sjönk HbA1c med mellan -20,52 till 21,78 mmol/mol (-1,88 till -1,99 %) och med den allra högsta dosen på 12 mg noterades en minskning med -22,07 mmol/mol (-2,02 %).

Detta kan jämföras med en reduktion av HbA1c med endast -0,12 mmol/mol (-0,01 %) för placebogruppen och med –15,40 mmol/mol (1,41 %) för 1,5 mg dulaglutid. Signifikanta skillnader noterades för retatrutide (p < 0,0001) kontra placebo med samtliga doser förutom med den allra lägsta dosen på 0,5 mg.

Retatrutide i dosen 8 mg med en långsam upptrappning (p=0,0019) och den högsta dosen 12 mg (p=0,0002) var dessutom signifikant bättre än 1,5mg dulaglutid för att sänka glukos. Resultaten höll i sig även över 36 veckor där dosen retatrutid på 12 mg ledde till en normalisering av HbA1c < 39 mmol/mol (< 5,7 %) hos 27 % av deltagarna och hela 77% hade ett HbA1c ≤ 48 mmol/mol (≤ 6,5 %). 

 Kroppsvikten minskade efter 36 veckor med 3,19 % för gruppen som fick 0,5 mg, behandling med 4mg retatrutide reducerade vikten med 7,92- 10,37 %.  Vidare noterades en viktminskning med hela 16,34- 16,81 % för gruppen som fick 8 mg och den högsta dosen på 12 mg medförde en viktreduktion med 16,94 %.

Detta kan jämföras med en viktminskning med 3,00 % för placebo och endast 2,02 % med 1,5 mg dulaglutide. Viktförändringarna med retatrutid var signifikanta både kontra placebo och versus dulaglutide (p= 0,0017 för 4 mg med upptrappning och p < 0,0001 för övrigt). Behandling med retatrutide förbättrade dessutom både lipidprofilen och blodtryck.

Totalt rapporterades biverkningar hos 68 % med retatrutid, hos 62 % med placebo och hos 67 % med dulaglutid. Mest frekvent förekommande var lindriga till måttliga gastrointestinala biverkningar (dosberoende och mer frekvent om högre startdos) med framför allt illamående, diarré, kräkningar och förstoppning. Totalt avbröt 8 % av deltagarna med retatrutidebehandling på grund av biverkningar. Det fanns inga rapporter om allvarlig hypoglykemi och inga dödsfall under studien. Inga säkra skillnader mellan grupperna när det gäller allvarliga biverkningar (SAE), 84 % slutförde studien. 

Sammanfattningsvis noteras i denna randomiserade fas 2-studie med 281 vuxna med suboptimalt reglerad typ 2-diabetes att behandling med retatrutide ger en påtaglig förbättring av den metabola kontrollen och detta i kombination med en uttalad viktreduktion.

"Ingen annan medicin har tidigare visat en genomsnittlig minskning av kroppsvikten med 17% efter 36 veckor hos personer med typ 2-diabetes", kommenterade Julio Rosenstock och resultaten publicerades direkt efter presentationen online i The Lancet (12).

Nästa steg är fas 3-studier, detta inklusive TRIUMPH-3-studien som planerar att registrera cirka 1 800 personer med svår fetma och hjärt-kärlsjukdom med resultat som förväntas mot slutet av 2025.

Betyg ADA 2023 – hur bra var konferensen egentligen?

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med poäng i form av 5-gradig skala. Det här var de facto en ovanligt bra ADA-konferens rent innehållsmässigt, många nya viktiga studier från fas 2 och 3 med en stor dominans vad gäller mer potenta behandlingar med tarmhormoner/ olika multipla agonister. Nästa år blir det ADA över midsommar igen och då i Orlando, Florida (21-24/6- 2024). 

1. Val av konferensstad: 4 

2. Konferenscentrat: 4

3. Virtuell plattform: 3 

4. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 2 (för kort tid, nu endast 2 månader)

5. Nya studier: 5

6. Sammanfattning av aktuella studier: 4 

7. Värde för pengarna: 3 (prisökning noteras)

/Jarl Hellman, Överläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Referenser

1. Pagidipati NJ, et al; COORDINATE–Diabetes Site Investigators. Coordinated Care to Optimize Cardiovascular Preventive Therapies in Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 18;329(15):1261-1270. 

2. https://www.sbu.se/sv/publikationer/sbu-kommentar/sbuk202207/?pub=92943&lang=sv

3. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, Hirsch IB, Kirkman MS, Klupa T, Ludwig B, Nørgaard K, Pettus J, Renard E, Skyler JS, Snoek FJ, Weinstock RS, Peters AL. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2021 Dec;64(12):2609-2652. 

4. Phillip M, Nimri R, Bergenstal RM, Barnard-Kelly K, Danne T, Hovorka R, Kovatchev BP, et al. Consensus Recommendations for the Use of Automated Insulin Delivery Technologies in Clinical Practice. Endocr Rev. 2023 Mar 4;44(2):254-280. 

5. Rosenstock J, Bain SC, Gowda A, Jódar E, Liang B, Lingvay I, Nishida T, Trevisan R, Mosenzon O; ONWARDS 1 Trial Investigators. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. N Engl J Med. 2023 Jun 24. Epub ahead of print. 

6. Lingvay I, Asong M, Desouza C, Gourdy P, Kar S, Vianna A, Vilsbøll T, Vinther S, Mu Y. Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Jun 24. Epub ahead of print. 

7. Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, Holst-Hansen T, Laursen PN, Rosenstock J, Rubino DM, Garvey WT; OASIS 1 Investigators. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01185-6. Epub ahead of print

8. Aroda VR, Aberle J, Bardtrum L, Christiansen E, Knop FK, Gabery S, Pedersen SD, Buse JB. Efficacy and safety of once-daily oral semaglutide 25 mg and 50 mg compared with 14 mg in adults with type 2 diabetes (PIONEER PLUS): a multicentre, randomised, phase 3b trial. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01127-3. Epub ahead of print. 

9. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 26:S0140-6736(23)01200-X. Epub ahead of print. 

10. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 971–84 

11. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Jun 26. Epub ahead of print. 

12. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, Thomas MK, Hartman ML, Haupt A, Milicevic Z, Coskun T. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023 Jun 26:S0140-6736(23)01053-X. Epub ahead of print