Anafylaxi

Definition

Termen anafylaxi används på olika sätt av läkare runt om i världen. Tidigare har det inte funnits någon allmänt accepterad definition som är användbar i klinisk vardag, bland annat på grund av att anafylaxi innebär en kombination av olika symtom. Detta har medfört att patienter varken har fått adekvat diagnos eller behandling utan fördröjning. Detta är även en orsak till att incidens och prevalens är svåra att uppskatta.

Under de senaste åren har betydande ansträngningar gjorts för att få samstämmighet om en acceptabel definition för kliniskt bruk. I enlighet med detta definieras anafylaxi som ”en akut insättande, svår, potentiellt livshotande systemisk överkänslighetsreaktion med engagemang av hud och/eller slemhinnor (utbredd urtikaria, klåda, rodnad, svullnad av läppar/tunga/uvula) och som åtminstone innefattar ett eller båda av följande: respiratorisk påverkan (dyspné, bronkospasm, stridor, hypoxi, cyanos, andningsstopp) och kardiovaskulär påverkan (BT

Den allergiska anafylaxin har immunologiska orsaker, förmedlad av framförallt IgE och immunkomplex, den icke-allergiska anafylaxin har icke-immunologiska orsaker (t ex NSAID-intolerans, andra läkemedelsreaktioner och ansträngning). 

Baserat på svårighetsgraden av symtom klassificeras anafylaxi som grad 1, 2 eller 3, där grad 3 motsvarar det som kallats anafylaktisk chock med en fullt utvecklad reaktion med blodtrycksfall, kollaps och medvetslöshet.

Enligt den gällande nomenklaturen klassificeras anafylaxi i två huvudkategorier: Allergisk anafylaxi används vid immunologiskt förmedlade reaktioner, termen icke-allergisk anafylaxi anger icke-immunologiska orsaker.

Bakgrund och epidemiologi

Det första beskrivna fallet av anafylaxi lär gälla farao Menes i Egypten som dog efter ett getingstick 2641 f Kr. Själva termen går dock tillbaka till början av 1900-talet. Richet och Portier isolerade då ett toxin från blåsmaneten och försökte immunisera och skydda hundar mot toxinet. I samband med en undersökning som ägde rum 1901 dog försökshunden oväntat efter en andra injektion av toxinet. Därmed myntades begreppet anafylaxi, vilket betyder motsatsen till profylaxi. (Fylaxis på grekiska betyder ”skydd”.)

Prevalens/Incidens

På grund av svårigheter med diagnostik och nomenklatur är det svårt att få fram en tillförlitlig statistik. En uträknad livstidsrisk för anafylaxi i England var 0,05–0,1 procent (Sheikh et al 2008)

En amerikansk populationsbaserad studie från Minnesota påvisade en genomsnittlig årsincidens av anafylaxi på 21 fall per 100 000 personår. Två europeiska studier har visat lägre årsincidens än den amerikanska studien. En studie från München påvisade 9,8 fall av anafylaxi utanför sjukhus per 100 000 personår och en studie från Storbritannien påvisade 8,4 fall av anafylaxi per 100 000 personår, av vilka 10 procent hade kardiovaskulärt utlöst medvetandepåverkan.

Utifrån dessa studier beräknas incidensen till omkring 10 fall per 100 000 personår, vilket motsvarar 800–900 nya fall årligen i Sverige. Störst är risken för anafylaxi hos barn och ungdomar enligt flera studier (till exempel Decker 2008, Lin 2008).

Mortalitet

Mortalitet vid anafylaxi är ovanligt, men förekommer. Intervallet beräknas vara 0,5–2 procent av patienterna med anafylaxi.

Etiologi och patogenes

Framför allt i ung ålder är födoämnen den vanligaste orsaken till anafylaxi. Mycket tyder på att det är ett växande problem, där allergi mot ärtväxten jordnöt och trädnötter dominerar, även mjölk och ägg är vanligt, inte minst hos små barn, och veteorsakad anafylaxi anses ha ökat. Insektsgifter och läkemedel är välkända orsaker och kommer därnäst.

En annan orsak, som ökat de senaste decennierna, är allergi mot naturgummilatex, sannolikt orsakat dels av ökad användning av naturgummihandskar hos sjukvårdspersonal, dels av ökad allergiförekomst. Mer ovanliga orsaker inkluderar ansträngning, vacciner och sädesvätska. ASIT (allergenspecifik immunterapi/hyposensibilisering) medför också risk för anafylaxi. Kombinationen intag av specifikt födoämne följt av ansträngning är en särskilt lurig orsak till anafylaxi (FIEIA).

Aktivering och degranulering av mastceller och basofila granulocyter ligger bakom den patologiska processen vid anafylaxi. Det finns flera vägar till hur mastcellerna aktiveras och orsakar anafylaxi. När mastcellerna degranulerar, antingen av IgE-medierade eller icke-IgE-medierade mekanismer, frisätts preformerade mediatorer (histamin, tryptas, chymas) samt nysyntetiserade leukotriener och prostaglandiner. Ytterligare mediatorer aktiverar andra vägar för inflammationen och kan rekrytera andra inflammatoriska celler, bland annat eosinofiler och lymfocyter, vilket ger förlängda, bifasiska och/eller förstärkta reaktioner. 

ANAFYLAXI
Allergiska reaktioner		Icke-allergiska reaktioner
IgE-medierade reaktioner Till exempel reaktioner vid: - Födoämnen,  - Insektsgifter - Läkemedel - Vacciner - Latex - ASIT	ICKE – IgE-medierade reaktioner Komplementaktivering genom C3a och C5a. Till exempel reaktioner vid: - blodprodukter via cytotoxiska antikroppar - intravenöst immunoglobuliner, dextran via immunkomplex	Direkt aktivering av mastceller Till exempel reaktioner vid: - Röntgenkontrastmedel  - Opioider - Muskelrelaxantia - Fysisk ansträngning Påverkan på cyklooxygenas inhibitorer Till exempel reaktioner vid: ASA och NSAID

Klinisk bild

Det fysiologiska svaret på ovan nämnda mediatorer inkluderar kontraktion av glatt muskulatur i bronkerna och gastrointestinalkanalen, vasodilatation i huden, ökad vaskulär permeabilitet, läckage av vätska från blodkärlen och ökad slemsekretion. Dessa leder till de klassiska anafylaxisymtomen med hudrodnad, urtikaria, klåda, bronkobstruktivitet samt kramper i buken med illamående, kräkningar och diarréer. Patienterna beskriver ofta en initial känsla av hotande undergång, följt av klåda och hudrodnad. Vid snabbt tilltagande anafylaxi kan dock hudsymtomen dröja eller saknas helt. Särskilt hos barn är bronkobstruktion ofta det mest uttalade och svårbehandlade symtomet, vilket kan vara mest påtagligt hos dem som har underbehandlad astma.

Hypotension och chock uppträder på grund av intravaskulär volymförlust, vasodilatation och myokardiell dysfunktion. Dödlig utgång kan orsakas av hypoxemi (på grund av angioödem i övre luftvägarna, bronkspasm och slemproppar) och/eller chock (på grund av massiv vasodilatation, vätskeflöde till det extravaskulära rummet och försämrad myokardiell funktion).

Vanliga symtom vid anafylaxi

Hud/slemhinnor

• Myrkrypningar, särskilt under fötter, i handflator och hårbotten.
• Stickande känsla i munnen. Metallsmak i munnen.
• Svullnad i mun och svalg, svullna läppar och ögon.
• Klåda, rodnad eller nässelutslag var som helst på kroppen.

Luftvägar

• Nästäppa, flödande rinnsnuva
• Trånghetskänsla i svalg, stridor, heshet, torr hosta
• Andnöd eller astmasymtom, djup hosta, cyanos

Kardiovaskulära

• Bröstsmärta, hjärtklappning,, takykardi/bradykardi,
• Blodtrycksfall, svimning.

Gastrointestinala

• Magsmärtor, illamående och kräkning, diarré.

CNS

• Yrsel, ångest, kallsvett, bultande huvudvärk,
• Generell oro, irritabilitet (särskilt hos små barn)
• Grumlat/förlorat medvetande, kramper.

Tid för symtomdebut, ordningsföljden för symtomutveckling och svårighetsgraden hos symtomen varierar mellan olika individer och även hos samma individ vid upprepade reaktioner eller för olika stimuli. Ju snabbare symtomen uppträder, desto större är risken för svår eller livshotande reaktion. Återkommande eller bifasisk anafylaxi uppträder 8–12 (24) timmar efter den initiala attacken hos 1–20 procent av individerna. Kliniken avviker inte initialt, men patienterna kräver mer adrenalin. Risken ökar när den initiala reaktionen varit svår.

Diagnostik

Den kliniska bilden är oftast det viktigaste diagnostiska instrumentet. Manifestationer från huden med urtikaria, klåda och angioödem kan stödja att det har varit en anafylaxi. Om symtom från gastrointestinalkanalen dominerar eller om akuta besvär från hjärtkärlsystemet eller lungorna gör det svårt att ta anamnes, kan anafylaxi lättare förväxlas med andra sjukdomstillstånd. 

Det enda direkta testet som är användbart vid en anafylaktisk reaktion är S-tryptas. Tryptas frisätts från mastcellerna och är en indikator på mastcellsaktivering, men skiljer inte på mekanismer eller orsaker. Ett förhöjt S-tryptasvärde bekräftar en anafylaktisk reaktion. Det är vanligen förhöjt vid anafylaxi efter insektsstick och läkemedel, däremot ofta normalt vid födoämnesutlöst anafylaxi. S-tryptasnivåerna når en topp en timme efter reaktionens inledning och kan detekteras upp till fem timmar efter reaktionen och post mortem vid anafylaxiorsakade dödsfall.. Men ett normalt S-tryptas utesluter alltså inte anafylaxi. 

Differentialdiagnoser

Vasovagal reaktion är den vanligaste orsaken till förväxling med anafylaxi. Den kommer vanligen efter smärtsamma ingrepp, till exempel injektioner, och visar sig som blekhet, yrsel, illamående, kraftig svettning och svimning. Symtomen förbättras raskt i liggande och försvinner spontant utan behandling på 20–30 minuter. Frånvaro av klåda tillsammans med bradykardi och normalt blodtryck skiljer en vasovagal attack från anafylaxi.

Övriga tillstånd som bör övervägas vid differentialdiagnoser är bland annat hereditärt angioödem, paradoxal stämbandsrörlighet (vocal cord dysfunction), systemisk mastocytos, kramp, panikattacker, myokardinfarkt och hjärtarytmier.

Behandling

Behandlingen inriktas på att häva effekterna av frisatta inflammatoriska mediatorer och att avbryta pågående reaktioner. Om orsaken till anafylaxi beror på IgE-medierade eller icke-IgE-medierade mekanismer har liten betydelse vid det akuta omhändertagandet, men det har stor betydelse vid rådgivning om risk för framtida reaktioner och hur patienten undviker dem.

Adrenalin är det viktigaste läkemedlet vid akut omhändertagande av anafylaxi. Riktlinjer baseras på teoretiska kunskaper och beprövad erfarenhet, därmed har det aldrig gjorts någon kontrollerad studie. Adrenalin har fysiologiska fördelar genom att det stimulerar både α- och β-adrenerga receptorer.

De α-adrenerga agonistiska effekterna häver den perifera vasodilatationen genom sammandragning av de prekapillära kärlen i hud, slemhinnor och njurar och höjer därmed det systoliska blodtrycket samt blodflödet i koronarartärerna. Det minskar samtidigt urtikarian och angioödemet genom den uttalade vasokonstriktionen i hudkärlen.

De β-adrenerga agonistiska effekterna hos adrenalin medför bronkdilatation, ger positiv inotrop och kronotrop effekt i myokardiet och förbättrar därmed blodtrycket, ökar hjärtfrekvensen och kardiak output. Dessutom medför den β-adrenerga effekten att den intracellulära produktionen av cAMP ökar i mastceller och basofiler, vilket avbryter ytterligare mediatorfrisättning från dessa celler.

Evidens från litteraturen stödjer att ett dåligt utfall vid anafylaxi är kopplat till en fördröjd tillförsel av adrenalin. Därför ska adrenalin ges så fort som möjligt vid en misstänkt reaktion. Att ge adrenalin ”i onödan” till en för övrigt frisk person (när en begynnande anafylaxi kan föreligga) medför inga stora risker vid adekvat dosering och administrationssätt. Däremot kan en försenad behandling vid anafylaxi öka risken för mortalitet och morbiditet. Intramuskulär injektion av adrenalin övre yttre främre segmentet i låret (m. vastus medialis) ger snabbare och högre toppnivå i blodet jämfört med injektioner som ges subkutant eller intramuskulärt i armen (m. deltoideus), både hos barn och hos vuxna.

Intravenöst adrenalin ska bara övervägas under särskilda förhållanden som anafylaxi grad 3 (anafylaktisk chock), där upprepade i.m. injektioner och volymexpanderare inte gett effekt. Man måste vara uppmärksam på potentiellt svåra biverkningar som letala takyarytmier, myokardinfarkt och intracerebral blödning. Därför ska behandlingen ges under obligat EKG-övervakning och av läkare (ofta narkosläkare) med erfarenhet av denna behandling. Lågdosinfusioner av adrenalin intravenöst har visats vara säkrare och mer effektivt än bolusdoser som enligt flera internationella experter bara skall ges vid hjärtstillestånd (Kanwar M et al Ann Emerg Med 2010).

Antihistaminer blockerar i första hand effekten av frisatt histamin på H1-receptorn och slår an långsammare (effekt efter peroral dos insätter efter cirka 30–45 minuter) än adrenalin, har mycket liten effekt på blodtrycket liksom på bronkobstruktion, och har sin huvudsakliga effekt på symtom från hud och slemhinnor. Dessutom har antihistaminer ingen effekt på övriga frisatta mediatorer; till exempel leukotriner, som är mycket mer potenta än histamin. Antihistaminer är därför andrahandspreparat vid anafylaxibehandling.

Perorala eller intravenösa kortikosteroider har ingen omedelbar plats vid behandling av anafylaxi, eftersom det tar åtminstone två timmar innan de börjar verka. Kortikosteroider påverkar inte anafylaxins kardiovaskulära effekter men har ansetts ha effekt på anafylaxins bifasiska senreaktion, vilket dock ej kunnat bekräftas i senare studier.

Rekommenderad initial läkemedelsbehandling vid anafylaxi hos barn:

(Se också PM om anafylaxi på barnallergisektionen.se)

• Adrenalin intramuskulärt 1mg/ml 0,01 mg/kg kroppsvikt (0.01 mg/kg), maxdos 0,3–0,5 ml. Upprepas var 3–5:e minut vid behov.
• Om bronkobstruktion ges nebuliserat salbutamol.

När tillståndet har stabiliserats:

• Betametason tabletter 0,5 mg, 20 kg: 10 stycken, eller 4 mg/ml, 2 ml intravenöst. Alternativt hydrokortison 200 mg intravenöst.
• Desloratadin/loratadin/cetirizin etc ge 2–3x normaldos eller klemastin 1 mg/ml, 0,05 mg/kg kroppsvikt max 2 ml långsamt intravenöst.

Rekommenderad initial läkemedelsbehandling vid anafylaxi hos vuxna:

• Adrenalin intramuskulärt 1mg/ml 0,3–0,5 ml. Upprepas var 3–5:e minut vid behov.

När tillståndet har stabiliserats:

• Predisolon 5 mg eller betametason tabletter 0,5 mg, 10 stycken, eller 4 mg/ml, 2 ml intravenöst. Alternativt hydrokortison 200 mg intravenöst.
• Loratadin 10 mg munsönderfallande tabletter, 3 stycken, eller klemastin 1 mg/ml, 2 ml långsamt intravenöst.

Om bronkospasm (vanligt hos barn (dominerar ges β-2-agonister i nebuliserad form (efter att intramuskulärt adrenalin givits), till exempel kan salbutamol ges var tjugonde minut eller kontinuerligt för att häva bronkobstruktionen.

En rimlig observationstid är för de flesta patienter 4–6 timmar efter att symtomen avklingat. Patienter med svåra symtom och/eller anamnes på astma har större risk för senreaktioner och bör observeras 12–24 timmar.

Vid utskrivningen kan man överväga en kur med icke-sederande antihistamin och prednisolon under 3–5 dagar.

Prognos

Det gäller för patienter att undvika misstänkt utlösande ämnen. Vissa anafylaktiska reaktioner är så allvarliga att behandlingen misslyckas och döden inträder. Detta understyrker den avgörande vikten av professionell rådgivning. Därför rekommenderas allergologbedömning sedan patienten behandlats för misstänkt anafylaxi; för att finna eller fastställa utlösande orsaker, för att ge råd om adekvata försiktighetsåtgärder och för att ta ställning till eventuell allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering), till exempel vid insektsallergier. Vid förekommande fall, exempelvis vid födoämnes- eller insektsallergier, bör patienter utrustas med adrenalin autoinjektor, efter att de har fått klara och tydliga skriftliga, muntliga och praktiska instruktioner inkluderat att ge sig själv en riktig spruta intarmuskulärt i låret.

Komplikationer

Dödsfall från anafylaxi inträffar, men är ovanligt. De flesta patienterna återhämtar sig helt. Komplikationer är också ovanliga. Svåra reaktioner med uttalad kardiell och respiratorisk påverkan kan leda till hypotension och hypoxi med anoxiska skador som följd, till exempel hjärnskador eller hjärtmuskelskada.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Enligt retrospektiva studier är ett dåligt utfall kopplat till en fördröjd tillförsel av adrenalin, och till svår bronkobstruktion som ses framför allt hos astmapatienter. Därför är adekvat astmabehandling till personer med anafylaxirisk särskilt viktig.

Följsamheten är dessutom låg när det gäller att undvika kända utlösande orsaker eller att ha tillgång till adrenalin vid reaktion. Patienten/anhöriga har ofta dålig kunskap om anafylaxi och har ofta inte blivit korrekt informerad om hur de ska använda autoinjektorn. Trots den utbredda allmänna användningen av preparat med antihistamin och kortikosteroider, har effekterna av dessa bara kunnat påvisas vid lindriga hudreaktioner.

ICD-10

T78.2B - Anafylaxi UNS
T78.2 + X59 - anafylaktisk chock, ospecificerad
T78.0 + X58 - anafylaktisk chock orsakad av ogynnsam reaktion mot födoämne
T88.9 + Y57.9 + ATC-kod - anafylaktisk chock av läkemedel som getts på rätt sätt
Z91.0G - Tidigare anafylaktisk reaktion

Vidare information

Anafylaxi: Rekommendationer för omhändertagande och behandling. SFFA

Anafylaktisk chock, Läkemedelsboken

Anafylaxi på eMedicine

Referenser

Utöver i texten redan nämnda:

Gülen T, Gottberg L. Anaphylaxis - a potentially life-threatening systemic reaction. Immediate and adequate emergency treatment is of significance. Läkartidningen. 2007; 104(26-27):1982-6.

J Soar, R Pumphrey, A Cant et al. Emergency treatment of anaphylactic reactions—–Guidelines for healthcare providers. Resuscitation (2008) 77, 157—169.

Brown SG, Mullins RJ, Gold MS. Anaphylaxis: diagnosis and management. Med J Aust. 2006 Sep 4;185(5):283-9.

Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report — second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. JACI 2006, 117:391-397.

Anafylaxi: Rekommendationer för omhändertagande och behandling. SFFA, 2009.