Parkinsons sjukdom (PS)

Utöver den typiska, idiopatiska formen av Parkinsons sjukdom (PS) finns det atypiska former av parkinsonism med olika karakteristika. Dessa kallas följaktligen atypisk parkinsonism eller Parkinson plus, där plus står för tillkomsten av icke typiska symtom för Parkinsons sjukdom, såsom påtagliga autonoma symtom med blodtrycksfall, balansstörningar, svettningar, inkontinens eller snabbt utvecklad demens. Dessa utgörs av PSP (progressiv supranukleär paralys), MSA (multipel systematrofi), CBS (kortikobasalt syndrom) och DLB (demens med Lewy-kroppar).

Bakgrund och epidemiologi

För drygt 200 år sedan noterade dr James Parkinson en handfull patienter med gemensam symtomatologi och beskrev detta i essän ”An essay on the shaking palsy”. Han skrev ingenting om dess incidens, som idag har visat sig öka brant med tilltagande ålder från 17/100 000 mellan 50-60 år till 93/100 000 mellan 70-80 år. Risken att under sin livstid utveckla Parkinsons sjukdom är mellan en till fem procent.

I Sverige beräknas drygt 20 000 individer ha Parkinsons sjukdom och medelåldern för sjukdomsdebuten är omkring 70 år. Några procent av patienterna med Parkinson insjuknar dock före 50 års ålder. Män tycks drabbas något mer än kvinnor, vilket tycks vara mest uttalat hos dem över 70 års ålder. 

Med dagens behandlingsmöjligheter är inte mortaliteten till följd av sjukdomen förhöjd under de första tio åren, men den tycks däremot något ökad under de påföljande åren för vissa patienter. Man dör dock inte av sin Parkinson, utan med sin PS, och den vanligaste dödsorsaken är pneumoni, ofta till följd av aspiration, i sin tur som en följd av sväljningssvårigheter (dysfagi).

Etiologi och patogenes

Orsakerna till Parkinsons sjukdom är fortfarande okända, men ju mer vi lär oss inom genetikens område desto mer börjar vi förstå att ärftlighet kan spela roll för utvecklande av sjukdomen. Man har identifierat särskilda gener som ökar risken för att drabbas av Parkinson. Det kan också vara så att man ärver en sårbarhet, där det krävs en eller flera exogena faktorer för att utlösa sjukdomen. Man har i olika studier funnit nedanstående friskfaktorer och riskfaktorer för att utveckla PS:     
                          

Med den nu alltmer accepterade Braak-hypotesen anser man att Parkinsons sjukdom startar perifert i medulla oblongata och i luktcentrum, kanske också i det enteriska nervsystemet, för att därefter sprida sig hierarkiskt in mot basala ganglierna och senare upp mot hjärnbarken, och att dessa stadier följs av olika kliniska symtom. I basala ganglierna finns det nigrostriatala området som är utsatt för neurondöd hos de dopaminerga neuronen, vilket medför att dopaminnivåerna sjunker. Denna dopaminbrist ger sedan upphov till de typiska Parkinsonsymtomen.

Klinisk bild av Parkinsons sjukdom

Sjukdomen debuterar smygande och ofta med icke-specifika symtom såsom förstoppning, depression, luktnedsättning eller sömnstörningar långt innan de mer typiska Parkinson-symtomen blir framträdande. Det som gör att patienten söker läkare är oftast värk och stelhet i ena armen, en förlust av fingerfärdighet, svårigheter att skriva eller en släpande fot, och symtomen kan ofta misstolkas under en längre tid. Tremor i vila är lättare att identifiera men finns inte hos alla personer med PS. Många gånger är det också anhöriga eller arbetskamrater som påpekar att patienten har ett stelt ansiktsuttryck, minskad armpendling vid gång eller röstförändringar med monotont tal och att allting går något långsammare – förändringar som sällan noteras av patienten själv. Ofta är det ett tidsspann på ett till två år från första motoriska symtom till diagnos och behandling. Vid debuten av Parkinsons sjukdom är symtomen unilaterala men de bilateraliseras över tid, dock i regel med en övervikt på debutsidan.

De klassiska symtomen vid Parkinsons sjukdom utgörs av en tetrad:

• Bradykinesi 

• Vilotremor

• Rigiditet

• Postural instabilitet

Utöver dessa karakteristiska symtom som kan yttra sig som uppresningssvårigheter, igångsättningssvårigheter, hypokinetisk gång, nedsatt armpendling, nedsatt ansiktsmimik, dystoni och röstpåverkan, finns det en hel palett med så kallade icke-motoriska symtom som nästan kan drabba varje organsystem i kroppen. Då sjukdomen är progredierande till sin natur tillkommer med tiden nya symtom och även de pågående har en tendens att förvärras.

De icke-motoriska symtomen kan indelas i:

• Neuropsykiatriska symtom
  
  

• Depression

• Kognitiv dysfunktion

• Hallucinationer, illusioner

• Demens

• Konfusion

• Sömnstörningar
  
  

• Restless legs

• Dagtrötthet

• Livliga drömmar

• Sömnlöshet

• Autonoma symtom
  
  

• Blåsstörningar

• Svettningar

• Ortostatisk hypotension

• Erektil impotens

• Gastrointestinala symtom
  
  

• Dregling

• Smakförlust

• Dysfagi

• Illamående

• Förstoppning

• Sensoriska symtom
  
  

• Smärta

• Parestesi

• Luktsinnesnedsättning

• Synnedsättning

Diagnostik

Diagnosen Parkinsons sjukdom är en klinisk diagnos men det finns vissa stödundersökningar att göra, oftast för att utesluta andra sjukdomar. I det typiska fallet av PS som presenterar sig med de karakteristiska symtomen behövs sällan någon undersökning mer än den kliniska, i form av anamnes och status samt att behandling ger ett tydligt terapeutiskt svar. I de mer tveksamma patientfallen tar man ofta en standard av laboratorieprover och gör någon form av avbildning av hjärnan för att utesluta och/eller bekräfta annan imiterande sjukdom då det inte i nuläget finns något lab-prov som påvisar eller utesluter PS. Vid tillfällen då man är osäker eller tveksam om en PS-diagnos kan man göra en SPECT- eller PET-undersökning (av dopamintransportören DaT i hjärnan). Denna kan i vissa fall vara ett utmärkt diagnostiskt hjälpmedel, med reservationen att vare sig sensitivitet eller specificitet är hundra procent och att man inte säkert kan skilja mellan den idiopatiska Parkinson-formen och de atypiska Parkinsonism-formerna.

Differentialdiagnoser

I tidiga former av Parkinsons sjukdom finns det en del differentialdiagnoser som måste beaktas och uteslutas. Många gånger är de så kallade atypiska parkinsonism-formerna omöjliga att skilja från idiopatisk PS, i fråga om symtomatologi och i viss mån även det terapeutiska svaret som inledningsvis kan vara gott. Tiden är dock det diagnostiska hjälpmedel som slutligen ger svaret, då förloppet är helt annorlunda för dessa andra åkommor. De eventuella undersökningar och utredningar som görs vid misstanke om PS görs ofta på basen av att man misstänker eller vill utesluta någon av nedanstående åkommor:

• Subduralhematom

• Normaltryckshydrocefalus

• Hjärntumör

• Depression

• Metabol sjukdom

• Läkemedelspåverkan

• Atypisk parkinsonism (MSA, PSP, CBS)

• Lewykroppssjukdom

• Vaskulär parkinsonism

Behandling av Parkinsons sjukdom

Bortsett från den icke-farmakologiska behandlingen av Parkinsons sjukdom med livsstilsåtgärder såsom kost- och motionsråd ändrar sig behandlingen över tid beroende på i vilket stadium sjukdomen befinner sig i, då sjukdomen ju är progressiv. Livsstilsråden förhindrar inte sjukdomsprogress men kan göra att mobiliteten bättre kan upprätthållas med givna förutsättningar. En del parkinsonpatienter kan i senare stadier ha viss nytta av att inta proteinrik mat till kvällen - och inte under den aktiva delen av dagen - så att proteinet i födan inte konkurrerar med aminosyran levodopa, vilken i så fall kan få ett sämre upptag och därmed sämre klinisk effekt.

Då sjukdomen förenklat kan sägas utgöras av en dopaminbrist är det naturligtvis logiskt att man terapeutiskt ger en dopaminerg stimulering. Detta kan göras på tre olika sätt; dels genom att öka dopaminsyntesen, dels genom att hämma nedbrytningen av dopamin så att det ”sparas”, dels genom att stimulera de dopaminerga receptorerna direkt genom dopaminhärmare (agonister).

Dessa läkemedel är oftast oralt administrerade och verkar på det dopaminerga systemet. Därutöver finns det också läkemedel som verkar på andra signalsystem, bland annat påverkan på NMDA-receptorerna (Dinetrel®).

Andra behandlingar av Parkinsons sjukdom

Om patienten inte kan uppnå tillfredställande symtomkontroll i senförloppet av sjukdomen med dessa orala preparat, finns också avancerad behandling som kan sägas utgöras av tre typer:

• Apomorfinpump

• Levodopapump

• Deep brain stimulation (DBS)

Apomorfinpumpen är en extern pump, som subkutant infunderar apomorfin kontinuerligt till patienten. Duodopa och Lecigon är externa pumpbehandlingar, som via en gastrostomi med sond till duodenum/jejunum kontinuerligt pumpar in levodopa intestinalt, där absorptionen av läkemedlet sker. Båda dessa metoder bygger på principen om kontinuerlig dopaminerg stimulering, som skall efterlikna det fysiologiska skeendet. DBS innebär att elektroder placeras riktat till specifika målområden i basala ganglierna. Där läggs det på en kontinuerlig ström via en implanterad pulsgenerator i ett slutet intrakorporalt system. Det är framför allt tre olika målpunkter som används, beroende på om symtomen domineras av tremor, dystonier eller hypokinesi. Pulsgeneratorn sitter under nyckelbenet och kan regleras med externa ”fjärrkontroller”. Batteriet måste bytas med några års mellanrum, men laddningsbara batterier har numera lång livslängd.

Gemensamt för pump- och DBS-behandlingarna är att de mycket effektivt lindrar de så kallade on-off-svängningarna, det vill säga de motoriska och icke-motoriska symtom som fluktuerar frekvent under dagen vid konventionell tablettbehandling. Alla metoderna är invasiva och är förenade med vissa risker för lokala komplikationer, men tolerabiliteten är vanligtvis god och behandlingarna är etablerade sedan flera år tillbaka. Utredning inför insättande av pump eller DBS bör ske hos neurolog som är väl förtrogen med alla tre metoderna. Demens är en kontraindikation för samtliga metoder. För DBS krävs särskild utredning med till exempel avbildning samt neuropsykologisk undersökning.

Generellt gäller att behandlande läkare, allt eftersom sjukdomen progredierar, i samråd med patienten hela tiden bör eftersträva en optimal symtomkontroll - som många gånger innebär att patienten inte kan bli helt symtomfri, eftersom man måste undvika besvärande biverkningar på kort och på lång sikt. Den gyllene regeln vid den farmakologiska behandlingen är dock ”low and slow”, det vill säga börja med låga doser och långsamma dosökningar.

Framtidsutsikter

Trots att behandlingen mot Parkinsons sjukdom under de senaste 50 åren har gjort enorma framsteg och att det enbart under det senaste decenniet har tillförts ett flertal nya behandlingar, finns det många problem kvar att lösa. Dels handlar det om att försöka hitta någon form av neuroprotektiv behandling, dels förhoppningsvis även en restorativ behandling där man kan återställa de förlorade dopaminerga nervcellerna, eller via antikroppsbehandling förhindra sjukdomen.

Behandling med stamceller är ett forskningsspår på den restorativa sidan, där det dock finns kvarstående tekniska svårigheter att överkomma.

Ett annat forskningsspår är tillförsel av neurotrofiska faktorer (t.ex. GDNF = glial cell line-derived neurotrophic factor) som har visat goda resultat i djurförsök. Det pågår också humanförsök inom detta område.

Farmakologiskt tittar man också på andra transmittorsystem och nervceller i hjärnan utöver de dopaminerga, bland annat med behandling med adenosin-A2-antagonister eller 5HT1A-agonister. Även inom DBS-området letar man efter nya målpunkter för att förbättra inte bara motoriken utan även icke-motoriska symtom.

Jämfört med andra neurodegenerativa sjukdomar är den aktuella behandlingspaletten mycket stor och bred vid PS, och det pågår också omfattande forskning inom området.

Prognos

Parkinsons sjukdom är progredierande och kronisk där det för närvarande varken finns någon botande eller bromsande behandling. Den symtomatiska behandlingen är dock så effektiv att den förlänger livet avsevärt jämfört med “pre-levodopa-eran”.

Komplikationer

Redan efter ett par år kan patienten komma in i ett tillstånd med motoriska komplikationer i form av fluktuationer, så kallade dosglapp, innebärande att medicineringen inte riktigt räcker till nästa dostillfälle.

Även dyskinesier eller hyperkinesier med besvärande överrörelser och ofrivilliga rörelser som är avhängiga medicineringen – det vill säga inte förekommer i sjukdomens obehandlade naturalförlopp – uppträder ofta efter några års behandling. Dessa komplikationer är förknippade med god effekt av den farmakologiska behandlingen och upplevs oftast inte som besvärande för patienterna.

Utöver dessa motoriska komplikationer uppträder en mängd olika icke-motoriska symtom (se ovan), som kan variera både till grad och art och många gånger kan vara mer besvärande och problematiska för patienten än de motoriska. Dessa tilltar också med tiden. Behandlingssvaret av den dopaminerga behandlingen på de icke-motoriska problemen är i många fall dålig eller helt utebliven, varför den dopaminerga behandlingen måste kompletteras med mer symtomspecifik behandling.

Vidare information

• Nationella riktlinjer för multipel skleros (MS) och Parkinsons sjukdom, 2016
• Svenska riktlinjer för utredning och behandling av Parkinsons sjukdom, 2022
• Behandling av parkinsonism, Läkemedelsverket 2008
• SWEMODIS
• Guidelines, AAN
• Parkinson disease på eMedicine
• Parkinsonförbundet

ICD-10

G20.9 Parkinsons sjukdom

Referenser

1. Levy G. The relationship of Parkinson´s disease with aging. Arch Neurol 2007;64:1242-6

2. Behandling av parkinsonism, Läkemedelsverket 2008

3. SWEMODIS, www.swemodis.se