Cushings syndrom

Bakgrund och epidemiologi samt etiologi och patogenes

Den vanligaste orsaken till Cushings syndrom är iatrogen, i form av behandling med glukokortikoider. De endogena orsakerna till kroniskt kortisolöverskott är (i fallande skala av förekomst):

1. ACTH-beroende Cushings syndrom, där ACTH-producerande hypofysadenom (Mb Cushing) står för 70-80 procent av alla endogena orsaker till Cushings syndrom, är vanligast hos vuxna. Incidensen i Sverige beräknas vara cirka två fall per miljon invånare och år. Majoriteten av de ACTH-producerande hypofysadenomen definieras som mikroadenom med en diameter mindre än tio millimeter. Tumören är inte alltid visualiserbar med tillgänglig bildteknik. Sjukdomen kan uppstå i alla åldrar, men är vanligast mellan 20 och 50 års ålder, med en viss dominans för kvinnor (kvinnor:män = 3-5:1).
2. En mindre vanlig orsak, som förekommer i cirka 20 procent av alla fall av endogent kroniskt kortisolöverskott hos vuxna, är ACTH-oberoende Cushings syndrom med primär orsak i binjurarna. ACTH-oberoende Cushing förekommer antingen i form av primär binjuretumör, som huvudsakligen beror på benigna adenom, eller som bilateral nodulär hyperplasi, som finns i en makronodulär respektive mikronodulär form. Båda dessa former är mindre vanliga. Den makronodulära formen debuterar vanligtvis efter 40 års ålder och uppvisar ett aberrant uttryck av receptorer för GIP, B-adrenerga receptorer samt vasopressin i binjurarna, vilket ger upphov till en ACTH-oberoende kortisolsekretion. DT- eller MR-undersökning kan påvisa kraftigt förstorade binjurar bilateralt. Den mikronodulära formen är vanligare hos barn och kännetecknas av små till normalstora (
3. Ektopisk CRH/ACTH-produktion står för cirka 5-10 procent av alla fall av endogent betingat kroniskt kortisolöverskott. Incidensen är här högre hos män med en topp vid 40-60 års ålder. Ektopisk CRH/ACTH-produktion orsakas oftast av produktion av CRH/ACTH från tumör i lunga (karcinoid, småcellig lungcancer), tymus eller pankreas. Mer sällan kan den ektopiska CRH/ACTH-produktionen ske från ett fyrtiotal andra lokalisationer, främst mag-tarmkanalen, ovarium, binjurar och tyroidea. Ett fåtal fall av maligna kortisolproducerande adenokarcinom upptäcks årligen i Sverige.

Frekvensen av binjuretumörer är tre gånger högre hos kvinnor, medan Cushings syndrom orsakad av ACTH-oberoende adrenala tumörer är tre till fem gånger högre. Åldern vid diagnos av Cushings syndrom varierar beroende på etiologin. Både familjära och sporadiska former förekommer: den familjära formen, med Carneykomplex, respektive den ACTH-oberoende bilaterala makronodulära hyperplasin (där binjurarna är betydligt större).

Klinisk bild

Kroniskt kortisolöverskott kommer, oberoende av etiologi, att ge upphov till en likartad klinisk bild (med ett fåtal undantag, som hänger samman med lokalisation). Symtomen präglas av kortisolets effekter i form av katabolism, vätskeretention och mineralkortikoida effekter. Vid ektopisk ACTH-produktion är förloppet ofta mer stormande med bland annat uttalade generella ödem och hypokalemisk alkalos. Central fettansamling runt buken är ett tidigt ospecifikt symtom. Viktuppgång är vanlig, men den kan vara av måttlig karaktär. Fettansamlingar vid kortisolöverskott ses också i ansiktet, supraklavikulärt och dorsocervikalt – vilket ger upphov till de klassiska symtomen ”moon face”, supraklavikulär utfyllnad samt ”buffalo hump”. En viss ackumulering av fett ses också över thorax.

De katabola symtomen kännetecknas av hudatrofier, som i ansiktet kan ge upphov till ett pletoriskt utseende, och över händer och tibia ge en tunnare hud som är extra känslig för lättare trauma, och då ge upphov till hematom eller purpura. Typiska breda striae (hudbristningar) på framförallt buken med rödviolett utseende är ett annat symtom som är överrepresenterat vid kortisolöverskott. Ofta ses också lättare dekliva benödem, som inte beror på hjärtsvikt utan ökat kapillärt läckage. Proximal muskelsvaghet i armar och ben är vanligt, liksom en ökad risk för spontana senrupturer. Myopatin beror ibland på den mineralkortiokoida effekten som kan ge hypokalemi och muskelsvaghet. Hypokalemin är dock inte obligat.

Vid diagnos har cirka 20-40 procent av patienterna utvecklat en osteoporos som är mest uttalad i ryggkotorna. Ett kroniskt kortisolöverskott ger också upphov till ett nedsatt immunförsvar med ökad risk för ett allvarligare förlopp vid relativt banala infektioner. Sekundär hypertoni till följd av mineralkortikoidöverskottet är ett annat vanligt fynd. Påverkan på koagulationskaskaden och lipidmetabolismen gör att risken för både arteriella och venösa tromboser är ökad till följd av hyperkortisolismen. En ökad produktion av androgener och kortisol från binjurarna kan ge upphov till påverkan på gonadfunktionen, vilket hos fertila kvinnor ger upphov till oligomenorré eller amenorré . Infertilitet är vanligt. Hos män ger den rubbade gonadfunktionen upphov till hypogonadism och partiell testisatrofi.

Ett vanligt symtom som man inte alltid är observant på är de neuropsykiatriska störningarna som är diversifierade och kan ge upphov till allt från ångest, sömnstörningar och minnesnedsättning till allvarliga psykoser. Det finns ingen tydlig korrelation mellan graden av hyperkortisolism och graden av neuropsykiatrisk sjukdom.

Diagnoser som fetma, hypertoni, diabetes och osteoporos är mycket vanliga vid Cushings syndrom. Omvänt är förstås dessa tillstånd sällan orsakade av Cushings syndrom eftersom syndromet är så ovanligt. Likväl bör man, när dessa diagnoser ställs, framförallt om flera diagnoser förekommer hos en och samma patient, ha Cushings syndrom i åtanke och i status leta efter fynd talande för kortisolöverskott.

Obehandlad Cushings syndrom innebär en klart ökad mortalitet beroende på i första ökad förekomst av kardiovaskulära sjukdomar.

Diagnos och undersökning

Dexametasonhämmningstest
Vid klinisk misstanke om kroniskt kortisolöverskott bör i första hand ett dexametasonhämningstest utföras. Vid testet ges 1 mg dexametason oralt mellan klockan 23–24. Mätning av S-kortisol sker mellan klockan 8-9 följande förmiddag. Testet bygger på en negativ feedback av ACTH-insöndringen och därmed den endogena kortisolnivån. Dexametason 1 mg finns inte i FASS utan enskild licens eller kliniklicens måste utfärdas för att få tillgång till 1 mg dexametason. Hos friska hämmas serumkortisolnivåerna till mindre än 50-70 nmol/l och hos biologiskt äldre till mindre än 100 nmol/l. Cirka fem till tio procent av patienterna med Cushings syndrom har ett falskt normalt suppressionstest beroende på en viss variabilitet i CRH/ACTH/kortisolsekretionen eller annan samtidig komorbiditet som kräver behandling, exempelvis användande av vissa antiepileptika som ökar dexametasonelimineringen. Falskt positiva värden kan ses vid nattarbete, vid psykiatrisk komorbiditet och vid grav obesitas. 

24-timmarsmätning av kortisol i urinen
Ett alternativ till dexametasontestet är att utföra en 24-timmars mätning av kortisol i urinen. Ingen hänsyn behöver då tas till kortisolets bindarproteiner i serum som kan ge falskt förhöjda kortisolvärden, exempelvis vid användning av p-piller. Ett normalt utfall av testet utesluter dock inte Cushing, då falskt normala/låga värden kan ses vid njurinsufficiens samt vid inkomplett urinsamling. Falska höga värden kan ses vid pseudo-Cushing och psykiatriska sjukdomar såsom depression och ångesttillstånd. Patienter med kronisk smärta eller grav övervikt kan också ha falskt förhöjda nivåer av urinkortisol. Testet bör därför upprepas minst två till tre gånger om det föreligger en hög klinisk misstanke om Cushing.
 
Övrig utredning
DT av binjurar rekommenderas som förstahandsmetod vid bildmässig diagnostik om det föreligger klinisk och laboratoriemässig misstanke om Cushing. För optimal tolkning bör man efterfråga en binjureinriktad DT där man tar hänsyn till både attenueringsgraden och ”wash out”-graden. Om kontraindikationer mot DT föreligger kan MR av binjurarna vara ett alternativ. Vid ektopisk ACTH-produktion eller vid en ACTH-beroende hypofystumör kan man i det klassiska fallet se att båda binjurarna är symmetriskt förstorade.

MR av hypofys och sella turcica rekommenderas vid klinisk och laboratoriemässig misstanke om hypofysadenom som etiologi. En bildmässigt normal hypofys utesluter dock inte ett hypofysadenom, eftersom attenueringsgraden i adenomet kan vara svår att särskilja från normal hypofysvävnad.

Sinus petrosus-kateterisering kan behöva göras om det föreligger misstanke om Mb Cushing, där tumören är så liten att den inte ses på MR eller om den, på grund av attenueringsgraden, inte kan skiljas från normal hypofysvävnad. Testet, som innebär att ACTH mäts både från höger och vänster sinus petrosus samt även perifert, gör att man dels kan få svar på om det föreligger en hypofysär eller ektopisk ACTH-insöndring, dels kan man vid hypofysär Cushing få information om sidolokalisationen, vilket är av stor betydelse för operatören.

Scintigrafiska undersökningar kan utgöra ett komplement utredningsmässigt vid misstanke om ektopisk CRH/ACTH-produktion. Det finns ett flertal olika isotoper med olika affinitet till misstänkt tumör som kan användas beroende på frågeställning.

Differentialdiagnoser

Ett flertal tillstånd kan ge en klinisk bild av kortisolöverskott, exempelvis alkoholism, psykiatrisk morbiditet och grav fetma. Dessa tillstånd går ofta under benämningen pseudo-Cushing. Svårigheter att skilja dessa tillstånd från äkta kortisolöverskott kan kräva en omfattande utredning med dygnskurva serumkortisol, salivkortisol, CRH-test, högdos dexametasontest, scintigrafisk undersökning eller sinus petrosus-kateterisering. Dessa tester bör dock göras på endokrinologiska kliniker med erfarenhet av dessa undersökningar. Patienter med alkoholmedierad pseudo-Cushing brukar normalisera sina kortisolnivåer efter ett par veckors total abstinens.

Behandling

Behandlingen beror på den specifika orsaken till kortisolöverskott och kan omfatta kirurgi,
strålning, kemoterapi eller användning av kortisolhämmande läkemedel. Om orsaken är
långvarig användning av glukokortikoider för att behandla annan sjukdom, bör ansvarig läkare gradvis minska dosen till lägsta effektiva terapeutiska dos för att minska risken för att patienten utvecklar cushingoida symtom.

Vid ACTH-producerande hypofysadenom finns flera behandlingsmetoder. Den mest använda behandlingen är kirurgisk borttagning av tumören, med transsphenoidal laparoskopisk adenomektomi. Kirurgen kan nå hypofysen genom en näsborre eller en öppning via överläppen. Denna typ av kirurgi bör endast utföras på centra specialiserade på denna typ av kirurgi. Kirurgisk erfarenhet och multidisciplinärt handläggande är två viktiga faktorer som avgör prognosen och behandlingsresultatet. En stor andel av patienterna blir botade när operationerna utförs av en kirurg med stor erfarenhet av denna typ av kirurgi. Om operationen misslyckas, eller om patienten bara botas tillfälligt, kan operationen upprepas, ofta med gott resultat. Efter framgångsrik kirurgi kan de ACTH-producerande cellerna i den kvarvarande friska hypofysen vara supprimerade under mycket lång tid, upp till över ett år eller i vissa fall till och med livslångt. Man måste därför vara observant på att patienterna kan behöva kortisonsubstitution under lång tid, framförallt i samband med operationer och annan stress.

För patienter där transsphenoidal kirurgi har misslyckats, eller hos dem som inte är lämpliga kandidater för kirurgi, är strålbehandling en annan möjlig behandling. Strålning av hypofysen ges under en sexveckorsperiod med en uppskattad positiv effekt hos 40-50 procent av alla vuxna och upp till 80 procent av barnen. Det kan ta flera månader eller år innan patienterna mår bättre av strålbehandling och på sikt är risken för att utveckla en generell hypofysinsufficiens stor.

Vid ACTH-beroende Cushing kan man i vissa fall tvingas till bilateral adrenalektomi; om man inte lyckas lokaliseras orsaken till ACTH-produktionen eller om man inte lyckas eliminera den ACTH-producerande tumören.

Vid ACTH-oberoende adrenala tumörer är kirurgi förstahandsvalet av behandling.

Vid florerande Cushings syndrom med uttalade symtom i form av insomnia, psykoser med mera kan förbehandling med ketokonazol behövas för att få patienten i optimalt skick inför operation.

Vid kortisolproducerande adenokarcinom är en kombination av kirurgi och medicinsk behandling ofta nödvändig. Lysodren® (mitotan) hämmar kortisolproduktionen och sänker plasma- och urinhormonnivåer. Andra sällan använda läkemedel som kan användas enskilt eller i kombination för att kontrollera produktionen av överskjutande kortisol är aminoglutetimid, metyrapon och trilostanel.

Prognos

Prognosen för personer med Cushings syndrom varierar, beroende på orsaken till överproduktionen av kortisol och på hur tidigt diagnosen ställs. Många fall kan botas med kirurgisk behandling. Vid successiv nertrappning av kortikosteroider, som vid regress av den kortikosteroidbehandlade grundsjukdomen, försvinner symtomen på iatrogen Cushing (ibland är det omöjligt att uppnå detta, men den lägsta användbara dosen eftersträvas).

De flesta personer med Cushings syndrom uppvisar då en signifikant förbättring, medan förbättringen för andra kan kompliceras på grund av olika aspekter av den bakomliggande sjukdomen. Vissa typer av tumörer kan vara omöjliga att upptäcka på grund av att de är små och inte synbara med bilddiagnostiska metoder. De kan också återkomma eller vara svåråtkomliga för medicinsk eller kirurgisk behandling.

Komplikationer

Komplikationer vid Cushing finns beskrivna i den kliniska bilden (se ovan).

ICD-10

E 24.0 Hypofysberoende Cushings sjukdom
E 24.2 Läkemedelsutlöst Cushings syndrom
E 24.3 Ektopiskt Cushing syndrom
E24.4  Alkoholutlöst pseudocushingsyndrom
E24.8  Annat specificerat Cushings syndrom
E24.9 Cushingsyndrom, ospecificerat

Referenser

1. Bertagna X, Guignat L, Groussin L, and Bertherat J. Cushing's disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 23: 607-623, 2009.
2. Findling JW, and Raff H. Cushing's Syndrome: important issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab 91: 3746-3753, 2006.
3. Kelly DF. Transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a review of success rates, remission predictors, management of failed surgery, and Nelson's Syndrome. Neurosurg Focus 23: E5, 2007.
4. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen U, Hagen C, Jorgensen J, Kosteljanetz M, Kristensen L, Laurberg P, Schmidt K, and Weeke J. Incidence and late prognosis of cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 86: 117-123, 2001.
5. Moro M, Putignano P, Losa M, Invitti C, Maraschini C, and Cavagnini F. The desmopressin test in the differential diagnosis between Cushing's disease and pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 85: 3569-3574, 2000.