Highlights från EASD 2023 i Hamburg

Mötesplatsen denna gång var Hamburg, en tysk stad ”modell större” som bör upplevas på plats, även om det förstås fanns en möjlighet till ett strikt digitalt deltagande hemifrån alternativt en kombination. Hamburg är klart intresseväckande och ter sig som en slags märklig syntes med vitt skilda ingredienser så som ”dekadenta graffiti-kvarter" som hämtat från mer originella delar av Berlin, samtidigt som det tornar fram en mäktig tidigare Hansastad inklusive en stor pompös hamn kryddad med tremastare och eleganta kanalsystem, det för nästan tankarna till Venedig fast i ett slags makroperspektiv? Den stiliga men tyvärr ganska så stukade gotiska katedralen St Nicholaus nära hamnen bör förstås inspekteras på plats. Byggnadsverket skapades av den kände brittiske arkitekten George Gilbert Scott och var faktiskt världens allra högsta byggnad mellan åren 1874 och 1876. Det ståtliga tornet finns kvar i sin helhet att beskåda inklusive en hiss som går allra högst upp, men katedralen i övrigt har högst omfattande skador efter andra världskriget.  

59:e EASD-mötet i ordningen

För EASD var det 59:e mötet i ordningen och själva konferenscentret var ungefär lika stort som det centrala Skövde i  jämförelse, i alla fall lika rymligt? Invigningen med presidenten och nestorn Chantal Mathieu var grandios och engagerande, hon skapade direkt en fin stämning som gav tonen för hela mötet. Det fanns delade meningar om lunchlådor, men när de inte fanns längre skapades en slags märklig längtan. Kanske att det var en slags indikation om att ”time restricted eating” finns på agendan? Antalet deltagare på kongressen var enligt uppgift runt 11–12 000 totalt, bara aningen färre kontra tiden före pandemin, vilket får anses som godkänt.   

En absolut höjdpunkt vid konferensen var definitivt DiViD-study, en dubbelblindad och randomiserad studie som undersökte nyttan av antiviral behandling vid nydebuterad typ 1 diabetes. Den allra mest omtalade studien i förväg var troligen SURMOUNT-4 som undersökte vikteffekter med dubbelagonisten tirzepatide (GLP-1 och GIP) över en längre tidsperiod på totalt 88 veckor, nästan två år. Vad gäller inkretinområdets mer kliniska del så noteras för övrigt att många av de mest intresseväckande resultaten vid EASD redan hade presenterats i samband med ADA i juni, men studierna har förstås en hög impact. Att inkludera sessioner med UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) är ett slags obligatorium och även vid detta möte presenterades nya intressanta data.     

ULSAM är en unik svensk kohort som studerade 50-åriga män med fokus på framtida utveckling av kardiovaskulär sjuklighet och diabetes, i samband med mötet uppmärksammades denna viktiga studie särskilt. Inom insulinsegmentet diskuteras ständigt nya och ännu mer snabba måltidsinsuliner, men dessutom mer långverkande basinsuliner, och här noteras särskilt ONWARDS-6 med veckoinsulinet icodec. Inom det expansiva tekniska fältet diskuterades bland annat nya data från det helt automatiska pumpsystemet INREDA från Holland, dessutom registerdata från NDR som undersökte effekten med kontinuerlig glukosmätning via intermittent scanning (isCGM) vid diabetes samt nya kunskaper kring hypoglykemi via exempelvis HYPOMETRICS study. Det är förstås omöjligt att göra en heltäckande genomgång av detta högst omfattande möte, men jag har valt ut några delar som kan förtjäna ett extra fokus.  

Åke Lernmark erhöll Claude Bernard priset

Det mycket prestigefyllda priset tilldelades en mycket välförtjänt Åke Lernmark för hans banbrytande insatser inom forskningen kring typ 1 diabetes, där han verkligen med emfas har gjort avtryck. Typ 1-diabetes anses bero på ett komplext samspel mellan genetisk predisposition, immunförsvar och dessutom miljöfaktorer. Det finns också allt mera data som talar för ett samband mellan enterovirusinfektioner, uppkomsten av olika autoantikroppar och efterföljande utveckling av typ 1-diabetes. 

I denna forskning har Åke Lernmark och hans medarbetare gjort rent unika insatser inklusive upptäckten av bland annat GAD65 som används rutinmässigt i kliniken som markör för autoimmun diabetes och genen för proteinet HLA-DQ som används för att bestämma ärftlig risk för typ 1-diabetes, Teddystudien (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) icke att förglömma. Åke Lernmark genomförde en synnerligen trevlig och pedagogisk genomgång av sin forskargärning över tid och gav dessutom tydliga signaler till att hans forskningsprojekt inte är avslutat ännu vilket vi alla är tacksamma för. Ett stort grattis till Lunds universitet/University of Washington i Seattle. Åke startade för övrigt sin framgångsrika forskarkarriär vid Umeå universitet under ledning av Bo Hellman. 

In the Diabetes Virus Detection study (DiViD)-antiviral terapi typ 1 diabetes

Enterovirus (till exempel Coxsackie) har allt mer hamnat i fokus som en möjlig ”trigger” när det gäller uppkomsten av typ 1 diabetes. Som en slags ytterligare pusselbit i Lernmarks excellenta forskning presenterades denna ytterst banbrytande studie, detta dessutom med ett positivt utfall som tydligt talar för denna virushypotes. Forskargruppen bakom denna studie med Lars Krogvold i spetsen har bland annat i en nyligen genomförd analys (1) påvisat tecken till en låggradig enteroviral infektion med levande enterovirus i cellöar från pankreas hos hela 6/6 vuxna som nyligen diagnostiserats med typ 1-diabetes. En minimal biopsi från pankreassvansen med virusanalys utfördes på dessa patienter med 100 % fynd av enterovirus med andra ord. Tidigare Meta-analyser har dessutom visat en signifikant association mellan enterovirusinfektioner och uppkomsten av både autoantikroppar och klinisk debut av typ 1 diabetes (2). 

Ida Maria Mynarek är doktorand vid Universitetet i Oslo och hon presenterade denna ”landmark study” i samband med EASD. DiViD är en randomiserad och blindad fas 2 studie med syfte att undersöka nyttan med att försöka bevara betacellsfunktion med hjälp av antiviral behandling hos en grupp barn och ungdomar med nyupptäckt typ 1 diabetes. Studien utfördes vid två olika centra i Oslo respektive i Köpenhamn och dessutom var förstås en nestor inom området, Johnny Ludvigsson, involverad i studien. 

Primärt utfall i denna fas-2 studie var C-peptid mätt med ”mixed meal test” efter 12 månader. Studien inkluderade totalt 96 personer i åldrarna 6–15 år som samtliga hade diagnostiserats med typ 1-diabetes under de tre senaste veckorna. Deltagarna erhöll en oral antiviral behandling med både Pleconaril och Ribavirin två gånger per dygn (n= 47) alternativt placebo (n= 49) under totalt 26 veckor. Pleconaril har utvecklats specifikt för att bekämpa enterovirus och som komplement för att potentiera effekten och för att reducera risken för resistensutveckling användes även Ribavirin som är ett antiviralt läkemedel med ett brett spektrum. Ribavirin kan för övrigt inducera en hemolys vilket kan interferera med HbA1c och därför analyserades även glykosylerat albumin.

Resultat

Den relativa minskningen av stimulerad C-peptid (area under the curve, AUC) under de 12 månaderna var 11 % med pleconaril-ribavirin jämfört med 24 % i placebogruppen, en klart signifikant positiv effekt med p = 0,037 (95% KI mellan 0,004 - 0,11). Andelen deltagare med en kliniskt relevant insulinrestproduktion definierad som en maximal C-peptid > 0,2 pmol/ml vid 12 månader var 86 % med antivirala medel jämfört med 67 % med placebo, även detta resultat signifikant med p = 0,04. Vad gäller HbA1c noterades en positiv trend efter 26 veckor, men ingen säkerställd skillnad efter 52 veckor och inte heller insulindosen skilde sig säkert åt. Inga allvarliga bieffekter av given behandling som var väl tolererad och ingen skillnad vad gäller risken för allvarlig hypoglykemi. 

Bild från publikationen i Nature Medicine

Resultatet från denna första randomiserade och placebokontrollerade studien av antivirala medel vid typ 1-diabetes stärker således den möjliga kopplingen mellan enterovirus och utvecklingen av typ 1-diabetes. Antiviral kombinationsbehandling reducerade med andra ord förlusten av C-peptid över en tidsperiod på 12 månader vid en etablerad typ 1 diabetes. Detta öppnar dessutom för en potentiell möjlighet att försöka att ingripa med antiviral behandling mer tidigt före en klinisk diagnos med typ 1 diabetes (stadium 2 med närvaro av autoantikroppar och dysglykemi) för att bromsa tillståndets karakteristiska förlust av insulinproducerande betaceller. Uppgifterna publicerades direkt efter presentationen i den prestigefyllda tidskriften Nature Medicine (3). Den monoklonala anti CD-3 antikroppen teplizumab har i tidigare studie påvisat positiva effekter att fördröja insjuknandet i typ 1 diabetes (4) och är idag godkänd i USA för behandling av förstadium 2 vid typ 1 diabetes. Verapamil är en calciumflödeshämmare som bland annat påverkar thioredoxin som i sin tur verkar vara involverat i utvecklingen av typ 1 diabetes. En uppmärksammad studie som publicerades i JAMA tidigare under året som studerade behandling med verapamil versus placebo vid nydebuterad typ 1 diabetes visade tecken på en mer bevarad c-peptid efter 1 år (5). Detta dynamiska forskningsfält är allt mera i fokus med andra ord och frågan om screening av vissa riskgrupper för autoimmun diabetes och även potentiella kombinationsbehandlingar är redan väckt. 

SURMOUNT-4 study, medicinsk fetmabehandling med 26% viktreduktion 

Louis J. Aronne (New York, USA) är en välkänd profil inom fetmaforskning och han presenterade nya intressanta data vad gäller långtidseffekten med ”twinkretinen” tirzepatide, läkemedlet är en dubbel agonist mot både GLP-1 och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP). Tidigare studier med tirzepatide till överviktiga vuxna har visat en viktreduktion på drygt 20 % kontra placebo (6). I SURMOUNT-4 ingick totalt 783 vuxna med fetma eller en övervikt med BMI på minst 27 i kombination med viktrelaterad komplikation. Samtliga deltagare behandlades primärt med tirzepatide i dosen 10 eller 15 mg under 36 veckor, därefter utfördes en randomisering (1:1) till ytterligare 52 veckor med tirzepatide alternativt placebo (dubbelblindat). En unik uppföljning över hela 88 veckor totalt sett med andra ord. Typ 2 diabetes var däremot ett exklusionskriterium. 

Resultat

Kroppsvikten låg på 107 kg i genomsnitt ​vid studiestart. Deltagarnas medelvikt sjönk till 85 kg efter 36 veckor med tirzepatide under den första delen av studien. De som sedan fick placebo under ytterligare 52 veckor ökade sedan i vikt till 97 kg, de som däremot fortsatte med tirzepatide ytterligare ett år gick ner ännu mer i vikt till 79 kg i genomsnitt. Fortsatt behandling med hög dos med tirzepatide gav därmed en högst imponerande genomsnittlig viktminskning på hela 26 % efter totalt 88 veckor, ytterligare nästan 7% i viktreduktion under denna andra fas. De som däremot randomiserades att avsluta med behandlingen och som bytte till placebo efter 36 veckor gick upp en del i vikt men bibehöll fortfarande en genomsnittlig viktminskning på 9,5 % från baslinjen efter dessa 88 veckor. Intressant nog hade således inte deltagarna i placeboarmen återgått till startvikten, samtidigt ”planar kurvan inte ut” efter dessa ytterligare 52 veckor och en viktig fråga är då om hela den tidigare viktreduktionen raderas efter en ännu längre tidsperiod? Här krävs längre uppföljningsperioder för att kunna ge ett adekvat svar.  

Bland deltagarna som fortsatte med tirzepatide uppnådde 95 % en viktreduktion på minst 5 % jämfört med 69 % i placebogruppen. Dessutom uppnådde 72,6 % versus 11,6 % en viktminskning på minst 20 % och drygt hälften (56,6 %) uppnådde en uttalad viktreduktion på minst 25% jämfört med endast 4% med placebo. Övriga kardiovaskulära riskfaktorer följde också ett positivt mönster. Midjeomfånget reducerades med totalt 23 cm i medeltal efter 88 veckor med tirzepatide jämfört med 9 cm mindre kontra ursprunget i med placebo. Enligt Aronne motsvarar 23 cm hela nio öglor på ett amerikanskt bälte och 9 cm innebär cirka 3-4 bältesöglor vilket även detta får anses vara ett mycket bra resultat enligt prövaren. Signifikant positiva förändringar noterades i analogi med tidigare SURMOUNT-studier vad gäller blodtryck, HbA1c, fasteglukos, fasteinsulin och lipider med accentuerade förändringar efter ytterligare 52 veckor med aktiv behandling. I gruppen med placebo noteras mer blygsamma förbättringar för dessa parametrar jämfört med från studiestart, men med bibehållande av viss nytta.

Biverkningar var vanligt förekommande och under den 36 veckor långa inledningen med eskalering av läkemedelsdos upplevde 68 % av deltagarna biverkningar relaterade till läkemedlet men endast 7 % avbröt sekundärt till detta. Under den 52-veckor långa randomiserade perioden rapporterades en biverkningsfrekvens kring 26 % med tirzepatide jämfört med 10 % hos de som fick placebo. Andelen allvarliga biverkningar skilde sig inte åt mellan grupperna. De flesta av biverkningarna var av gastrointestinal karaktär och bedömdes som milda i sammanhanget. Under den randomiserade 52-veckor långa perioden var frekvensen diarré 11 % vs 5 % med placebo, andelen illamående 8 % vs 3 % och för kräkningar 6 % vs 1 %. En ökad andel gallsten noterades i aktiv arm, men det är också en känd komplikation till viktreduktion i sig själv, ingen ökning av pankreatiter. Hjärtfrekvensen ökade i likhet med de flesta liknande studier med en skillnad på +3,3 slag/min med tirzepatide vs -2,1 slag/min med placebo vid vecka 88. 

Sammanfattningsvis visar denna välgjorda fas 3 studie att medicinsk behandling mot övervikt med tirzepatide ger en genomsnittlig viktminskning på hela 26 % efter 88 veckor vilket är ett rent unikt resultat. Det fanns inga oväntade biverkningar utan precis som vid övriga studier med högdos GLP-1 och tirzepatide noterades huvudsakligen gastrointestinala bieffekter av mild till måttlig intensitet. Läkemedlet finns inte tillgängligt inom EU ännu men är godkänt på den amerikanska marknaden för behandling vid typ 2 diabetes. US Food and Drug Administration (FDA) förväntas meddela ett beslut senare under 2023 för användning av läkemedlet för att behandla viktminskning hos personer med eller utan diabetes. 

Den oberoende kommentatorn och ”gurun” inom inkretinområdet Jens Juul Holst (Köpenhamn) instämde i att ”det är en enorm viktminskning och det är helt sant att vi närmar oss resultatet av bariatrisk kirurgi".  Frågan är om behovet av överviktskirurgi minskar med studiedata som dessa? Holst ifrågasatte dock om tillägget av en GIP- agonist vid twinkretinen tirzepatide verkligen tillför så mycket jämfört med enbart GLP-1 receptoragonism såsom vid till exempel semaglutid. Han noterade att den uppenbart högre viktreduktionen med dubbelagonisten kan bero på doseringsskillnader och att samma resultat kanske kan uppnås med likvärdig dosering av semaglutid hos personer med fetma men inte diabetes? Holst fokuserade också på frågan vad man gör efter att studien har avslutats och  över hur människor som medicinerar med denna typ av läkemedel i och med sin kraftigt reducerade aptit även tappar lusten och nöjet med att äta en ”vacker måltid”. 

UKPDS- utebliven ”legacy effect” med avseende på blodtryck

I den primära studien som publicerades 1998 kunde man påvisa en tydlig nytta med ett lägre genomsnittligt blodtryck på 144/82 mmHg (målblodtryck < 150/85 mmHg) kontra en mindre ambitiös målsättning som genererade ett medelblodtryck på 154/87 mmHg (målblodtryck < 180/105 mmHg). Sammantaget visade den primära studien över 10 år en lägre diabetesrelaterad dödlighet, minskat insjuknande i stroke och dessutom en reducerad risk för retinopati vid en mer intensiv blodtrycksreduktion (7). När det gäller glykemisk kontroll inom UKPDS påvisas en fortsatt positiv effekt vad gäller makrovaskulära komplikationer och mortalitet som ett resultat av en tidigare bättre glykemisk kontroll från start, ett slags metabolt minne eller en så kallad ”legacy effect” (8, 9). Frågan är nu om samma sak gällde för blodtrycket? Vid EASD presenterade statistikgurun R.L Coleman (Oxford, UK) nya data vad gäller blodtrycket hela 34 år efter studieavslut. Resultatet visade dock att det inte finns någon säker ”legacy effect” för blodtrycket, efter själva studietiden på 10 år så jämnas resultaten ut med andra ord, ingen säker skillnad föreligger för utveckling av olika komplikationer.

ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men)- uppföljning från 50–100 år

Lars Lind (Uppsala) presenterade en historisk exposé över denna unika studie som är en av de längsta uppföljningarna hittills. Studien initierades primärt som ett doktorandprojekt med Hans Hedstrand i spetsen redan på 70-talet och undersökte kardiovaskulär hälsa och diabetesrisk över tid hos 2322 män som var 50 år gamla vid start. Vid 82 års ålder återstod totalt 530 män och den allra äldsta deltagaren är nu imponerande hela 103 år gammal. Kohorten är noggrant kartlagd vad gäller kardiovaskulära riskparametrar inklusive fettsyreprofil (markör för kvalitet på fettintag), proinsulin, OGTT (oral glukostoleranstest) men dessutom utfördes vid upprepade tillfällen en intravenös euglykemisk hyperinsulinemisk clamp, en slags ”golden standard” för att bedöma insulinsekretion och insulinkänslighet. Totalt har populationen gett upphov till över 40 avhandlingar och 350 vetenskapliga publikationer genom åren. Den största styrkan med studien är de många återkommande undersökningarna över en synnerligen lång tidsperiod med andra ord. 

Lars Lind avslutade sin mycket uppskattade presentation med några sammanfattande centrala lärdomar från ULSAM: 

• En låg insulinsekretion vid OGTT och ökad insulinresistens vid en clamp kan båda relateras till en ökad risk för diabetesutveckling

• Både proinsulin och insulinresistens vid clamp är båda relaterat till en ökad risk för olika kardiovaskulära tillstånd

• Impact vad gäller fasteglukos som markör för framtida kardiovaskulär sjukdom minskar med åldern för hjärtinfarkt och stroke men bibehålles däremot även vid hög ålder för hjärtsvikt

• Även om insulinresistens ökar den kardiovaskulära risken innebär även fetma utan tecken till insulinresistens en större risk för både kardiovaskulär sjukdom och typ 2 diabetes 

• En fettsyreprofil med låga halter av Linolsyra tillsammans med höga halter av mättade fettsyror predicerar utveckling av kardiovaskulär sjukdom och diabetes

• Metabolomics och proteomics skulle kunna ge ökad kunskap kring diabetes

ONWARDS 6-insulin icodec en gång i veckan vid typ 1-diabetes                                  

David Russell-Jones (Guildford, UK) är en brittisk endokrinolog som har ett intressant delat fokus på forskning både inom diabetes och hypofyssjukdomar. Han presenterade data från en studie som undersökte effektiviteten och säkerheten med basinsulin icodec en gång i veckan jämfört med insulin degludec (Tresiba) en gång dagligen. Ett flertal tidigare studier har undersökt icodec en gång i veckan vid typ 2-diabetes men detta var den första fas 3 studien som undersökte data från en mer storskalig multicenterstudie inom typ 1-diabetes. Studien var icke blindad och inkluderade totalt 582 personer med typ 1-diabetes (HbA1c < 86 mmol/mol) som randomiserades (1:1) till behandling med insulin icodec eller insulin degludec under totalt 52 veckors tid (+ 5 veckors extra uppföljningstid efteråt) i kombination med måltidsinsulin aspart. Deltagarna hade en medelålder på 44 år och en genomsnittlig diabetesduration på 20 år. Studien utfördes vid totalt 99 olika centra i 12 länder. Dosen basinsulin titrerades efter fasteglukos med en målsättning på ett glukos mellan 4,4- 7,2 mmol/l. 

Resultat

Primärt utfall var HbA1c efter 26 veckor och HbA1c sjönk från 7,6 % (60 mmol/mol) till 7,1 % (54 mmol/mol) vid vecka 26 med både icodec och degludec, en skillnad i båda grupper på -0,5 %. Detta uppfyllde kriteriet för ”non-inferiority” (p = 0,0065). Efter 52 veckor var däremot minskningen av HbA1c något mindre uttalad med icodec kontra degludec, en signifikant skillnad med 0,17% till fördel för degludec (−0,37%  vs - 0,54% med degludec, p = 0,021).Tiden inom målområdet 3,9 mmol/l -10 mmol/l (TIR) låg kring 60% och var likartad mellan de båda grupperna både efter 26 respektive 52 veckor. Andelen hypoglykemi definierad som glukos < 3,0 mmol/l med CGM var samtidigt aningen högre i icodec-gruppen efter 26 veckor jämfört med degludec-gruppen (1,0% vs 0,7%; p= 0,0014) men ingen skillnad alls efter 52 veckor där båda grupper hade en låg andel glukos < 3,0 mmol/l på endast 0,8%. Allvarlig hypoglykemi definierades som en hypoglykemisk händelse som kräver hjälp av en annan person. Det sammansatta utfallet med den frekvensen av kombinerade händelser med glukos < 3,0 mmol/l och allvarlig hypoglykemi var efter 26 veckor högre i icodec-gruppen med 20 händelser per patientår med behandling jämfört med 10 händelser per patientår vid behandling med degludec. Den totala insulindosen per vecka var likartad i grupperna icodec och degludec, däremot var den genomsnittliga basaldosen per vecka signifikant högre för icodec (24 enheter per dag) jämfört med degludec (22 enheter per dag) där fasteglukos låg klart lägre med degludec kontra icodec. Samtidigt var den genomsnittliga bolusdosen per vecka lägre för icodec. 

Bild från publikationen i The Lancet

Sammantaget visade således denna studie att veckoinsulin icodec var lika effektivt som degludec för att reducera både HbA1C och TIR hos personer med typ 1-diabetes efter 26 veckor, icodec ledde dock till en högre frekvens av hypoglykemi kontra degludec. Samtidigt betonade Russell-Jones att hypoglykemifrekvensen var klart låg totalt sett. Vilka är de potentiella fördelarna med basinsulin en gång i veckan? Med färre injektioner kan chansen vara större att personer med diabetes tar sitt basalinsulin konsekvent vilket potentiellt kan minska risken för komplikationer som diabetisk ketoacidos? Studien publicerades kort efter presentation vid EASD i The Lancet (10). 

HYPOMETRICS- Study, klinisk relevans av sensorrelaterad hypoglykemi

Pratik Choudhary (London, UK) är en flitig presentatör inom olika delar av diabetesfältet men har framför allt ett fokus på ny teknik och hypoglykemi. HYPO-RESOLVE är ett mycket omfattande forskningsprojekt som syftar till att kartlägga hypoglykemi ur flera olika aspekter och som en del av detta ingår denna analys. HYPOMETRICS är en observationsstudie som pågick under 10 veckor med totalt 602 deltagare där 9 olika europeiska centra ingick. Totalt 277 personer hade typ 1 diabetes och 325 patienter med typ 2 diabetes. Inklusionskriterium var minst en hypoglykemiepisod under de senaste 3 månaderna. Samtliga studiedeltagare bar en blind CGM (Libre 2) för datainsamling och fortsatte med sin ordinarie glukosmonitorering parallellt. Sensorrelaterad hypoglykemi definierades enligt ATTDs kriterier till minst 15 minuter med ett glukos < 3,9 mmol/l. Eventuella hypoglykemiepisoder som noterades av studiedeltagare självregistrerades på en smart telefon via HYPOMETRICS- appen. Deltagarna hade dessutom en ”FITBIT charge 4 ” klocka på armen som analyserade sömnstatus, aktivitetsgrad och hjärtfrekvens under studietiden. Medelåldern för deltagarna var 47 år för personer med typ 1 diabetes (54% kvinnor) och 63 år för typ personer med typ 2 diabetes (37% kvinnor). Andelen som använde isCGM var 76% för gruppen med typ 1 och 41% vid typ 2 diabetes. Genomsnittligt HbA1c var 56 mmol/mol (7,3%) vid typ 1 och 58 mmol/mol (7,5%) vid typ 2 diabetes. Totalt 21% uppgav ”unawareness ” vid typ 1 och motsvarande andel för typ 2 diabetes var 27%. 

Resultat

Antalet episoder med sensorrelaterad hypoglykemi var 6,5 st/vecka vid typ 1 diabetes och 2,1 st/vecka med typ 2 diabetes. Medianduration för hypoglykemiperioderna var 59 minuter för båda grupperna. Andelen patientrapporterade hypoglykemier var samtidigt 3,9 st/vecka för typ 1 diabetes och 1,1 st /vecka vid typ 2 diabetes, klart lägre nivåer med andra ord. Tiden inom målområdet med glukos 3,9-10 mmol/l (TIR) var 61% för typ 1 diabetes med 4,7% < 3,9 mmol/l och 1,2% < 3,0 mmol/l. Vid typ 2 diabetes var TIR 65%, sedan noterades 2,5% med andelen tid < 3,9 mml/l samt endast 0,3% med glukos < 3,0 mmol/l. Ett intressant fynd var att den totala andelen sensorrelaterade episoder med hypoglykemi var 23 717 och andelen subjektivt registrerade hypoglykemier av studiedeltagarna var endast 14 442. Hela 65% av episoderna med sensorrelaterad hypoglykemi noterades inte av studiedeltagarna. Dessutom kunde 43% av episoderna där patienterna själva noterar hypoglykemisymtom inte verifieras med sensordata som indikerar hypoglykemi enligt gängse definition ATTD. När det gäller patientregistrerade hypoglykemier så detekterades 80% med symtom och 19% via CGM-teknik. Sensorrelaterad hypoglykemi < 3,9 mmol/l upptäcktes av 40% av personer med typ 1 och av 22% av patienterna med typ 2 diabetes. Endast 47% av patienterna med typ 1 diabetes noterade sensorglukos < 3,0 mmol/l och för typ 2 diabetes var denna andel endast 25%. Unawarenessbedömning via GOLD-score stämde väl överens med asymptomatisk sensorrelaterad hypoglykemi inom denna studie. 

Choudhary sammanfattade elegant fynden från studien med att:

• de flesta sensorrelaterade hypoglykemier är asymtomatiska

• hypoglykemisymtom uppträder ofta även vid sensorglukos > 3,9 mmol/l

• asymtomatiska hypoglykemiepisoder genererar inte mätbara effekter på välmåendet

• sensorrelaterad hypoglykemi är inte samma sak som symtomatisk hypoglykemi

Helt automatisk bihormonell pump INREDA, nya data från prospektiv studie

Arianne van Bon (Arnhem, Holland) presenterade nya data från ett helt automatiskt pumpsystem. Inreda är en holländsk helautomatisk pump som ger både insulin och glukagon och som i en unik tidigare mindre randomiserad pilotstudie med crossover design har visat mycket fina resultat med TIR på 87% i kombination med en mycket låg andel hypoglykemi med 0,4% (< 3,9 mmol/) vid typ 1 diabetes (11). Pumpsystemet är CE-märkt men finns ännu inte ute på marknaden. Patienten kan varken styra måltidsdoser eller ge extra bolus själv. Vid EASD presenterade Arianne nya heta data från en observationsstudie med totalt 8 olika centra i Holland där man prospektivt följde upp sammanlagt 71 personer med typ 1 diabetes över en tidsperiod på totalt 12 månader. Breda inklusionskriterier för studien med typ 1 diabetes, en ålder mellan 18-75 år, minst 3 månader med CGM samt ett HbA1c < 97 mmol/mol. Två dagars pumputbildning gavs initialt och både insulin lispro och glukagon användes i pumpen. Sammanlagt 59 personer hade tidigare insulinpump med isCGM eller real time CGM (rtCGM). Totalt 14 personer hade tidigare behandling med insulinpennor och isCGM eller rtCGM och slutligen 5 deltagare med en tidigare semiautomatisk insulinpump där patienter själv doserade måltidsinsulin (hydbrid closed loop). Medelåldern var 48 år och ungefär hälften kvinnor med en genomsnittlig diabetesduration på 26 år. Komplikationsmässigt hade 37% retinopati och 10% hade en känd kardiell sjukdom. 

Resultat

Tiden med glukos i målområdet 3,9 -10 mmol/l (TIR) var primärt utfall och efter 12 månader steg TIR signifikant från 55,5% till 80,3%. Tiden med glukos < 3,9 mmol/l (TBR) sjönk från 2,6% till 1,3% och tiden med glukos < 3,0 mmol/l reducerades från 0,6% till endast 0,2%. Även HbA1c sjönk signifikant från 61,4 till 51,9 mmol/mol (p < 0,0001). Kroppsvikten reducerades i viss mån från 83 till 82 kg (p < 0,0007). Den totala dygnsmängden insulin ökade samtidigt från 44 till 52E i genomsnitt (p < 0,0001).  Med det nya systemet genomfördes däremot 1,8 kalibreringar per dygn i genomsnitt. Algoritmen var aktiv 95% av tiden. Imponerande var även att hela 98,6% av patienterna med en bihormonell pump klarade målsättningen på minst 70% TIR och TBR < 4%. Dessutom ökade livskvaliteten (formulär WHO-5) och mindre diabetesrelaterad stress (formulär Problem Areas In Diabetes, PAID). Inga säkerhetsproblem noterades, ingen ketoacidos under uppföljningen. En större pågående randomiserad studie pågår med systemet och det blir klart spännande att ta del av dessa kommande resultat. Pumpen är synnerligen högt automatiserad, mycket fina resultat så här långt men pumpen är samtidigt inte riktigt lika utvecklad vad gäller användarvänligheten för övrigt och CGM-systemet lite krävande med kalibreringar i nuläget. Med en glukagonanalog kan byten av ampuller ske mer sällan. 

isCGM och dess inverkan på HbA1c och akuta sjukhuskontakter- registerdata 

Det Nationella Diabetesregistret (NDR) är helt centralt för kvalitetsutvecklingen inom diabetesvården och den så kallade ”Knappen” är en rent unik funktion för att snabbt och enkelt kunna analysera och jämföra sina egna kvalitetsdata online. Registret är dessutom mycket aktivt inom forskningsområdet och levererade i vanlig ordning ett flertal uppskattade presentationer i samband med EASD. Kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) med intermittent scanning (isCGM) är den idag vanligaste varianten av CGM och numera ingår även en larmfunktion, samtidigt går nu utvecklingen snabbt mot att mer använda real time CGM (rtCGM) utan scanning . Syftet med denna studie var att undersöka nyttan med isCGM kontra fingertester vad gäller glykemisk kontroll (HbA1c) och behovet av diabetesrelaterade akuta sjukhuskontakter genom att länka samman data från NDR med uppgifter från både Läkemedelsregistret och från det Nationella patientregistret. En jämförelse med matchade kontroller utfördes (”propensity score”). Data före respektive efter start av isCGM över totalt 24 månader för vuxna patienter analyserades och med en separat uppdelning mellan typ 1 och typ 2 diabetes.   

Typ 1 diabetes

Katarina Eeg-Olofsson (Göteborg) är registerhållare för det Nationella Diabetesregistret (NDR) och hon presenterade retrospektiva data för typ 1 diabetes. Inklusionskriterier var vuxna med typ 1 diabetes som inte haft FreeStyle Libre eller annan CGM före juni 2017. Totalt 11 822 individer med typ 1 diabetes och isCGM identifierades och dessa jämfördes med 3 007 kontroller som använde kapillära fingertester för glukoskontroll. Medelåldern var 50 år med isCGM med andelen män kring 60%. BMI i genomsnitt kring 26 kg/m2 och HbA1c 7,9% (63 mmol/mol). Medeldurationen av diabetes var 23 år. Kontrollgruppen som använde kapillära fingertester var väl matchad men hade en lite äldre genomsnittlig ålder kring 62 år.

Resultat 

Under totalt 24 månader minskade HbA1c med 0,24 % (p < 0,001) med isCGM jämfört med fingertester. Personer med ett lite högre HbA1c > 7,5% (58 mmol/mol) vid baslinjen minskade i genomsnitt med 0,31% versus kontrollgruppen. Risken för sjukhusvård på grund av hypoglykemi minskade signifikant med 68%, risken för vård på grund av diabetisk ketoacidos reducerades vidare med 45% och dessutom minskade risken för akut sjukhusvård rent generellt med 68%. Sammantaget talar denna retrospektiva registerstudie med matchade patientkontroller för att isCGM jämfört med blodglukoskontroll kapillärt över en tidsperiod på 24 månader reducerar både HbA1c och risken för akut sjukhusvård på grund av diabetesrelaterade akuta komplikationer. CGM är numera standard vid typ 1 diabetes. 

Typ 2 diabetes

David Nathansson (Karolinska, Stockholm) presenterade motsvarande retrospektiva data för typ 2 diabetes över 24 månader. Inklusionskriterier var vuxna med typ 2 diabetes som inte hade haft CGM före juni 2017. Två olika grupper av patienter identifierades dessutom, dels de som enbart hade basinsulin sedan en grupp med både bas och måltidsinsulin (MDI). Totalt 2 292 individer med typ 2 diabetes och basinsulin som använde isCGM identifierades och jämfördes med 43 424 kontroller som använde fingertester och basinsulin. Den andra gruppen innehöll 2 876 patienter med typ 2 diabetes och MDI och dessa matchades i sin tur med 33 584 kontroller. Ungefär 40% av deltagarna var kvinnor och BMI låg kring 30-31 kg/m2. Medelvärdet för HbA1c i gruppen med MDI och isCGM var 8,2% kontra 7,6% med MDI och fingertester. För gruppen med enbart basinsulin var medelvärdet för HbA1c 8,2% och för dess kontroller 7,9%. Diabetesdurationen i gruppen med MDI och isCGM var 19 år och cirka 17 år för kontrollerna. Genomsnittlig diabetesduration för gruppen med basinsulin var samtidigt 16 år med 14 år för respektive kontrollgrupp. Det som skiljde mest mellan isCGM och kontrollgrupper med kapillära fingertester var medelåldern som hos gruppen med isCGM och MDI var 63 år kontra hela 71 år för kontrollgruppen med fingertester. I patientgruppen med isCGM och enbart basinsulin var medelåldern med isCGM 63 år jämfört med en lite högre medelålder på 69 år hos kontroller. Sammantaget väl matchade kontroller men lite äldre jämförelsegrupp med kapillära fingertester och aningen högre initialt HbA1c och en något längre sjukdomsduration för CGM med andra ord. 

Resultat

HbA1c sjönk med 0,33% (p < 0,001) i gruppen med isCGM och MDI versus fingertester och med 0,34% (p < 0,001) med isCGM och basinsulin kontra kapillära tester. Risken för att hamna akut på sjukhus oavsett orsak minskade med 16% med isCGM och MDI (p > 0,001) och risken för akut sjukhusvård med isCGM och enbart basinsulin minskade med 24% (p < 0001). Risken för akut sjukhusvård sekundärt till hypoglykemi minskade i sin tur med 49% (p = 0,034) hos gruppen med isCGM och MDI. Risken för ischemisk stroke minskade vidare för motsvarande grupp med 46% (p < 0,001). Dessutom reducerades risken för akut icke fatal hjärtinfarkt med 25% för dessa patienter med isCGM och MDI jämfört med kontroller (p = 0,047). I gruppen med typ 2 diabetes och isCGM med enbart basinsulin noterades slutligen en signifikant reduktion av akut sjukhusvård för hjärtsvikt med hela 37% (p = 0,006). Sammanfattningsvis talar denna välgjorda retrospektiva registerstudie med matchade kontroller med fingertester för att vuxna patienter med typ 2 diabetes som erhåller isCGM under 24 månader reducerar både HbA1c och risken för akut sjukhusvård. 

Kyla som möjligt terapeutisk intervention vid typ 2 diabetes? 

Denis Blondin (Université de Sherbrooke, Kanada) som är en av de allra främsta vetenskapliga experterna kring kyla och dess påverkan på metabolismen äntrade scenen den allra sista dagen vid mötet i Hamburg där han i en översiktsföreläsning diskuterade potentiella fördelar med kylexponeringsterapi på personer med typ 2-diabetes (T2D). Prevalensen för typ 2 diabetes är 1,6 gånger högre i ett land med en genomsnittlig årlig utomhustemperatur på 25 grader jämfört med 5 grader, däremot ingen säkerställd skillnad vad gäller fetma. Andra studier visar att risken för graviditetsdiabetes ökar med 6% för varje 10 graders högre utomhustemperatur. Kyla kan bland annat aktivera brun fettvävnad som uppvisar en unik förmåga att generera värme genom oxidativ fosforylering som gör den till ett mycket attraktivt terapeutiskt mål för kardiometabola sjukdomar även om det fortsatt är högst oklart vilken roll denna fascinerande vävnad spelar hos människan rent metabolt. Köldexposition är för övrigt den enda situation där man uppnår en ökad energiförbrukning i kombination med en lägre hjärtfrekvens, en klar skillnad kontra vanlig fysisk träning. En kylexposition som exempelvis att sitta i en badtunna med 14 grader förbrukar 600 kcal/timme vilket motsvarar lättare jogging under 70 minuter eller en rask promenad under 90 minuter. Blondin har visat att bibehållande av en hudtemperatur på 27° Celsius (lättare nedkylning, normal hudtemperatur ligger mellan 33-37 grader) via luftinducerad kylning genererade en kaloriförbränning på 110 kcal/timme.

En mycket intressant studie med Hanssen et al (12) som studerade åtta patienter med typ 2 diabetes visar att 6 timmars daglig exponering för 14-15° celsius under totalt 10 dygn ökade intensiteten av glukostransportör 4 (GLUT4) i skelettmuskulaturen vilket i sin tur förbättrade skelettmuskulaturens glukosupptag och förbättrade insulinkänsligheten med hela 43%. I denna studie noteras däremot ingen större skillnad vad gäller aktiviteten av brunt fett. En annan tongivande studie från Remie et al (13) studerade nio patienter med typ 2 diabetes som exponerades för en temperatur på 16–17 grader Celsius under tio dygn utan påtagligt inslag av ”shivering” kunde inte påvisa några tydliga metabola fördelar. Det verkar således inte huvudsakligen vara kylan i sig som genererar denna energiförbrukning utan mer en bieffekt av "shivering” (huttrande, skakningar) som åtminstone driver en stor del av värmeproduktionen. Huttrande kan öka glukosupptaget i skelettmuskulaturen som överraskande nog tar upp cirka 50–60% av glukos under kylexponering även hos individer med typ 2-diabetes. Med andra ord, ju mer intensiv ”shivering”, desto mer värme alstras och en accentuerad energiåtgång. Sedan finns det dessutom olika typer av ”huttrande” som påverkar vilken typ av bränsle som kroppen utnyttjar. Det samlade evidensläget idag för köldexposition kontra potentiell viktreduktion visar inga säkert positiva fynd, flera mindre studier har undersökt denna hypotes med lite varierande utfall. 

Sammanfattningsvis talar forskningen så här långt för en ökad insulinkänslighet och andra metaboliska fördelar med exponering för kyla som skulle kunna ha en klar nytta vid typ 2 diabetes.  Kunskapsläget så här långt talar också enligt Blondin för att de positiva effekterna kanske allra mest medieras av ”shivering” under upprepad exponering för kyla som i sin tur kan förbättra glukosupptaget, insulinresistens och blodsockernivåerna. Med andra ord talar mycket för att det är skelettmuskulaturen som är viktigast i sammanhanget och inte det bruna fettet hos människan, se en fin nyligen publicerad översiktsartikel från Blondin i Nature (14). 

Samtidigt är det högst oklart hur denna kylterapi ska kunna utföras i praktiken utanför studier? Olika varianter kan till exempel vara exponering i kalla rum, kyldräkter och kanske allra mest naturligt genom kallt vatten som framstår som det mest naturliga valet när det gäller tillgänglighet, men som samtidigt innebär betydligt större risker kardiovaskulärt jämfört med exponering för kall luft som framför allt studeras av Blondin och hans forskargrupp. Detta oerhört spännande forskningsfält är samtidigt i sin linda och det saknas större studier över lång tid och personligen satsar jag hur som helst fortsatt på mina härliga kalla vinterbad i Bohuslän när tillfälle ges! 

Betyg EASA 2023 – hur bra var konferensen egentligen?                                          

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med    poäng i form av 5-gradig skala. Det här var de facto en mycket fin EASD-konferens rent innehållsmässigt. Nästa år blir det EASD i Madrid 9–13 september 2024 – vi ses där på plats!?                                         

1. Val av konferensstad: 4 

2. Konferenscentrat: 4 

3. Virtuell plattform: 4

4. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 2 (för kort tid, endast till 3/11)

5. Nya studier: 3  

6. Sammanfattning av aktuella studier: 4 

7. Värde för pengarna: 3 (prisökning noteras)

 

/ Jarl Hellman, överläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala

 

Referenser

1. Krogvold L, Genoni A, Puggioni A, Campani D, Richardson SJ, Flaxman CS, Edwin B, Buanes T, Dahl-Jørgensen K, Toniolo A. Live enteroviruses, but not other viruses, detected in human pancreas at the onset of type 1 diabetes in the DiViD study. Diabetologia. 2022 Dec;65(12):2108-2120. 

2. Faulkner, C. L. et al. The virome in early life and childhood and development of islet autoimmunity and type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Rev. Med. Virol. 31, 1–14 (2021)

3. Krogvold L, Mynarek IM, Ponzi E, Mørk FB, Hessel TW, Roald T, Lindblom N, Westman J, Barker P, Hyöty H, Ludvigsson J, Hanssen KF, Johannesen J, Dahl-Jørgensen K. Pleconaril and ribavirin in new-onset type 1 diabetes: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2023 Oct 4.

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA, DiMeglio LA, Dufort MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, Krischer JP, Linsley PS, Marks JB, Moore W, Moran A, Rodriguez H, Russell WE, Schatz D, Skyler JS, Tsalikian E, Wherrett DK, Ziegler AG, Greenbaum CJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):603-613. 

5. Forlenza GP, McVean J, Beck RW, Bauza C, Bailey R, Buckingham B, DiMeglio LA, Sherr JL, Clements M, Neyman A, Evans-Molina C, Sims EK, Messer LH, Ekhlaspour L, McDonough R, Van Name M, Rojas D, Beasley S, DuBose S, Kollman C, Moran A; CLVer Study Group. Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Mar 28;329(12):990-999. 

6. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. 

7. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998 Sep 12;317(7160):703-13. 

8. Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1618-20. 

9. Lind M, Imberg H, Coleman RL, Nerman O, Holman RR. Historical HbA1c Values May Explain the Type 2 Diabetes Legacy Effect: UKPDS 88. Diabetes Care. 2021 Jul 7;44(10):2231–7. 

10. Russell-Jones D, Babazono T, Cailleteau R, Engberg S, Irace C, Kjaersgaard MIS, Mathieu C, Rosenstock J, Woo V, Klonoff DC. Once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec as part of a basal-bolus regimen in individuals with type 1 diabetes (ONWARDS 6): a phase 3a, randomised, open-label, treat-to-target trial. Lancet. 2023 Oct 17:S0140-6736(23)02179-7. 

11. Blauw H, Onvlee AJ, Klaassen M, van Bon AC, DeVries JH. Fully Closed Loop Glucose Control With a Bihormonal Artificial Pancreas in Adults With Type 1 Diabetes: An Outpatient, Randomized, Crossover Trial. Diabetes Care. 2021 Mar;44(3):836-838. 

12. Hanssen MJ, Hoeks J, Brans B, van der Lans AA, Schaart G, van den Driessche JJ, Jörgensen JA, Boekschoten MV, Hesselink MK, Havekes B, Kersten S, Mottaghy FM, van Marken Lichtenbelt WD, Schrauwen P. Short-term cold acclimation improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. Nat Med. 2015 Aug;21(8):863-5. 

13. Remie CME, Moonen MPB, Roumans KHM, Nascimento EBM, Gemmink A, Havekes B, Schaart G, Kornips E, Joris PJ, Schrauwen-Hinderling VB, Hoeks J, Kersten S, Hesselink MKC, Phielix E, Lichtenbelt WDVM, Schrauwen P. Metabolic responses to mild cold acclimation in type 2 diabetes patients. Nat Commun. 2021 Mar 9;12(1):1516. 

14. Townsend LK, Wang D, Wright DC, Blondin DP. Skeletal muscle, not adipose tissue, mediates cold-induced metabolic benefits. Nat Metab. 2023 Jul;5(7):1074-1077. doi: 10.1038/s42255-023-00837-4. PMID: 37365377.

 

---